EPU Dr Thierry Levent,EOH-Référent antibiotique, CH Maubeuge.

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1 EPU Dr Thierry Levent,EOH-Référent antibiotique, CH Maubeuge.

2 Les aminosides Af Afssaps, mise i au point, i t mars Gentamicine Nétilmicine Amikacine Tobramycine.

3 Spectre d activité. Cocci gram +: Gentamicine et nétilmicine sont les plus actives Entérobactéries: Activité comparable des 4 molécules, Sensibilité des EBLSE (50% gentalline, 70% amikacine). P. aeruginosa: tobramycine le plus bactéricide. Aucune action sur les anaérobies. anaérobies

4 Pharmacocinétique. Eliminés sans métabolites par les reins, Pas de sécrétion biliaire ni digestive, Fixation de Fi i aux protéines éi d 20%, 20% ½ vie d élimination, 2h (si fonction rénale normale). Caractéristiques des aminosides. Bactéricidie concentration concentration dépendante. dépendante. Effet post antibiotique,! résistance adaptative à la 1 dose, La posologie doit permettre d obtenir d obtenir des [ ]s égale à 8 10 fois la CMI CMI.

5 Indications thérapeutiques. Monothérapie rare, rare Utilisés en association pour son action bactéricide, Choc septique non documenté, Infection nosocomiale tardive, Patients à risque (immunodéprimés, NN ), Infections à P. aeruginosa. g Acinetobacter,, Infections à BMR (CASE), Endocardite à coques G+, Infections à Listeria. Listeria

6 Modalités d administration, durée de TT, posologies. IV de 30 mn, DUJ sauf endocardite ( 2 injections/j). TT 5j, Endocardites, 5j 2 semaines. Gentamicine, tobramycine: 3 8 mg/kg/j, Nétilmicine: 4 8 mg/kg/j, Amikacine: mg/kg/j

7 Dosages sériques. Quand? Inutile si TT 3j. Résiduelle si TT 5j, 2X/semaine. Comment? Pic: 30 mn après l injection, Résiduelle: juste avant l injection. l injection. Qu en faire? Pic inférieur aux objectifs = augmentation de la posologie. Résiduelle supérieure aux objectifs = espacement des injections Pic (mg/l) Résiduelle (mg/l) Genta, tobra, nétil ,5 Amikacine ,5 25

8 Les pénicillines M. Af Afssaps, mise i au point, i t maii Oxacilline Cloxacilline Cloxacilline.

9 Rationnel de la réévaluation. Péni M utilisées chez l enfant adulte pour le TT curatif d infections à streptocoque et staphylocoque. Les posologies habituelles exposaient à des sous dosages (risque d échec thérapeutiques et sélection)

10 Spécialités disponibles. Retiré du marché Maintenu Oxacilline Bristopen gélules et sirop Bristopen 1g IV Cloxacilline Orbénine IM Orbénine gélules 500 mg Orbénine 1g IV Orbénine

11 Indications et posologies révisées. Orbénine Indications usuelles ll Posologies Forme orale uniquement pour les infections cutanées peu sévères Traitement curatif des infections à SASM/streptocoques Respiratoires et ORL, Rénales et uro génitales, Neuro méningées, é é Ostéo articulaires Endocardites, Cutanées. Adultes: 8 12g/j en 4 6 injections. Enfant: mg/kg/j en injections injections.

12 Les carbapénèmes. R.Gauzit R G it ett al.l Recommandations R d ti d bon de b usage des d carbapénèmes. b é è Antibiotiques (2010) 12, Ertapénème Imipénème Méropénème Doripénème

13 Evolution des résistances Classes de la famille des béta lactamines à usage croissant, Pandémie mondiales à EBLSE, augmentation de l incidence des CASE, Augmentation des résistances aux C3G (BLSE, (BLSE CASE), CASE) Traitement des infections à P. aeruginosa, Acinetobacter. Recommandations de bon usage indispensables car: Libellé des AMM ne reflètent pas les conditions d utilisation, Molécules de recours dans des situations de en plus lé l d dernier d d d d plus l l fréquentes, Existence de souches productrices de carbapénémase à fort potentiel épidémiques, Banalisation de leur prescription (30% dans les infections communautaires,, 20% sans aucune documentation bactériologique g q 1)). 1. SPA CARB, JNI Tours 2012.

14 Questions légitimes1: En cas de sepsis sévère nosocomial, faut il poursuivre un traitement probabiliste par CP si tous les prélèvements sont négatifs? En cas de colonisation digestive connue à EBLSE et en l absence de sepsis sévère,, une CP doit elle être p prescrite? Un patient septique avec des ATCDS d hospitalisation récente (concept flou), doit il bénéficier systématiquement d une TT ATB à très large spectre? 1. antibio.php

15 Spectres d activité. BGN, bactéries à gram + dont les anaérobies, Spectre voisin mais E té b té i Entérobactéries Doripénème, D i é è Mé é è Méropénème ett Ertapénème Et é è 4 à 8 ffois i plus l actives que l imipénème. p Ertapénème P. aeruginosa B. cepacia S maltophilia S. Inactif sur P. aeruginosa g et A. baumannii. Doripénème et Méropénème 2 à 4 fois plus actifs que l imipénème, E i d souches h hospitalières h it liè sontt résistantes éit t Environ 20% des aux carbapénèmes. Ertapénème p inactif,, Doripénème et Méropénème actifs, Intermédiaire pour l imipénème. Aucun CP n est actif. actif

16 Impact de la résistance bactérienne sur les CP. BLSE Carbapénémases P. aeruginosa SARM Pas d impact sur les CP, mais: L Ertapénème est le plus facilement inactivé par certaine BLSE où ll hyperproduction hyperproduction de céphalosporinases. céphalosporinases Rare en France pour le moment, Inhibition de tous les pénèmes. Association d une imperméabilité (porine et/ou efflux), Et production d une céphalosporinase chromosomique En , Méropénème et doripénème restent actifs sur 20% de ces souches résistantes à l Imipénème. Aucun CP n est actif. L utilisation L ili i raisonnée i é des d CP permet: D éviter la sélection de P. aeruginosa résistant par imperméabilité, de sélectionner des souches productrices de carbapénémases, Moindre impact sur les gram +.

17 Données pharmacologiques. Liaison protéique 85% ertapénème, 20% Imipénème, 2% méropénème, 9% doripénème. Elimination rénale Pharmacodynamie Variable/molécule. Temps et concentration dépendants, Gi Gain d activité ité passant plus par une des poso/prolongation des temps de perfusion, Perfusion courte et des poso si VD élevé (réa, brûlé, mucoviscidose ).

18 En pratique hospitalière: les indications de prescription des CP. Ertapénème (Invanz ): Infections urinaires à EBLSE(1/2 vie I f ti i i i prolongée) l é ) Imipénème (Tiénam ), Doripénème (Doribax ), Méropénème (Méronème ): Infections à EBLSE, Infections à Pseudomonas et BGN résistants aux autres lactamines, Infections nosocomiales à risque élevé de BGM multi R digestif, respiratoire, peau et tissus mous. D une manière générale: Les CP sont prescrits si pas d d alternative alternative, En cas de TT empirique, réévaluation à h48 72 obligatoire, TT en cas d infection communautaire uniquement si notion de colonisation/infection l i i /i f i à BMR (BLSE, (BLSE CASE). CASE)

19 Doripénème Imipénème Méropénème Ertapénème Spécialité Doribax 500 mg Tiénam 500 mg Méronème 1g Invanz 1g Posologie 500 mg/8h IVL 1 2g en 3 4 perfusions perfusion 1 4h 30 mn (500 mg) 60 mn (1g) 1,5g 6g 1g 30 mn 30 min Adaptation ti oui oui oui CI si Ccréat FR 30 idem dori/imi Infection Pulmonaire, digestif, urinaire, + mucoviscidose, urinaire Indications gynécologique, peau tissus mous T neutropénique, P. aeruginosa B. cepacia

20 Les glycopeptides et lipoglycopeptides. FF. Jaureguy J et al.l Recommandations R d i d bon de b usage des d glycopeptides l id et lipoglycopeptides. Journal des anti infectieux (2012) 14, Vancomycine Teicoplanine Daptomycine

21 Spectre d activité et état de la résistance. p Spectre étroit Cocci gram +: SASM, SARM, entérocoque Entérobactéries et anaérobies: inactifs L exposition prolongée aux GP expose à l apparition de souches de sensibilité diminuée (GISA), de résistance hétérogène (h VISA), voire de VRSA.

22 Concentrations critiques (EUCAST/ CA SFM 2011) Vanco Teico Dapto S. Aureus S( ) R( ) SCN S( ) R( ) ! Les Pb thérapeutiques se posent dès que la CMI à la vanco est à 1, Utilisation prolongée, où doses sub inhibitrices de GP exposent à l émergence de souche ayant des CMI plus élevées, Eradication bactérienne et taux de guérison diminués dès que les CMI de la vanco dépasse 1 mg/l [1,2], L utilisation préalable de vanco expose à une résistance à la dapto,! Aux SCN et résistance aux GP. 1. Hidayat. Arch Intern Med, 2006, 2. Lodise. AAC, Moise. AAC, 2007

23 En pratique: l impact de la CMI des souches sur le succès clinique. Etude: Pénétration de la vancomycine dans le liquide alvéolaire. Objectif: concentrations sérique et pulmonaire = 2 4 X CMI. Liquide alvéolaire (µg/ml) 10 CMI = CMI (mg/l) 0, CMI =2 CMI =1 CMI =0, Plasma (µg/ml) Lamer et al, AAC 1993;37:281 6) [C]S résiduelle souhaitable !!! > 80!!!

24 Problème des entérocoques. Relation entre consommation de vanco et émergence d ERV, E. E faecium principalement touché touché, Van A, vanco R et téico R, 2% en France, 28% aux USA (USI 2003)

25 Pharmacocinétique. GP et dapto non absorbés par voie orale, Fixation vanco 50%, Fi ti protéique: téi 50% dapto d t ett téico téi 90%, 90% Bonne diffusion tissulaire de la vanco, moyenne dans l os et le LCR, Mauvaise diffusion de la téico dans les végétations, Dapto inactivée par le surfactant, Elimination rénale des GP et dapto: adaptation de la posologie, GP et dapto bactéricidie concentration dépendante.

26 Facteur prédictifs de succès Temps dépendants [1,2] ++++ T>CMI Concentration dépendants [3] ++ ASC/CMI 1. Harding JAC 2000, 2. Lowding AAC 1998, 3. Knudsen AAC 2000 Concentration C max QI= Cmax/CMI 1,2 1 0,8 AUIC= AUC/CMI 06 0,6 0,4 CMI 02 0,2 0 T CMI (h)) Heures

27 Posologies, voie d administration. Le dosage sérique des GP est indispensable en Concentrations critiques (EUCAST/ CA SFM 2011) Voie Posologie Vancomycine Teicoplanine Daptomycine IV IV, IM IV 6 12mg/kg/12h en DDC (48 72h) 6 12mg/kg/j 6 10mg/kg/J 15 mg/kg en DDC mg/kg/j Perfusion SAP IVL 30 mn IVL 30 mn Adaptation FR OUI OUI OUI Concentrations sériques mg/l mg/l si infection osseuse mg/l mg/l si infection osseuse Pas de dosage

28 Stratégie d utilisation des GP et LP. GP sont considérés comme des molécules de réserve. Indiqués pour les infections sévères impliquant des cocci G+ résistants aux L et/ou allergies aux L. La vanco doit être utilisée en 1 1 intention si prescription d d un un GP. GP

29 Infection suspectée à SARM Infection prouvée à SARM Infection à cocci G+ et allergie vraie aux L Infection à cocci G+ péni R Colite grave à C diffcile Antibioprophylaxie chir allergie aux L Vancomycine en 1 intention Teicoplanine: Allergie à la vanco, Accès veineux périph difficile, Relai vanco, TT documenté (CMI) Daptomycine: Allergie à la vanco, Accès veineux périph difficile, Echec vanco (CMI 1), Insuffisance rénale sous vanco.

30 Vancomycine: indications. Infections à staphylocoque Infection p pulmonaire nosocomiale,, ISO (ortho, neurochir, CCV), Endocardite sur valve mécanique, Infection peau tissus mous, IOA sur matériel (! Si CMI 2), autres ATB? Patients d hémodialyse, Pneumonie aigue nécrosante. Infections à pneumocoque Uniquement en cas si la souche à une CMI 0,5 pour le céfotaxime (infection neuro méningées). Infections à streptocoque En cas de souche Ampi R Ampi R Allergies aux L Vancomycine à privilégier Antibioprophylaxie chir Infection C.difficile Neutropénie fébrile Allergies aux L Classe 1 (ortho, neurochir, CCV), Formes sévères, récidives multiples, mg/6h pendant 10j, Uniquement si: Choc septique, infection peau tissus mous Infection sur KTC KTC, chambre implantable

31 Teicoplanine: indications. Indications larges Précautions d utilisation Administration Administration Infection peau tissus mous, Infections pulmonaires, Infections ORL, Infections ostéo articulaires, Septicémies, endocardites, Péritonites Incidence de la résistance des SCN: 16,7% en 2011 (n= 287). Incidence de la résistance des S.aureus: 4% en 2011 (n= 91). Pas de TT empirique si sepsis sévère à SCN sans antibiogramme et CMI La vacomycine doit toujours être privilégiée en empirique. IV, IM Tolérance oéa médiocre en IM. Vancomycine à privilégier

32 Daptomycine: indications. Indications AMM Indications en cours d évaluation dévaluation Contre Indications Intérêt Associations intéressantes Infection peau tissus mous, (4 mg/kg), g), Septicémies, endocardites coeur droit (6 mg/kg). Infections ostéo articulaires (8 10 mg/kg), Infection chez le neutropénique Infection pulmonaire: Dapto inhibée par le surfactant. Bactéricidie rapide concentration dépendante, Absence de néphro toxicité, Injection uni quotidienne IV, Activité dans le biofilm, Utilisée en cas d échec de la vanco (souche de SA avec CMI>1). Gentamycine, Rifampicine