Traitement conservateur des hyperplasies atypiques (HA) et cancers de l endomètre (CE)

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1 Traitement conservateur des hyperplasies atypiques (HA) et cancers de l endomètre (CE) C.Uzan, S.Gouy, P.Pautier, C.Lhommé, A.Léary, C.Balleyguier, C.Généstie, C.Haie-Meder, P.Morice 1

2 Épidémiologie 3-14% CE et HA: patientes <40 ans 1/12 naissances après 35 ans (1/100 en 1970) Chez la femme jeune, associé à une hyperoestrogénie (bien différencié, endométroïde, stade précoce) Ttt classique : HT-AB, survie 5 ans 93.8 à 98% avec chirurgie seule Hyperplasie atypique (HA) de l endomètre: Fréquence indéterminée Simple / complexe / complexe atypique (simple sans atypie rare) Kurman 85 Transformation 3 à 7% pour CH 29 à 45% pour CAH (cancer concomitant jusqu à 43%, Trimble 2006) HT-AB ttt de référence, ttt conservateur si désir de grossesse ou impossibilité de chirurgie Ttt conservateur (depuis 1961): Pourquoi? Comment?

3 Facteurs génétiques HNPCC (syndrome de lynch) Colon, tumeurs uro-épithéliales Y penser pour tout cancer de l endomètre avant 50 ans Recherche instabilité sur pièce opératoire

4 Facteurs de mauvais pronostic qq soit l âge Stade FIGO II, III, IV Invasion myométriale > 50% Grade histo-pronostique III Mauvaise différenciation N+ pelvien Cancer ovaire associé Cytologie péritonéale positive Papillaire séreux, cellules claires RP - Cibler les patientes à bas risque

5 Pourquoi un ttt conservateur? Objectif idéal Sur le plan carcinologique = Rémission totale et définitive En terme de fertilité = Obtention d une grossesse En réalité, l objectif consiste à obtenir une rémission la plus longue possible (temporaire+++) pour permettre à la patiente de mener une grossesse à terme sans mettre en jeu son pronostic vital

6 Explorations pré-opératoires Facteurs pronostiques de l ADK Atteinte de l isthme utérin Stade FIGO (II, III, IV) Invasion myométriale > 50% Envahissement ganglionnaire pelvien Néoplasie ovarienne associée Cytologie péritonéale positive Grade histopronostique 3 Cancer à cellules claires, papillaire séreux Absence de récepteurs à la progestérone Exploration de l infertilité Réserve ovarienne Fonction spermatique Hystéroscopie Échographie, IRM pelvienne CA125 Coelioscopie Rôle de l anapath ++ +

7 Traitements Progestatif oral Les plus évalués HA: 83-94% réponse initiale; 13% récidive ADK bien différencié: 57-75% de réponse initiale; 11-50% récidive Analogues de la Gn-RH Moins évalués HA: 77% réponse initiale; 15% de récidive ADK bien différencié: 87% réponse initiale; récidive? 17 hydroxy-progestérone (MPA, MA, CA): activité antigonadotrope Progestérone de 4 ième génération: nomegestrol acetate, lynestrerol DIU Levonorgestrel- combinaison Autres techniques

8 2013, Int J Gyn Cancer - Laser 630 nm 48h après photosensibilisant IV (2mg/kg) - Eviter la lumière pendant 6 semaines (yeux et peau) - RC: curetage 12 semaines après ttt - 16 patientes (étude sur 11 ans), 12 RC - Toutes vivantes sans récidive (suivi moyen de 78 mois) - 4 enceintes sur les 7 ayant tenté

9 Phase II: acétate de medroxyprogesterone Ushijima JCO 2007 D-C, IRM, <40 ans 600mg+81mg aspirine/j N=28 N=17

10 Phase II: acétate de medroxyprogesterone Ushijima JCO CE / 17 HA 600 MPA et 81mg aspirine Relecture centralisée anapath: 2 grade 2 exclus (81% de corrélation) 42% hystérectomies, 47% de récidive

11 Taux de réponse (HA > CE) Années Patientes Tx de réponse Tx de récidive Tx de grossesse / naissances Gunderson -Bristow Gynecol oncol (45 études) 77.7% 23.2% HA, 35.4% ADK 41.2% des HA, 34.8% des CE 2012 Gallos AmObGyn (34 études) Suivi>5 ans pour 6 études 76.2% CE 85.6% HA 20 K ovaire 40.6% CE, 26% HA 28% naissances CE, 26.3% HA 10 stade >1 Koskas Fertil steril (24 études) 78% à 12m 81% à 24m 15% inv myom sur hyst 9.6% à 12m 29.2% à 24m 32% avec 1 grossesse ou +

12 Human Reprod , suivi >5 ans, H.complexe ou atypique 153 DIU 5 ans et 66 progesterone orale (OP) Suivi 74.7 DIU vs 87.6 OP (p=0.066) Récidive 13.7% DIU vs 33% OP (p=0.005) Pas de récidive après 48 mois pour OP mais 5 récidives après 60 mois avec DIU à l arrêt ttt Récidives fréquentes et parfois à très long terme

13 Facteurs pronostiques de réussite? Park patientes BMI <25 MPA (comparé à MA) Traitement de maintenance après RC Obtention d une grossesse Pas SOPK, dose de progestatif, âge FDR résistance: BMI >25 Présence de décidualisation à coté de maladie persistante au 1 ier contrôle Penner 2012

14 Facteurs pronostiques de réussite? Koskas 2014 (Fertil steril) 370 patientes (24 études) métanalyse Facteurs de bonne réponse: Antcdt de grossesse [OR] 2.70 Infertilité OR 2.26 Ttt par MA OR 2.70 Pas de FDR récidive retrouvé Pas de facteur retrouvé comme influant le taux de grossesse 15% d invasion du myomètre sur pièce d hystérectomie Augmentation taux de progression si cancer de l endomètre ou usage autre ttt médical / MA

15 AMP Park Obstet Gynecol patientes grade 1 avec réponse complète Même survie à 5 ans si AMP ou pas Ichinose et al, Int J Gyn C naissances chez 26 patientes (sur 36 ayant eu ttt conservateur) Survie sans récidive dépend de l obtention d une grossesse et pas de l usage d un ttt de l infertilité Gonthier Gynecol oncol 2014 Diminution taux de grossesse si obésité 2 /15 BMI>25 vs 12/25 BMI<25 Cycles contrôlés (transférer sans stimuler)

16 Grade 2 et 3? Majorité des publications grade 1 Moindre taux de réponse: G1 37% vs 23% G2 et 9% GI3 (Thigpen JCO 99) 38 cas dans la littérature Série 1-4 cas: Kaku et al, Gotlieb et al, Imai et al, Sardi et al, Zuckerman et al, Koskas et al (10GII, 3GIII) 9/13 RC, 4/9 récidives, 4/13 G, 11/13 NED 25 cas sur 48 ADK (22 GII, 3GIII, 23GI avec invasion superficielle du myomètre) Park 2013 Obstet Gynecol Pas de décès ou de progression CR: 76.5% gr2/3 sans invasion; 87.5% avec invasion S. Récidive: 23.1% gr2/3 sans invasion; 71.4% avec invasion S. 7 grossesses Cl: ttt réalisable si gr2/3 sans invasion ou gr1 avec invasion superficielle Justesse du grading? De l invasion myométriale?

17 Surveillance A) A 6 mois: hystéroscopie + cœlioscopie 1- Disparition des atypies: grossesse 2- Présence de cellules atypiques ou carcinomateuses Poursuite du traitement médical (12 mois)? Chirurgie radicale? B) A 12 mois: hystéroscopie ambulatoire 1- Répétition semestrielle 2- Cellules carcinomateuses: chirurgie radicale 3- Récidive hyperplasique: nouvelle cure?

18 Re-traitement conservateur? Park Gynecol Oncol 2013 IA grade 1 endometrioide 33 re-ttt (29 MPA 500mg/j) 28 RC dont 5 nouvelle récidive 6 nné chez 5 patientes Toutes VSR

19 Les questions qui demeurent Fiabilité de la stadification initiale Grade Anapath, IRM (VPP 0.65, VPN 0.85, Wu 2013) Risque ovarien: imagerie, CA125,Coelio atteinte ganglionnaire? Type de traitement médical? (études GOG en cours MA, DIU) Dose, type, voie, durée de ttt (MPA 500mg/j, 3 mois min) registre INCA: Lutéran (chloramadinone acetate) 5mg Surveillance Sureté oncologique Pas de décès liés au ttt conservateur des K endomètre jusqu en 2004, depuis 4 décès publiés (toutes RC initiale) Hystérectomie après grossesse(s): oui, ovaires? pas de surmortalité si conservateur Wright JCO 2009, Lee /495: 40 gr2/ 3 gr3 6StIB/11StII) Autres ttt: Metformine,

20 Insert Title femme A Phase II Randomised Clinical Trial of Mirena ± Metformin ± Weight Loss Intervention in Patients with Early Stage Cancer of the Endometrium (ANZGOG 1301) Study Chair: Andreas Obermair Lifestyle intervention: Monika Janda Biomarker: Donal Brennan Statistics: Val Gebski Central pathology review: Jane Armes Trial manager (central): Fiona Menzies ANZGOG: Julie Martyn

21 Schema: Mirena ± Metformin ± Weight Loss GCIG Mee/ng, Chicago, May 2014

22 Conclusions Cancer endomètre rare chez la femme jeune Sélection pour ttt conservateur est déterminante 76% des tumeurs bien différenciées auront une réponse complète 25-40% vont récidiver après réponse transitoire Quand pas de désir de grossesse, ttt chir demeure le standard AMP dans la suite du ttt Après récidive, un second traitement conservateur a déjà été réalisé Surveillance +++ Registre national français (M.Koskas, Hopital Bichat)