Cancer de l estomac. P. Michel Service d Hépato-Gastroentérologie CHU de Rouen

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1 Cancer de l estomac P. Michel Service d Hépato-Gastroentérologie CHU de Rouen

2 Questions 1. Quel bilan préopératoire (EE)? 2. chimiothérapie des formes localisées 3. Adénocarcinome de la jonction localisé 1. Chimio. ou radiochimio. préopératoire 4. Formes métastatiques 1. Quelle deuxième ligne? 2. Place des Ac. Monoclonaux?

3 Bilan préthérapeutique (TN) T 41 patients opérés TDM multibarettes injecté + dilatation gastrique (eau) Diagnostic exact T 93% Sous estimation : linite Kumano S et al. Radiology 2005; 237:961-6 Tomodensitométrie N 55 patients opérés TDM 16 barrettes injecté + dilatation gastrique (eau) Diagnostic exact N : 78% Chen CY et al. Radiology 2007; 242: Critères TDM d une adénopathie métastatique: -Taille 1cm pour le plus petit diamètre - Forme irrégulière +/- rupture capsulaire - Prise de contraste hétérogène - Nécrose centrale

4 Bilan préthérapeutique (TN) PET-FDG 1/ captation du FDG différente selon type histologique (INTESTINAL> DIFFUS ou SRC) 2/ sensibilité inférieure à celle du TDM pour les ganglions 3/ spécificité supérieure à celle du TDM Xi C. World J Gastroenterol 2014;20:

5 Bilan préthérapeutique (TN) PET-FDG 64 patients opérés d un adénocarcinome gastrique (T2-T4) Tomodensitométrie PET FDG VPP = 91% VPN= 35% Exact =64% VPP = 94% VPN= 28% Exact =47% Yun M et al. J Nucl med 2005;46:1582-8

6 Bilan préthérapeutique (TN) Echo endoscopie: T: Sensibilité 77 à 100% Spécificité 65 à 100% N: Sensibilité 50% T3 et /ou N+: diagnostic exact 77% Laparoscopie: - péritoine: Sensibilité 69% Spécificité 100% - Modification de la stratégie dans 36% des cas (Hu 2016) - T3 et /ou N+: diagnostic exact 89 à 100% Kwee RM, Kwee TC. J Clin Oncol 2007 ;25 : , Chang L et al. Surg Endosc 2009;23:231-41, Hwang SW, Lee DH World J Gastroenterol 2014;20: , Hu YF et al. World J Gastroenterol 2016; 22:

7 Questions 1. Quel bilan préopératoire (EE)? TDM TAP, EE si lésion non visible Laparoscopie si lésion volumineuse 1. chimiothérapie des formes localisées 2. Adénocarcinome de la jonction localisé 1. Chimio. ou radiochimio. préopératoire 3. Formes métastatiques 1. Quelle deuxième ligne? 2. Place des Ac. Monoclonaux?

8 Estomac CT préopératoire 2 études randomisées R n= 503 Chirurgie seule Chirurgie R0 : 66% D1-2: 60% ECF x 3 Chirurgie ECF x 3 Cunningham D.et al. N Engl J Med 2006; 355: Cardia 26% T3-4 > 60% N+ > 70 % R n= 250 Chirurgie seule Chirurgie R0 : 74% D1-2: 85% Cardia 64% T3-4 = 68% N+ = 80 % 5FU CDDP x 2 Chirurgie 5FU CDDP x 2 Ychou M. et al. J Clin Oncol 2011;29:

9 Estomac CT préopératoire 1,00 0,80 0,60 0,40 0,20 logrank : p = 0,021 que 0, Hazard Ratio = 0,69 (95% IC 0,50-0,95) p = 0,021 Survie à 5 ans: 24% vs 38% Hazard Ratio = 0,75 (95% IC 0,63-0,93) p = 0,009 Survie à 5 ans: 23% vs 36%

10 Estomac CT préopératoire Chimio. périop Comparaison ECX - 5FU Platine Adénocarcinome Siewert I à III ECX 5FU Platine 4 cycles 2 cycles n Survie 3 ans 39% 42% IC 95% Plus de toxicité grade 3-4 dans le groupe ECX Alderson D et al ASCO 2015; abs 4002

11 Estomac CT préopératoire Chimio. Périop Comparaison rétrospective non randomisée DCF >1 chirurgie (n=62) vs chirurgie (n=789) HR 0,59 IC 95% 0,45-0,78 Fetini F et al. Cancer Medicine 2016;5:

12 Estomac CT préopératoire Chimio. Pré-op Phase II randomisée Cardia 50% ct3-4 > 80% cn+ > 77 % R n= 300 FLOT x 4 (J1-J1 14j) - chirurgie ECF x 3 (J1-J1 21j) - Chirurgie Al Batran SE et al. Lancet Oncol 2016;17:

13 Estomac CT préopératoire Chimio. Pré-op Phase II randomisée Cardia 50% ct3-4 > 80% cn+ > 77 % ypt0-2 ypn0-1 Toxicité 3-4 R n= 300 FLOT - Chir ECF - Chir 44% 76% 41% 27% 66% 47% P=0,02 p=0,11 NS Al Batran SE et al. Lancet Oncol 2016;17:

14 Estomac CT préopératoire Cellules indépendantes étude sur base de données 723 cancers gastriques (ct3/4) traités par chimiothérapie puis chirurgie dont 235 cancers à cellules indépendantes Heger U et al. Ann Surg Oncol 2014;21:

15 Questions 1. Quel bilan préopératoire (EE)? TDM TAP, EE si lésion non visible Laparoscopie si lésion volumineuse 1. chimiothérapie des formes localisées (au moins T2 et ou N+) grade A: 5FU-Cisplatine(x2), ECF(x3) souvent modifié en FOLFOX (x4), EOX grade C: DCF 1. Adénocarcinome de la jonction localisé 1. Chimio. ou radiochimio. préopératoire 2. Formes métastatiques 1. Quelle deuxième ligne? 2. Place des Ac. Monoclonaux?

16 Jonction oesogastrique traitement préopératoire oesophage T1 T4 Cardia

17 Jonction oesogastrique traitement préopératoire oesophage T1 Radiochimio. préop T4 Cardia

18 Jonction oesogastrique traitement préopératoire Méta-analyse de 2011 Radiochimio. préop Lancet Oncol 2011; 12:

19 Jonction oesogastrique traitement préopératoire Etude randomisée chirurgie versus Radiochimio. Preop 41Gy Taxol Carboplatine Radiochimio. préop HR ( ) N Engl J Med 2012;366:

20 Jonction oesogastrique traitement préopératoire R n= 119 PLF - Chirurgie 285 PLF - Radiothérapie - Chirurgie 45% Siewert II/III u T3=92% u T4=8% Hazard ratio=0,67 (IC 95%: 0,41-1,07) P=0,07 CT RTCT Chimio. Préop. Radiochimio. Préop. Faisabilité 66% 75% Résection 88% 82% Résection R0 69% 72% Nb moyen de ganglions/pièce J Clin Oncol 2009;27:851-6

21 Jonction oesogastrique traitement préopératoire oesophage T1 Radiochimio. préop T4 Cardia

22 Jonction oesogastrique traitement préopératoire oesophage T1 Chimio. périop Radiochimio. préop T4 Cardia

23 Jonction oesogastrique traitement préopératoire Chimio. périop Méta-analyse de 2011 Lancet Oncol 2011; 12:

24 Questions 1. Quel bilan préopératoire (EE)? TDM TAP, EE si lésion non visible Laparoscopie si lésion volumineuse 1. chimiothérapie des formes localisées ( T2 et ou N+) grade A: 5FU-Cisplatine(x2), ECF(x3) souvent modifié en FOLFOX (x4), EOX grade C: DCF 1. Adénocarcinome de la jonction localisé 1. Chimio. ou radiochimio. Préopératoire si lésion ( T3): RTCT préop. (carbo-taxol-41gy ou FOLFOX-45Gy) si lésion < T3, N+: chimiothérapie préopératoire (5FU-platine) 1. Formes métastatiques 1. Quelle deuxième ligne? 2. Place des Ac. Monoclonaux?

25 XXe siècle

26 Meta analyse Cochrane Library 35 essais 5726 patients Chimio vs Soins Palliatifs HR 0,37 (IC95% 0,24-0,55) Poly chimiothérapie vs mono chimiothérapie HR 0,82 (IC95% 0,74-0,90) Intérêt Cisplatine, Anthracyclines Cochrane Database Syst Rev 2010

27 Meta-analyse données individuelles 22/55 études 4245/9054 patients Ajout d un médicament SSP HR 0,74 (IC95% 0,67-0,81) SG HR 0,89 (IC95% 0,80-0,98) Intérêt: Platines, Irinotecan, Taxanes Eur J Cancer 2013;49:

28 Chimiothérapies classiques ECF (grade A) DCF (grade B), TEF 5FU-Cisplatine (grade B) FOLOX (grade B) FOLFIRI (grade B) Thesaurus National de Cancérologie Digestive

29 Docetaxel Efficacité des chimiothérapies classiques Phase III Docétaxel 75 mg/m 2 J1 CDDP 5FU / 3 sem. 75 mg/m2 J1 750 mg/m2 PC J1 à J5 9 mois J Clin Oncol 2006;24:

30 Efficacité des chimiothérapies classiques 2 ème ligne essais phase III Traitement N SG test SG contrôle Thuss-Patience PC, EJC 2011 Irinotecan vs BSC 40 4 mois HR 0,48 [0,25-0,92] 2,4 mois Kang JH, JCO 2012 Irinotecan ou Docetaxel vs BSC 202 5,3 mois HR 0,65 [0,48 0,80] 3,8 mois Ford H, (cougar) Lancet Oncol 2013 Docetaxel vs BSC 168 5,2 mois HR : 0,67 [0,49-0,92] 3,6 mois Hironaka S, (WJOG4007) JCO 2013 Irinotecan vs Paclitaxel 219 8,4 mois (iri) HR, 1.14 [ ] 9,5 mois (pacli) Irinotécan et Paclitaxel efficaces en chimiothérapie de 2 ème ligne chez les patients réfractaires au 5FU-P

31 Début XXIe siècle

32 Cibles potentielles Oncotarget 2015;6:

33 Cibles potentielles Oncotarget 2015;6:

34 HER 2: étude ToGA Etude internationale de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert Evènement Nb. à risque 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 2 SG sous groupe IHC2+FISH ou IHC ,8 16, FC + H FC 16 Evènements Lancet 2010; 376: SG médiane 26 16,0 11, HR 0, Temps (mois) 1 0 IC 95% 0,51-0,83 0 0

35 HER2 et cancer gastrique : la suite TDM1 : T-mab + Emtasime Trastuzumab HELOISE (L1, n = 400) Pertuzumab JACOB (L1, n = 780) Lapatinib TyTAN (L2, n =261)* LoGIC (L1, n = 497)** TDM-1 GATSBY (L2, n = 412) * Satoh et al, JCI 2014, 32 ; ** J. Randolph Hecht, JCO 2015, 33.

36 Ac anti VEGF: 2 er ligne métastatique, RAINBOW Lancet Oncol 2014; 15: HR [95% CI ] ; p=0 017 Etude 2em ligne Paclitaxel 80 mg/m2 J1,8,15 (J1-J1: 28j) +Ramucirumab 8 mg/kg/2 sem ou + placebo 7,4 m 9,4 m + 2,2 mois Effet thérapeutique modeste Mais significatif

37 PARP inhibiteur Olaparib 2em ligne J Clin Oncol 2015;33:

38 PARP inhibiteur Olaparib 2em ligne Population avec expression faible en IHC du gène ATM (ataxia telangiectasia mutated) qui semble être liée a l efficacité de l olaparib dans des études sur lignées cellulaires 14% des adk gastrique en Corée J Clin Oncol 2015;33:

39 PARP inhibiteur Olaparib 2em ligne Population avec expression faible en IHC du gène ATM (ataxia telangiectasia mutated) Phase qui III semble en cours être liée a l efficacité de l olaparib dans des études sur lignées cellulaires J Clin Oncol 2015;33:

40 Regorafenib, TKI multicibles Etude de phase II vs palcebo (160 mg/j), 1/3 Corée, 2/3 Australie, Nouvelle Zeland, Canada L1 48%; L2 52% J Clin Oncol 2016;34:

41 Regorafenib, TKI multicibles Etude de phase II vs palcebo (160 mg/j), 1/3 Corée, 2/3 Australie, Nouvelle Zeland, Canada L1 48%; L2 52% J Clin Oncol 2016;34:

42 Regorafenib, TKI multicibles Etude de phase II vs palcebo (160 mg/j), 1/3 Corée, 2/3 Australie, Nouvelle Zeland, Canada L1 48%; L2 52% J Clin Oncol 2016;34:

43 Regorafenib, TKI multicibles Etude de phase II vs palcebo (160 mg/j), 1/3 Corée, 2/3 Australie, Nouvelle Zeland, Canada L1 48%; L2 52% Phase III prévue J Clin Oncol 2016;34:

44 Immunothérapie (anti PD 1) Phase III Adénocarcinome de l estomac ou de la jonction oesogastrique en progression après au moins 2 lignes de chimiothérapie Nivolumab 3mg n Survie (mois) Toxicité G> ,32 11,5% placebo 163 4,14 2,7% P HR <0,001 HR 0,63 ASCO GI 2017 abs 02

45 Conclusions 1. Quel bilan préopératoire (EE)? TDM TAP, EE si lésion non visible Laparoscopie si lésion volumineuse 1. chimiothérapie des formes localisées ( T2 et ou N+) grade A: 5FU-Cisplatine(x2), ECF(x3) souvent modifié en FOLFOX (x4), EOX grade C: DCF 1. Adénocarcinome de la jonction localisé 1. Chimio. ou radiochimio. Préopératoire si lésion ( T3): RTCT préop. (carbo-taxol-41gy ou FOLFOX-45Gy) si lésion < T3, N+: chimiothérapie préopératoire (5FU-platine) 1. Formes métastatiques 1. Quelle deuxième ligne? Taxane si non utilisé en première ligne Irinotecan 1. Place des Ac. Monoclonaux? Ramucirumab+Taxol (problème de remboursement en France)