AVIS DE LA COMMISSION. 11 février 2004

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE REPUBLIQUE FRANÇAISE AVIS DE LA COMMISSION 11 février 2004 STALEVO 50mg/12,5mg/200mg, comprimé pelliculé STALEVO 100mg/25mg/200mg, comprimé pelliculé STALEVO 150mg/37,5mg/200mg, comprimé pelliculé Flacon de 100 NOVARTIS PHARMA SAS Association lévodopa/carbidopa/entacapone Liste I Date de l'amm (procédure centralisée) : 17 octobre 2003 Motif de la demande : inscription Sécurité Sociale et Collectivités Secrétariat de la Commission : AFSSAPS Unité de la Transparence 1

2 1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif lévodopa / carbidopa / entacapone dosés à 50 mg / 12,5 mg /200 mg, 100 mg / 25 mg / 200 mg, ou 150 mg / 37,5 mg / 200 mg 1.2. Originalité Association fixe de 3 principes actifs déjà commercialisés sous la forme : - lévodopa/carbidopa 100/10 et 250/25 (SINEMET), comprimé sécable - entacapone 200mg (COMTAN), comprimé pelliculé 1.3. Indication STALEVO est indiqué dans le traitement des patients atteints de la maladie de Parkinson et de fluctuations motrices de fin de dose qui ne peuvent être stabilisées avec l association lévodopa/inhibiteur de la dopadécarboxylase (DDC) Posologie Les comprimés doivent être administrés par voie orale, pendant ou en dehors des repas. Un comprimé correspond à une dose et ne doit en aucun cas être fractionné. La dose quotidienne optimale doit être déterminée par ajustement prudent de la lévodopa chez chaque patient. La dose quotidienne doit être optimisée en utilisant de préférence l un des trois dosages actuels des comprimés (50/12,5/200mg, 100/25/200mg et 150/37,5/200mg de lévodopa/carbidopa/entacapone). Les patients doivent avoir pour consigne de ne prendre qu un seul comprimé de Stalevo par prise. Les patients recevant moins de mg de carbidopa par jour sont plus susceptibles de présenter des nausées et des vomissements. Bien qu on ait peu d expérience avec des doses quotidiennes totales supérieures à 200 mg de carbidopa, la dose quotidienne maximale recommandée d entacapone est de 2000 mg et, par conséquent, la dose maximale de Stalevo est de 10 comprimés par jour. Stalevo doit être utilisé chez les patients traités par des doses équivalentes de formes à libération immédiate de lévodopa/inhibiteur de la DDC et d entacapone. Comment passer à Stalevo les patients prenant des associations de lévodopa/inhibiteur de la DDC (carbidopa ou bensérazide) et des comprimés d entacapone. a. Les patients prenant de l entacapone et une forme à libération immédiate de lévodopa/carbidopa à des doses équivalentes aux dosages de Stalevo peuvent être passés directement aux comprimés de Stalevo correspondants. Par exemple, un patient prenant un comprimé de 50/12,5 mg de lévodopa/carbidopa et un comprimé d entacapone 200 mg quatre fois par jour peut prendre un comprimé de Stalevo 50/12,5/200 mg quatre fois par jour à la place de ses doses habituelles de lévodopa/carbidopa et d entacapone. 2

3 b. Pour l instauration du traitement par Stalevo chez des patients prenant de l entacapone et de la lévodopa/carbidopa à des doses différentes des concentrations des comprimés de Stalevo 50/12,5/200 mg (ou 100/25/200 mg ou 150/37,5/200 mg), la posologie de ce dernier doit être ajustée prudemment de façon à optimiser la réponse clinique. En début de traitement, Stalevo doit être ajusté de façon à être le plus proche possible de la dose quotidienne de lévodopa actuellement utilisée. c. Pour l instauration du traitement par Stalevo chez des patients prenant de l entacapone et une formulation à libération immédiate de lévodopa/bensérazide, arrêter l administration de la lévodopa/bensérazide la nuit précédente et commencer Stalevo le lendemain matin. Commencer avec une dose de Stalevo apportant la même quantité de lévodopa ou un peu plus (5-10%). Comment passer à Stalevo les patients ne prenant pas actuellement d entacapone On peut envisager d instaurer un traitement par Stalevo aux doses correspondant au traitement en cours chez certains patients atteints de la maladie de Parkinson et de fluctuations motrices de fin de dose, non stabilisés avec leur formulation à libération immédiate de lévodopa/inhibiteur de la DDC. Cependant, il est préférable d éviter de passer directement de l association lévodopa/inhibiteur de la DDC à Stalevo chez les patients présentant des dyskinésies ou dont la dose quotidienne de lévodopa est supérieure à 800 mg. Chez ces patients, il est préférable d introduire l entacapone séparément (entacapone comprimés) et d ajuster éventuellement la dose de lévodopa avant de passer à Stalevo. L entacapone potentialise les effets de la lévodopa. Il peut donc être nécessaire, surtout chez les patients présentant des dyskinésies, de réduire la posologie de la lévodopa de % pendant les premiers jours ou premières semaines en allongeant l intervalle entre les prises et/ou en réduisant la quantité de lévodopa par dose, selon l état clinique du patient. Ajustement de la posologie en cours de traitement Quand une dose supérieure de lévodopa est nécessaire, il faut envisager d augmenter la fréquence des doses et/ou d utiliser un autre dosage de Stalevo en suivant les recommandations posologiques. S il faut moins de lévodopa, la posologie quotidienne totale de Stalevo doit être diminuée, soit en réduisant la fréquence des prises en allongeant l intervalle qui les sépare, soit en diminuant le dosage de Stalevo lors d une prise. Si d autres formes de lévodopa sont prises en même temps qu un comprimé de Stalevo, il convient de suivre les recommandations pour la posologie maximale. Arrêt du traitement par Stalevo : En cas d arrêt du traitement par Stalevo (lévodopa/carbidopa/entacapone) et que le patient est passé à une association de lévodopa/inhibiteur de la DDC sans entacapone, il est nécessaire d ajuster la posologie des autres traitements antiparkinsoniens, la lévodopa en particulier, de 3

4 façon à atteindre un niveau de contrôle suffisant des symptômes parkinsoniens. Enfants et adolescents : La tolérance et l efficacité de Stalevo chez les patients âgés de moins de 18 ans n ont pas été établies. L usage de ce médicament chez les patients de moins de 18 ans n est pas recommandée. Patients âgés : Aucun ajustement de la posologie de Stalevo n est nécessaire chez les patients âgés. Insuffisance hépatique : La prudence est recommandée lors de l administration de Stalevo aux patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Une diminution de la dose peut être nécessaire. Insuffisance rénale : L insuffisance rénale ne modifie pas la pharmacocinétique de l entacapone. Aucune étude particulière n a été réalisée sur la pharmacocinétique de la lévodopa et de la carbidopa chez des insuffisants rénaux et la prudence est donc nécessaire en cas d administration à des patients atteints d insuffisance rénale sévère, y compris ceux soumis à une dialyse. 2. MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC (2004) N : Système nerveux O4 : Antiparkinsoniens B : Dopaminergiques A : Dopa et dérivés 03 : Lévodopa, inhibiteur de la décarboxylase et inhibiteur de la catéchol-o-méthyltransférase 2.2. Médicaments de comparaison Médicaments de même classe pharmacothérapeutique - Comparaison directe : Association libre de lévodopa/carbidopa à libération standard + entacapone SINEMET 100/10 comprimé sécable / SINEMET 250/25 comprimé sécable COMTAN 200mg comprimé pelliculé Association libre lévodopa/bensérazide à libération standard + entacapone MODOPAR 50/12,5 mg, gélule MODOPAR 100/25 mg, gélule MODOPAR 200/50 mg gélule COMTAN 200mg comprimé pelliculé 4

5 2.2.2 Autres Spécialités indiquées dans le traitement des fluctuations motrices de fin de dose, en association avec la lévodopa : Agonistes dopaminergiques : - bromocriptine (PARLODEL et spécialités génériques) - pergolide (CELANCE) - ropinirole (REQUIP) - lisuride (DOPERGINE) Inhibiteurs MAO-B : sélégiline (DEPRENYL et génériques, OTRASEL) 2.3. Médicaments à même visée thérapeutique Les autres spécialités indiquées dans la maladie de Parkinson. 3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES La bioéquivalence entre l association libre (formes à libération standard de lévodopa/carbidopa de ratio 4/1 et entacapone 200mg) et l association fixe (lévodopa/carbidopa/entacapone ratio 4/1 et 200mg d entacapone) a été démontrée Etude de préférence comparant l association fixe et l association libre chez des patients prenant de l entacapone 1 Un essai croisé ouvert de 52 patients, dont l'objectif principal était de déterminer les préférences de l'investigateur et des patients entre l association fixe et l association libre, a été présenté. Un objectif secondaire a été d évaluer la proportion de patients pour lesquels substitution était considérée comme un succès. L évaluation a été faite en comparant 2 périodes de 4 semaines : - 1 ère période : traitement par l association libre initiale - 2 ème période : traitement par l association fixe. Les patients inclus dans l essai étaient traités par l association libre de lévodopa/inhibiteur de la dopadécarboxylase et d entacapone. L inhibiteur de la dopadécarboxylase était le plus souvent la carbidopa (62% des cas). Une forme à libération prolongée de lévodopa était utilisée par 31% des patients le soir. La dose moyenne de lévodopa était d environ 500 mg par jour répartie en 5 prises. 1 Publication sous forme de résumé uniquement. 5

6 Résultats : 68% des patients ont préféré l association fixe au traitement séparé et 16% n avaient pas de préférence entre les 2 traitements. Pour 31% des patients, la substitution par l association fixe a été considérée comme un succès, pour 25% des patients la substitution a été considérée comme un échec clinique et pour 44% il n'y a pas eu de différence entre les 2 types d association. Il a été possible dans 60% des cas de substituer directement les doses de lévodopa utilisées dans l association libre par celles de l association fixe. Les besoins d ajustement ont été notamment observés pour les patients prenant initialement une forme à libération prolongée de lévodopa Etude de substitution comparant le passage d une bithérapie (lévodopa/inhibiteur de la dopadécarboxylase IDDC) à une trithérapie libre ou fixe (avec entacapone). L'objectif de l'étude a été de comparer, chez des parkinsoniens traités par lévodopa/iddc et ayant des complications motrices de fin de dose, l initiation d un traitement par entacapone soit par l addition d entacapone libre au traitement précédent, soit en introduisant l association fixe. Méthodologie de l étude : étude ouverte 2 parallèles. randomisée multicentrique, groupes Traitements : - association triple dont la dose en lévodopa était la plus proche de celle utilisée dans l association lévodopa/carbidopa. - ajout de 200mg d entacapone à l association lévodopa/carbidopa Les traitements ont été poursuivis 6 semaines. Un ajustement des doses de lévodopa était possible en cours d étude (S1 et S2) en fonction de la réponse clinique : changement de dosage de la trithérapie ou modifications de la fréquence des prises. Les patients qui prenaient avant l inclusion une forme à libération prolongée (LP) de levodopa/carbidopa pour la nuit et qui étaient randomisés dans le groupe association libre, poursuivaient cette prise nocturne. En revanche, pour ceux randomisés dans le groupe association fixe, la prise de lévodopa/carbidopa à libération prolongée nocturne était remplacée par un dosage plus fort de lévodopa ou par une prise supplémentaire (par exemple 6 au lieu de 5). Critères d inclusion : - Patients parkinsoniens avec des complications motrices en fin d intervalle posologique, non stabilisées par la bithérapie lévodopa/iddc. - Stade modifié Hoehn et Yahr : 1 à 3 - Traitement par lévodopa/iddc à raison de 3 à 6 prises par jour. 2 L aveugle aurait conduit à multiplier la prise de comprimés or le but était de montrer une simplification du schéma de prise. 6

7 - Traitement stable par agonistes dopaminergiques, amantadine, anticholinergiques, sélégiline accepté (sans changement dans les 4 semaines ayant précédé le screening). - Absence de période OFF imprévisible ou de dyskinésies douloureuses (critère de non inclusion) Critère principal de l étude : Taux de répondeurs améliorés à S6, évalué par l échelle CGI-C du sujet 3. Résultats : 177 patients ont été inclus dans l étude. Critère principal 4 : Association fixe (n=82) Entacapone séparé (n=94) Amélioration, n(%) 60 (73%) 71 (76%) Absence d amélioration n (%) 22 (27%) 22 (23%) Une amélioration a été observée après addition d entacapone dans les 2 groupes. Tolérance : 98 patients (55%) ont rapporté au moins 1 effet indésirable : 51 (61%) patients dans le groupe association fixe et 47 (50%) patients dans le groupe association libre. Quatre patients dans chaque groupe sont sortis d essai pour effet indésirable (vertiges, nausées, diarrhées, confusion, cauchemars). Les effets indésirables les plus fréquents ont été : nausées, diarrhées, dyskinésies, vertiges, syndrome grippal, insomnie, ont été plus fréquemment rapportés en début de traitement. Des dyskinésies ont été rapportées chez 9 patients : 6 dans le groupe association fixe et 3 dans le groupe association libre Effets indésirables Les effets indésirables observés avec l association fixe sont issus des 2 études de substitution citées supra. Ils sont, par nature, similaires à ceux observés lors de l utilisation de l assocation libre. L association de l entacapone à la bithérapie lévodopa/iddc peut majorer les effets indésirables dopaminergiques centraux de la lévodopa, notamment : dyskinésies, 3 Echelle de 0 à 7 : très amélioré/ amélioré/ un peu amélioré/sans différence/un peu moins bien /moins bien/ nettement moins bien/ très nettement moins bien. L amélioration était définie par une réponse à l une des 3 propositions : très amélioré/ amélioré ou un peu amélioré 4 Réponses binaires improvement ou no improvement regroupées selon : very much improved/ much improved/little improved regroupées en improvement no difference/a little worse/much worse/very much worse regroupées en no improvement 7

8 troubles psychiatriques, nausées. Ces effets sont observés en début de traitement et peuvent être réduits en diminuant la dose de lévodopa. Les effets indésirables propres de l entacapone sont de nature digestive : douleurs abdominales, nausées, constipation Conclusion - aucune étude de substitution n a été réalisée avec le SINEMET de ratio 1/10 seul disponible en France. - l amélioration de l observance n a pas été démontrée. - il n a pas été montré de différence d efficacité entre l association fixe et l association libre. 4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Service médical rendu La maladie de Parkinson est caractérisée par une dégénérescence progressive des neurones dopaminergiques nigro-striés. Elle associe tremblements au repos, rigidité, akinésie ou bradykinésie et perte des réflexes posturaux. A ces troubles moteurs, s associent, au cours de l évolution, des troubles neurovégétatifs, des plaintes sensitivo-douloureuses et des troubles mentaux. La maladie de Parkinson s installe habituellement de façon insidieuse, évolue sur un mode lentement progressif et se caractérise par une évolution vers un handicap et une dégradation marquée de la qualité de vie. Elle engage le pronostic vital. Le rapport efficacité/effets indésirables de cette spécialité est important. Il existe des alternatives médicamenteuses dans d autres classes thérapeutiques ou des stratégies de traitement alternatives. Le service médical rendu par STALEVO est important Amélioration du service médical rendu STALEVO n apporte pas d amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport à l association libre lévodopa/iddc + entacapone Place dans la stratégie thérapeutique Le traitement de la maladie de Parkinson n est actuellement que symptomatique. La décision de traiter, prise en concertation avec le patient, se fonde essentiellement sur l importance de la gêne fonctionnelle. L âge du patient est aussi un élément important pour la prescription. Le traitement médicamenteux de référence de la maladie de Parkinson est l association lévodopa-inhibiteur de la dopadécarboxylase. Il améliore la qualité de 8

9 vie des malades et augmente leur espérance de vie. Cependant, après une période dite de «lune de miel», le bénéfice du traitement par dopathérapie s estompe et des complications surviennent. Une option thérapeutique est donc d introduire le plus tardivement possible la lévodopa, et de la prescrire en évitant une ascension posologique trop rapide. La stratégie thérapeutique suivante peut être proposée : Dans la prise en charge précoce de la maladie, l âge de début et le degré de gêne fonctionnelle sont les deux facteurs qui guident les choix thérapeutiques : - en l absence de retentissement moteur, les traitements médicamenteux ne sont pas indispensables. - lorsque la gêne est minime, peuvent être prescrits : un agoniste dopaminergique, la sélégiline ou un anticholinergique. Le choix dépend du symptôme prédominant et de l âge ; - lorsqu il existe un retentissement fonctionnel, l âge du patient conditionne le traitement : chez le sujet jeune, il convient de privilégier les agonistes dopaminergiques le plus longtemps possible. La dose de L-dopa devra rester la plus faible possible. Chez le sujet âgé, la L-dopa peut être utilisée en première intention. L apparition du déclin cognitif doit conduire à utiliser les doses minimales efficaces. Après une période initiale stable de quelques années sous dopathérapie, des complications motrices surviennent. Parmi les complications motrices, les fluctuations motrices de fin de dose correspondent à un effet d épuisement du traitement au cours de la journée. L akinésie intervient en fin d intervalle posologique de la lévodopa. Au stade évolué de la maladie, chez les malades déjà traités et présentant des fluctuations motrices malgré l adaptation de la dopathérapie, l objectif du traitement vise à réduire ces fluctuations prévisibles tout en évitant l apparition des dyskinésies. L association d un autre antiparkinsonien à la lévodopa est alors envisagée. Au cours de la progression de la maladie, l adaptation et l ajustement du traitement sont fonction de la sensibilité individuelle au traitement : réponse clinique observée, survenue d effets d indésirables. L entacapone ne peut être utilisée qu en association avec les formulations à libération immédiate de lévodopa / inhibiteur de la dopadécarboxylase (IDDC). L addition d entacapone permet d améliorer la motricité du patient en augmentant la durée des périodes ON, tout en réduisant les doses de lévodopa nécessaires (d environ 20%). Les patients présentant des fluctuations légères à modérées et n ayant pas de dyskinésies constitueraient la cible préférentielle du traitement par entacapone (avis d expert). L association fixe lévodopa/carbidopa/entacapone présentée dans STALEVO peut être utilisée : 9

10 - en remplacement de l association libre chez les patients déjà traités par entacapone ayant une dose de lévodopa identique ou proche de celle contenue dans STALEVO afin de réduire le nombre de comprimés par prise - en substitution chez les patients ayant des fluctuations de fin de dose non stabilisées par l association lévodopa/iddc seule (sans entacapone), pour lesquels la dose de lévodopa est inférieure à 800mg par jour et ne présentant pas de dyskinésies. En fonction de l association initiale, (SINEMET ou MODOPAR, avec ou sans entacapone) et des doses utilisées, de la symptomatologie du patient (notamment présence de dyskinésies), la substitution devra être effectuée prudemment, avec ou sans passage par l association libre, et avec ajustement des doses en fonction de la réponse clinique (cf rubrique posologie). Un seul comprimé de STALEVO doit être administré par prise. Le comprimé ne doit pas être fractionné. Chez les patients équilibrés, l association fixe permet, pour certains dosages, de simplifier le schéma de traitement en réduisant le nombre de comprimés par prise (1 comprimé au lieu de 2 ou 3 pour le dosage à 150mg) ce qui constitue un avantage notamment chez les patients ayant un trouble de la déglutition. En revanche, la possibilité d ajustement des doses de lévodopa en fonction de la réponse clinique est, dans cette association fixe, limitée Population cible : La population cible de STALEVO est représentée par les patients parkinsoniens traités par lévodopa/iddc et ayant des fluctuations non stabilisées par cette association. Selon les données épidémiologiques disponibles, le nombre de patients atteints de la maladie de Parkinson serait compris entre 110 et patients. Sur la base des données de prescription, 80 à 90% d entre eux sont traités par lévodopa. Parmi ces patients, environ 50% auraient des fluctuations motrices (avis d expert). Le nombre de patients parkinsoniens susceptibles d être traités par STALEVO serait donc compris entre et patients. Parmi ces patients, 80% (avis d expert) auraient des fluctuations légères à modérées constituant la cible préférentielle du traitement par entacapone (soit à patients). A titre d information et sur la base des ventes déclarées par le laboratoire, le nombre de patients-année traités en 2002 par COMTAN a été d environ patients. 10

11 4.5. Recommandations de la Commission de la Transparence Avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics Conditionnement : Flacon de 100 comprimés. Le conditionnement est adapté à 1 mois de traitement Taux de remboursement : 65% 11