TRAITEMENT du CANCER DU SEIN AU STADE DES METASTASES

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1 TRAITEMENT du CANCER DU SEIN AU STADE DES METASTASES Dr François MORVAN C.H. René Dubos PONTOISE Mai 2015

2 FAUT- IL TRAITER SI ON NE PEUT GUERIR? PROLONGER LA SURVIE 6 mois versus 3.5 ans + AMELIORER LA QUALITE DE LA SURVIE EXPERIMENTER DE NOUVEAUX TRAITEMENTS

3 LE PROCESSUS METASTATIQUE: LESION NEOPLASIQUE DONT LES CELLULES SONT ORIGINAIRES D'UNE TUMEUR PRIMITIVE SITUEE DANS UN AUTRE ORGANE ET DONT LES CARACTERISTIQUES MORPHOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES SE RAPPROCHENT PLUS OU MOINS DE CELLES DE LA TUMEUR PRIMITIVE

4 LE PROCESSUS METASTATIQUE: IL SUPPOSE: LE CARACTERE INVASIF DE LA TUMEUR PRIMITIVE L'INVASION DES STRUCTURES VASCULAIRES LE TRANSPORT DES CELLULES DAN S LA LYMPHE OU LE SANG L'INVASION ET LA CROISSANCE DANS LE SITE D'ACCEUIL

5 LE PROCESSUS METASTATIQUE: IL SELECTIONNE LES CELLULES LES PLUS RESISTANTES (la bonne excuse des cancérologues)

6 SURVIES CANCER DU SEIN N- 10 % DECES A DIX ANS CANCER DU SEIN N+ 25 % DECES A DIX ANS CANCER DU SEIN M+ 10% SURVIE A 5 ANS SURVIE A 10 ANS RARES mais 3-5% de guérisons apparentes

7 LE CANCER DU SEIN AU STADE DES METASTASES EST UBIQUITAIRE OS 58% FOIE 52% POUMONS-PLEVRE 47% PEAU 20% MOELLE OSSEUSE 20% CERVEAU 15% OVAIRE RATE THYROIDE PERICARDE SURRENALES

8 LES METASTASES CEREBRALES DEVIENNENT UN EVENEMENT DE PREMIERE LIGNE CANCERS GRAVES ET EVOLUTIFS : RECEPTEURS HORMONAUX NEGATIFS +/- H-Erb2 Surexprimé TRAITEMENTS TRES EFFICACES SUR LA MALADIE EXTRA-CEREBRALE PERTE DE LA REGULATION DU TISSU TUMORAL AU NIVEAU CEREBRAL IRRADIATION PROPHYLACTIQUE?

9 LOCALISATIONS DES METASTASES OSSEUSES PELVIS 33% RACHIS LOMBAIRE 20% COTES 13% FEMUR 11% CRANE 5% CEINTURE SCAPULAIRE 4%

10 FACTEURS DE MEILLEUR PRONOSTIC Bon état général, Poids stable Bilan biologique normal TRADUISENT DES METASTASES ASSEZ LIMITEES Long délai de survenue des métastases TRADUIT DES METASTASES PEU EVOLUTIVES Lcalisations Os Peau, Ganglions METASTASES MOINS EVOLUTIVES

11 FACTEURS DE MAUVAIS PRONOSTIC Mauvais état général, Amaigrissement Bilan biologique perturbé : (Bilan Hep., Calcémie, Marqueurs...) TRADUISENT DES METASTASES ETENDUES métastases précoces, Age / Menopause TRADUISENT UN CANCER EVOLUTIF Lcalisations Foie, Cerveau, Lymphangite pulmonaire METASTASES EVOLUTIVES

12 DEFINITIONS DES REPONSES REPONSE COMPLETE: Disparition de tous les signes de la maladie durant au moins deux mois REPONSE PARTIELLE (RP) : Diminution de 50% au moins en volume de toutes les lésions mesurables pendant au moins deux mois REPONSE COMPLETE + REPONSE PARTIELLE = TAUX DE REPONSE

13 HORMONOTHERAPIE

14 RESULTATS DU TRAITEMENT HORMONAL Patientes non sélectionnées TRAITEMENT NB DE PATIENTES TAUX DE REPONSE Ovariectomie % Adrénalectomie % Hypophysectomie % Oestrogènes % Androgènes % Progestatifs % Aminogluthetimide % Tamoxifène % Anti-Aromatases N* %

15 RESULTATS DU TRAITEMENT HORMONAL En fonction des recepteurs hormonaux TRAITEMENT TAUX DE REPONSE RE + RE- Ovariectomie Adrénalectomie 55% 8% Hypophysectomie Oestrogènes Androgènes 60% 8% Progestatifs Aminogluthetimide 60% 5% Tamoxifène 59% 8% Anti-Aromatases 70% 10%

16 RESULTATS DU TRAITEMENT HORMONAL Taux de récepteurs En fonction des récepteurs hormonaux RO 100%, RP 100% RO 100%, RP 0% RO 0%, RP 0% 0% Taux de réponse 100%

17 CHIMIOTHERAPIE

18 RESULTATS DU TRAITEMENT CHIMIOTHERAPIQUE LES DROGUES ACTIVES: TAXANES (Taxotere) ADRIAMYCINE et dérivés (Anthracyclines) ALKYLANTS (Cyclophosphamide) ANTI-METABOLITES (5FU) ALCALOÏDES de PERVENCHE GEMCITABINE SELS DE PLATINE etc

19 RESULTATS DU TRAITEMENT CHIMIOTHERAPIQUE MONOCHIMIOTHERAPIE: de 20 à 40% % de Taux de réponse Durée 4 à 6 mois Survie en cas de réponse: 36 mois + Non-réponse: qq mois

20 RESULTATS DU TRAITEMENT CHIMIOTHERAPIQUE POLYCHIMIOTHERAPIE AVEC ANTHRACYCLINES ET AVEC TAXANES: Taux de réponse entre 50 et 75% Durée 7 à 13 mois Survie en cas de réponse complète : 32 mois + Réponse partielle : 24 mois Taxotere + Epirubicine 85% +

21 COMMENT AMELIORER LES RESULTATS?

22 COMMENT AMELIORER LES RESULTATS? PREVENIR LES METASTASES: TRAITEMENTS ADJUVANTS CHIMIOTHERAPIE, HORMONOTHERAPIE, THERAPEUTIQUES CIBLEES

23 COMMENT AMELIORER LES RESULTATS? CHIIMIOTHERAPIE + HORMONOTHERAPIE AUGMENTATION DES TAUX DE REPONSE SI RE+ PAS D'AMELIORATION DE LA SURVIE GARDER DES RESERVES THERAPEUTIQUES

24 COMMENT AMELIORER LES RESULTATS? AUGMENTER LE NOMBRE DE DROGUES > 3 : PAS D'EFFICACITE SUPERIEURE TOXICITE PLUS GRANDE NOUVELLES MOLECULES: ERIBULINE EFFET - DOSE: INTENSIFICATION THERAPEUTIQUE

25 INNOVATIONS RECENTES Pertuzumab : deuxième anti-corps monoclonal anti HER-2 Evorilimus inhibiteur de la voie m-tor inhibiteurs de PARP?

26 - MAB ERBITUX HERCEPTIN MABTHERA c-fms c-kit PDGF A PDGF B EGF ERB-2 c-ros c-sea trk EGF TGF-a HER-2 FGF KGF Insuline IGF-1 HGF NGF CD 20 TAM RO Inhibiteurs des Kinases (Lapatinib) - IB K-RAS MAP-Kinases PIK3 M-Tor PTEN Inhibiteurs de PIK3 m-tor Apoptose - + Prolifération 26

27 Pertuzumab HERCEPTIN (Trastuzumab) Pertuzumab EGFR HER1 HER-2 HER-2 HER-2 HER-2 HER-3 TYVERB (Lapatinib) Apoptose - + Prolifération 27

28 Pertuzumab HERCEPTIN E2 HER-2 TAM AI RO FULVESTRANT K-RAS MAP-Kinases PIK3 M-Tor PTEN Inhibiteurs de PIK3 m-tor EVEROLIMUS Apoptose - + Prolifération 28

29 HERCEPTiN : anti-corps monoclonal chimérique anti HER-2

30 M77001: trial design HER2-positive MBC (IHC 3+/FISH+) n=188 Two patients did not receive study medication Docetaxel* 100mg/m 2 q3w x6 Docetaxel 100mg/m 2 q3w x6 + Herceptin 4mg/kg i.v. then 2mg/ kg/week until disease progression *Patients progressing on docetaxel alone could crossover to receive Herceptin

31 M77001: response rates Outcome (%) Herceptin + docetaxel (n=92) Docetaxel alone (n=94) p-value ORR CR 7 2 PR SD PD Not assessed 0 7 Intent-to-treat population; response rates independently assessed

32 M77001: time to disease progression Estimated probability Herceptin + docetaxel Docetaxel alone p= Months

33 M77001: estimated survival Estimated probability Herceptin + docetaxel Docetaxel alone p= Months Documented crossover = 44% 9.4 months

34 M77001: estimated survival (cont d) 1.0 Herceptin + docetaxel (n=92) Docetaxel alone/crossover (n=41) Docetaxel alone (n=53) Estimated probability Months

35 M77001: incidence of febrile neutropenia/ neutropenic sepsis Percentageof patients Herceptin + docetaxel (n=92) Docetaxel* alone (n=94) Febrileneutropenia/ neutropenicsepsis No. patients(episodes) withfebrileneutropenia/ neutropenicsepsis 21(22) 16(19) *Two patients in the docetaxel-alone arm died of septic shock

36 Bi-THERAPIE anti HER2

37 SABCS 2010 Traitement du cancer du sein au stade des métastases 37

38 Etude CLEOPATRA : étude de phase III randomisée double aveugle (analyse intermédiaire) Docétaxel + Trastuzumab + Placebo n= 808, Février 2008 à Juillet 2010 Docétaxel + Trastuzumab + Pertuzumab Stra*fica*on : Trastuzumab en (néo)adjuvant vs non Critères d inclusion Critères d efficacité l HER2+ (IHC ou FISH/CISH) l I : PFS l 1 ère ligne, naïve de CT l II : OS, toxicité, RO, durée de l Maladie mesurable/ réponse, TTP évaluable l Hypothèse stazszque HR à 0,75 Docétaxel : 100 mg/m² toutes les 3 semaines x 6 Trastuzumab : 8 mg/kg à 6 mg/kg toutes les 3 semaines jusqu à progression Pertuzumab : 840 mg puis 420 mg toutes les 3 semaines jusqu à progression Baselga J. et al., SABCS Abstract S5-5

39 EvaluaZon indépendante de la PFS 1,0 (%) Pertuzumab +T+D Placebo +T+D =6,1 mois 0,8 0,6 HR=0,62* 95% CI 0,51-0,75 p< ,4 0,2 n Pertuzumab +T+D Placebo+T+D 0 12,4 18, Temps (mois) Baselga J. et al., SABCS Abstract S5-5

40 Analyse intermédiaire : survie globale 1,0 0,8 (%) HR=0,64* 95% CI 0,47-0,88 p=0.0053* 0,6 0,4 0,2 n Pertuzumab +T+D Placebo+T+D 0 Recul médian : 19.3 mois Pertuzumab +T+D : 69 évènements Placebo +T+D : 96 évènements Temps (mois) Baselga J. et al., SABCS Abstract S5-5

41 AVASTIN anti-corps monoclonal chimérique anti VEGF?

42 Principales fonctions du VEGF/VPF. Sous l effet de la sécrétion par les cellules tumorales [1], les cellules endothéliales se mettent à proliférer [2], puis s orientent vers la cellule cancéreuse (chimiotactisme) [3]. Elles sécrètent les métalloprotéinases indispensables à la dégradation de la matrice extra-cellulaire [5] et constituent un nouveau vaisseau borgne. Le VPF favorise la perméabilité des capillaires [4]. Effet du bfgf pour la constitution de la stroma réaction. Les fibroblastes de soutien et les péricytes sont stimulés par le bfgf des cellules tumorales [1]. Elles accompagnent les cellules endothéliales dans leur migration [2]. Les fibroblastes entourent les cellules cancéreuses d un tissu de soutien [3] au sein duquel on note des vaisseaux nourriciers [4]. La tumeur peut ainsi se développer de façon rapide.

43 Phase II bevacizumab-docétaxel n=67 1 ère ligne M HER2- Bevacizumab 15 mg/kg, q3w Docétaxel 75 mg/m² Docétaxel 75 mg/m² ORR : 49,2% confirmé (ITT) dont 7,2% RC II C TTP médian : 9,3 mois SG médiane : 25,7 mois Hurvitz SA et al, SABCS 2007, abstract 4062

44 Mais retrait de l autorisation aux USA Maintien en Europe avec le paclitaxel Pas de bénéfice en survie globale Effets secondaires?

45 CELLULES SOUCHES CIRCULANTES

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47 La chimiothérapie bouge encore!

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49 VAINCRE L HORMONORESISTANCE? Le problème des rechutes tardives

50 Cancer du sein : Risque annuel de rechute métastatique Triple négatifs Récepteurs hormonaux + Emprunté à Suzette Delaloge, Cours de sénologie, IGR

51 Maladie polyclonale : Maladie proliférante chimiosensible : rechute précoce Maladie lente hormonosensible : rechute tardive

52 Pertuzumab HERCEPTIN E2 HER-2 TAM AI RO FULVESTRANT K-RAS MAP-Kinases PIK3 M-Tor PTEN Inhibiteurs de PIK3 m-tor EVEROLIMUS Apoptose - + Prolifération 52

53 53

54 Inhibiteur de mtor : BOLERO 2 Exemestane + placebo 1:2 n=724 pazentes ayant progressé sous IA Exemestane + Everolimus (10 mg/j) l ObjecZf principal : SSP l ObjecZfs secondaires : SG, RO, QoL l Clôture des données : juillet 2011 l Suivi médian : 12,5 mois l 84 % des palentes ont été sensibles à l hormonothérapie précédente l 53 % des pazentes ont reçu 3 lignes de traitements l 457 évènements pour la SSP GN. Hortobagy et al., SABCS Abstract S3-7

55 Inhibiteur de mtor : BOLERO 2 l Analyse locale 100 HR = 0,44 [IC 95% 0,36-0,53] p < 1 x EVE + EXE placebo + EXE Probabilité d événement (%) Probabilité d événement (%) 100 l Analyse centralisée HR = 0,36 [IC 95% 0,28-0,45] p < 1 x EVE + EXE placebo + EXE Temps (semaines) Temps (semaines) Médiane SSP : l EVE + EXE : 7,4 mois l placebo + EXE : 3,2 mois Médiane SSP : l EVE + EXE : 11 mois l placebo + EXE : 4,1 mois GN. Hortobagy et al., SABCS Abstract S3-7

56 Inhibiteur de mtor : BOLERO 2 60 Pourcentage 50 p < 0,0001 Everolimus + Exemestane Placebo + Exemestane 50,5% p < 0, ,5% 12% 1,3% Réponse Bénéfice clinique GN. Hortobagy et al., SABCS Abstract S3-7

57 STRATEGIE THERAPEUTIQUE

58 STRATEGIE THERAPEUTIQUE QUAND CHOISIR UNE HORMONOTHERAPIE? MENOPAUSE AGE AVANCE TUMEURS RE + OU GRADE I LONG DELAI PRIMITIF / METASTASES LOCALISATIONS OSSEUSES OU CUTANEES METASTASES LENTES REPONSE A UNE PREMIERE HORMONOTHERAPIE ECHAPPEMENT A LA CHIMIOTHERAPIE ENTRETIEN POST-CHIMIOTHERAPIE

59 STRATEGIE THERAPEUTIQUE QUAND CHOISIR UNE CHIMIOTHERAPIE? AVANT LA MENOPAUSE TUMEURS RE- OU GRADE III COURT DELAI PRIMITIF / METASTASES LOCALISATIONS VISCERALES METASTASES EVOLUTIVES ECHAPPEMENT A L' HORMONOTHERAPIE

60 STRATEGIE THERAPEUTIQUE TRAITEMENTS ASSOCIES RADIOTHERAPIE: OS, CERVEAU... But antalgique et décompressif CHIRURGIE: ORTHOPEDIE, METASTASES UNIQUES ET LENTES... ANTALGIQUES - CORTICOIDES

61 LES RESULTATS S AMELIORENT-ILS?

62 ETUDE BCCA 1

63 ETUDE BCCA 2

64 ETUDE BCCA 3

65 ETUDE BCCA 4

66 ETUDE BCCA 5

67 ETUDE BCCA 5

68 ETUDE BCCA 6

69 ETUDE BCCA 7

70 Fifteen-year trends in metastatic breast cancer survival in Greece. Dafni U, Grimani I, Xyrafas A, Eleftheraki AG, Fountzilas G. Laboratory of Biostatistics, Department of Nursing, School of Health Sciences, University of Athens, Papadiamantopoulou Breast Cancer Res Treat Feb;119(3): doi: /s

71 SURVIE MEDIANE PAR PERIODE Globale : 1.9 année Période Médiane de survie Traitement HR p Anti-aromatase Taxanes Trastuzumab

72 TRAITEMENT du CANCER DU SEIN AU STADE DES METASTASES : Encore un effort. Dr François MORVAN C.H. René Dubos PONTOISE Mai 2014