La carence en fer durant l enfance: causes et conséquences pour le développement de l enfant

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1 Ann Nestlé [Fr] 2010;68: DOI: / La carence en fer durant l enfance: causes et conséquences pour le développement de Sally Grantham-McGregor Helen Baker-Henningham Epidemiology Research Unit, Tropical Medicine Research Institute, University of the West Indies, Mona, Jamaïque Mots-clés Développement de Cognition Développement moteur Anémie ferriprive Résumé Les principales causes de la carence en fer (CF) sont brièvement discutées, puis un examen des études s intéressant à la CF et classées en fonction de leur méthodologie et design, a été réalisé, à la recherche de liens de causalité entre la CF et le comportement et le développement cognitif et moteur de. L anémie ferriprive (AF) est associée à de nombreux problèmes psychosociaux et économiques qui peuvent affecter le développement de et pourraient expliquer la relation, souvent observée, entre AF et troubles du développement et du comportement. De nombreuses données indiquent des modifications du fonctionnement cérébral chez les nourrissons présentant une AF. Cependant, de nombreux essais visant à traiter la CF manquent de puissance statistique en raison d un faible effectif, de l inclusion d enfants non carencés, ou d un traitement induisant peu ou pas de différence sur le statut ferrique entre le groupe placebo et le(s) groupe(s) traité(s). Chez les enfants de moins de 3 ans présentant une AF, les essais randomisés indiquent qu une complémentation en fer est généralement bénéfique pour le développement moteur, mais pas nécessairement pour le développement mental. Une complémentation en fer a également des effets bénéfiques sur la fonction cognitive chez les enfants en âge scolaire présentant une AF. Il ne semble pas exister de seuil au-delà duquel une CF affecterait le dé- veloppement de, mais ceux dont la CF est suffisemment importante pour provoquer une AF devraient bénéficier en priorité d une complémentation en fer. Cependant, les effets délétères d une complémentation martiale sur la croissance et la morbidité chez des enfants non carencés doivent être pris en considération lors de l élaboration de tels programmes interventionnels ou de politiques de santé publique. Copyright 2011 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel On estime que, dans le monde, 47% des enfants en âge préscolaire sont anémiés et environ 50 à 60% des cas d anémie sont dus à une carence en fer (CF) [1]. Dans certains pays en voie de développement, la prévalence de l anémie est supérieure à 60% [2]. Ainsi, la mesure dans laquelle la CF peut affecter le développement des enfants a des conséquences importantes tant pour le développement individuel que national. Dans cet article, nous discuterons brièvement les causes de la CF. Ensuite, nous nous intéresserons sur les effets de la CF sur le développement des enfants. C a u s e s d e l a C F Les bébés nés à terme, avec un poids de naissance normal et en bonne santé, présentent des réserves suffisantes de fer pour couvrir leurs besoins jusqu à l âge de 4 à 6 mois [3]. Comme le fœtus accumule le fer principalement Fax karger@karger.ch Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel /10/ $26.00/0 Accessible en ligne à: Sally Grantham-McGregor Epidemiology Research Unit, Tropical Medicine Research Institute University of the West Indies Mona, Kingston 7 (Jamaica) Tel , Fax , yahoo.com

2 durant le dernier trimestre de la grossesse, les nouveaunés prématurés sont à haut risque de CF. Il en est de même pour les bébés avec un faible poids à la naissance (! 2,5 kg) [voir Lönnerdal et Hernell, dans ce même numéro]. Les enfants entre 6 mois et 3 ans sont particulièrement vulnérables à une CF parce qu ils sont en croissance rapide avec des besoins ferriques importants alors que leurs réserves en fer accumulées jusqu à la naissance sont épuisées. Le pic de prévalence de l anémie s observe d ailleurs généralement autour de 18 mois et les adolescentes présentent également un risque accru. La CF chez les enfants est généralement due à un faible apport alimentaire de fer et est susceptible d être aggravée avec la consommation de substances qui inhibent l absorption martiale, tels que le calcium et les phytates. L introduction précoce du lait de vache peut aussi causer des CF. De plus, les populations qui mangent peu de viande, de poisson ou de volaille et consomment beaucoup de céréales sont les plus à risque. Par ailleurs, une contamination par des helminthes intestinaux, en particulier les ankylostomes, ou une infection grave par Trichuris trichiura peuvent causer une CF en raison de la perte de sang qu elles induisent. De même, une infection par Schistosoma haematobium provoque une perte de sang dans les urines, avec une prévalence et une intensité croissante chez les enfants en âge scolaire, et peut donc entraîner une CF. Avant de discuter l influence d une CF sur le développement de, il est nécessaire de comprendre les processus fondamentaux du développement de et l écologie de la CF. Les facteurs influençant le développement de Le développement de est influencé par un large éventail de facteurs environnementaux et génétiques. Il a été clairement mis en évidence que la structure et le fonctionnement du cerveau peuvent ainsi être affectées tant par l environnement biologique que psychosocial. De plus, les 2 3 premières années sont particulièrement sensibles aux facteurs psychosociaux et biologiques, et les conséquences cérébrales peuvent avoir des effets à long terme. Le moment et la durée des événements sont importants et affectent le fonctionnement à long terme. Les facteurs de risque ont tendance à se produire ensemble et leurs effets sur le développement peuvent être cumulés ou même interagir. Facteurs associés à la CF chez La CF est généralement associée à de nombreux autres problèmes qui peuvent eux-mêmes avoir une incidence sur le développement de. En plus de la prématurité, d un faible poids de naissance ou d une infection (par le sol) aux helminthes, l anémie ferriprive (AF) est associée à de nombreux facteurs psychosociaux tels qu un statut socio-économique faible, la pauvreté, une stimulation de mauvaise qualité à la maison, un manque de chaleur maternelle, un faible niveau scolaire et un faible QI de la mère, une dépression maternelle, un père absent [4] et l appartenance à un groupe minoritaire [5]. Il est évident que les enfants carencés en fer peuvent avoir un moins bon développement et un comportement différent par rapport aux enfants non carencés pour de nombreuses raisons, et la démonstration d une association entre CF et mauvais développement de ne permet pas d établir un lien de causalité. Il est nécessaire de réaliser des essais contrôlés randomisés (ECR) utilisant une complémentation en fer pour traiter ou prévenir l anémie ferriprive et ainsi pouvoir examiner si une CF induit des troubles du développement cognitif, moteur et du comportement. Effet de la CF sur le développement de Nous nous interrogerons d abord sur les mécanismes biologiques qui pourraient être impliqués dans une éventuelle influence de la CF sur le développement de. Nous examinerons ensuite les études ayant observé les effets d une CF sur le développement de. Mé c ani s m e s Les mécanismes hypothétiques par lesquels une CF pourrait affecter le développement de comprennent des effets directs sur la structure et le fonctionnement du cerveau et/ou des changements dans le comportement de, ce dernier s isolant («isolement fonctionnel») [6]. Le développement du cerveau Il est largement démontré par des études animales que la CF entraîne des changements dans la structure du cerveau et sa neurochimie. Lozoff [7] a récemment résumé ces changements, présentés ci-après. La formation de la myéline est diminuée. La myéline forme une gaine lipidique autour des axones, influençant ainsi la vitesse de la transmission nerveuse. Des altérations de la morphologie La carence en fer et le développement de Ann Nestlé [Fr] 2010;68:

3 et du métabolisme cellulaire ont également été rapportées [8], avec une réduction de la croissance dendritique et une diminution de la formation et de l arborisation des synapses. Ces changements sont principalement observés dans l hippocampe, qui joue un rôle majeur dans le développement de la mémoire. Des modifications de neurométabolites ont également été trouvées dans les noyaux gris centraux, qui ont un rôle important dans les fonctions cognitives supérieures, les processus émotionnels et les fonctions motrices. Plusieurs neurotransmetteurs sont également touchés par une CF dont la dopamine, la sérotonine et la noradrénaline. Certains changements persistent même après un traitement à base de fer. Des modifications du comportement, reflétant les changements dans le développement du cerveau, ont également été observées chez des rats carencés en fer. Les changements dans le fonctionnement du cerveau ont été mis en évidence chez des nourrissons présentant une AF en mesurant les potentiels évoqués (ou potentiels liés à l événement) par variations transitoires de l activité électrique du cerveau en réponse à des stimuli. Dans une de ces études, les nourrissons, soumis à des activités de concentration et de mémorisation, présentaient une réactivité retardée [9]. Dans d autres études, le temps de conduction centrale des réponses auditives dans le tronc cérébral (réponses à des stimuli auditifs) était allongé [10, 11]. De plus [11], cette différence augmentait 12 mois après la complémentation en fer. Les auteurs ont attribué l allongement du temps de conduction centrale à une myélinisation altérée, également observée chez des animaux carencés en fer. Des temps de latence plus longs sur des potentiels évoqués visuels (réponses à des stimuli visuels) ont également été décrits chez des enfants de 3 à 5 ans ayant souffert d AF lorsqu ils étaient nourrissons [12]. Dans une autre étude, des enfants de 4 ans ayant eu une AF durant la petite enfance [13] présentaient des anormalités à la fois au niveau des réponses auditives du tronc cérébral et au niveau des potentiels évoqués visuels. Cependant, toutes les études n aboutissent pas aux mêmes résultats: Sarici et al. [14] n ont pas trouvé de différence de réponses auditives du tronc cérébral entre des enfants carencés en fer et des témoins. La plupart des études utilisant les EEGs se sont intéressées aux nourrissons de moins de 2 ans, mais des études récentes chez des enfants en âge scolaire montrent également un EEG anormal après stimulation cognitive, bien qu une amélioration soit observée avec une complémentation en fer [15]. Par conséquent, il a été conclu que les EEG des enfants plus âgés s améliorent avec un traitement à base de fer, contrairement à celui des nourrissons. Un sommeil anormal a été observé chez des nourrissons souffrant d AF, ce paramètre reflétant le fonctionnement du système nerveux autonome [12, 16, 17]. Dans 2 ECR, à Zanzibar et au Népal, la durée du sommeil était améliorée avec une complémentation en acide folique + fer ou fer + zinc, suggérant un lien de causalité entre l apport en micronutriments et le sommeil [18]. Comportement Un autre mécanisme possible est l isolement fonctionnel qui a été décrit pour la première fois chez des rats sous-alimentés [6]. Ces rats se déplaçaient moins et exploraient moins leur environnement que des animaux nourris. Il a ensuite été constaté que les enfants dénutris se comportaient d une façon similaire [19]. De plus, leurs mères les stimulaient moins, probablement en réponse à un changement de comportement de leur enfant. Cependant, comme les enfants acquièrent des compétences grâce à l exploration, les auteurs ont émis l hypothèse que les comportements tant de et que de leur mère ont contribué au retard de développement de. Toutefois, le moment où le comportement de a changé, précédant le début du retard de développement, n a pas été déterminé. Par la suite, de nombreuses études ont montré que les enfants présentant une AF se comportent d une manière similaire aux enfants dénutris. Lors de l évaluation du développement, les nourrissons souffrant d une AF sont plus craintifs, tendus et réservés, moins sensibles et souriants que les enfants non anémiés [4, 20 22]. Ils sont également moins coopératifs, moins joueurs et manquent d attention [23]. Les études d observation réalisées au domicile des patients sont moins fréquentes. Dans les situations où les enfants sont libres de jouer, ceux souffrant d une AF restent plus souvent près de leur mère, sont plus prudents, hésitants, fatigables et montrent moins de plaisir à jouer. Dans leur maison, ces enfants sont plus souvent trouvés endormis ou dans leur lit, irritables, à ne rien faire, portés, et ils sont moins susceptibles de jouer de façon interactive avec des objets par rapport à des enfants non carencés [23]. La plupart de ces comportements ne se sont pas améliorés avec un traitement à base de fer. Les enfants en âge préscolaire atteint d AF montrent également le même type de comportement. Ils ont moins de liens avec leur mère, ils mettent plus de temps à jouer avec de nouveaux jouets, et ils expriment moins de sentiments positifs par rapport aux enfants du même âge et non carencés [24]. De même, les petits nourrissons anémiés de Zanzibar, chez eux, sont moins actifs [25], bien que dans une autre étude, leur niveau d activité varie selon le lieu où ils 110 Ann Nestlé [Fr] 2010;68: Grantham-McGregor/ Baker-Henningham

4 se trouvent, avec une activité réduite seulement au laboratoire d investigation clinique [26]. Il est évident qu il existe plusieurs mécanismes biologiquement plausibles permettant à une CF de provoquer des changements dans le développement et le comportement. Cependant, il se peut également que ces modifications de comportements soient la conséquence de milieux défavorisés associés à une AF, plutôt qu à l AF elle-même. Bien que n étant pas le sujet principal de cet article, une CF de la mère peut également affecter le développement de. Une récente étude sur les interactions mère-enfant chez des mères carencées en fer a montré qu elles étaient moins sensibles à leurs bébés de 10 semaines et que ces derniers étaient moins réceptifs comparés aux couples enfants-mères non carencées [27]. Les mères présentant une AF ont ensuite été randomisées pour recevoir soit une complémentation en fer soit un placebo. Lorsque les enfants ont eu 9 mois, le groupe dont les mères étaient complémentées en fer ne présentait pas de différence par rapport au groupe témoin dont les mères n étaient pas carencées. De plus, ces deux derniers groupes montraient des résultats significativement meilleurs concernant le comportement de la mère et celui de lorsqu ils interagissaient, comparés au groupe placebo dont les mères étaient carencées en fer, avec un statut ferrique resté faible pendant toute l étude. Analyse des études Plusieurs revues se sont intéressées à l effet d une CF sur la cognition de et la plupart ont conclu que l AF cause de légers troubles cognitifs chez les enfants en âge scolaire, les conséquences sur la réussite scolaire restant à évaluer, et les effets chez des enfants plus jeunes étant controversés [7, 28, 29]. L absence de consensus concernant les jeunes enfants s explique par le fait que la plupart des études étaient soit observationnelles, soit des essais non randomisés, et difficiles à interpréter à cause de nombreux facteurs confondants. Cependant, récemment, plusieurs ECR ont été réalisés. La présente revue s appuie sur une analyse à laquelle a participé le premier auteur [4] et sur un rapport datant de 2010, traitant du fer et de la santé, rédigé par le Comité Consultatif Scientifique sur la Nutrition de l Agence des Normes Alimentaires et le Ministère de la Santé du Royaume-Uni. Nous avons classé les études analysées en fonction de l âge des sujets (enfants de moins et de plus de 3 ans) et de leur méthodologie: analyses des corrélations, études longitudinales, essais thérapeutiques non randomisés et ECR. Nous avons analysé de manière plus détaillée les essais randomisés. Nous nous sommes intéressés aux études observationnelles les plus importantes et avons examiné tous les ECR trouvés dans les bases de données ainsi que les discussions entre experts du domaine. Les études transversales observationnelles De nombreuses études transversales ont rapporté des associations significatives entre les concentrations en hémoglobine (Hb) et les mesures de la fonction cognitive et la réussite scolaire chez des enfants en âge scolaire et le développement psychomoteur chez des enfants de moins de 3 ans. Grantham-McGregor et Ani [4] ont sélectionnés 14 de ces études: des analyses de corrélation et des études comparant des enfants anémiés et non anémiés complémentés. Même si la plupart de ces études ont pondéré leurs résultats par des facteurs socio-économiques ou nutritionnels, peu d entre elles ont tenu compte de l ensemble des facteurs confondants. Une large enquête nationale américaine chez des enfants de 6 à 16 ans (n = 5398) [30] a montré de moins bons résultats en mathématique chez les enfants carencés en fer (avec ou sans anémie) par rapport aux enfants non carencés et après ajustement des covariables (âge, sexe, race, niveau de pauvreté, niveau d éducation de la personne élevant et teneur en plomb dans le sang). En revanche, il n y avait pas de différence sur des tests de mémoire (série de chiffres ou figures à mémoriser) ou de lecture. La prévalence de l AF était trop faible pour examiner uniquement son influence. Dans une étude récente, les différences de comportements (timidité, orientation/engagement, facilité d apaisement et sentiments positifs) étaient liées à la CF d une manière dose-dépendante selon les 3 groupes d enfants suivants: non carencés, carencés en fer sans anémie et carencé en fer avec anémie [31]. Lorsque l examinateur tentait de débuter un jeu, le temps pour commencer le jeu (plus long chez les anémiés) et celui de s éloigner de l examinateur (plus court chez les non anémiés) montraient également une tendance linéaire. Ces données suggèrent que les effets de la CF sur le comportement pourraient être détectés avant l apparition d une anémie, et ainsi permettre, en traitant, de limiter la gravité de ces troubles comportementaux. Quelques études n ont pas trouvé d association entre la concentration en hémoglobine et les fonctions cognitives [32, 33], suscitant des doutes quant à l étiologie des troubles cognitifs observés lors de CF. Les études longitudinales Grantham-McGregor et Ani [4] ont identifié 7 études longitudinales chez des enfants anémiés. Une autre étude La carence en fer et le développement de Ann Nestlé [Fr] 2010;68:

5 a également été rapportée, mais avec un suivi de courte durée [34]. Les définitions de l anémie et de la CF étaient souvent ambigües. Quatre études ont analysé la corrélation entre la concentration en hémoglobine, en tant que variable continue, et le développement cognitif ou la réussite scolaire. Les autres études ont comparé des enfants anémiés (carencés ou non en fer) avec des enfants nonanémiés. La définition de l anémie était différente d un travail à l autre. Plus important encore, toutes les études ont montré que les enfants anciennement anémiés continuent à présenter des altérations du développement. La plupart des études ont pondéré leurs résultats par diverses variables (origine sociale, sexe et poids à la naissance) mais les différences observées avant pondération persistent dans toutes les études, sauf une [35]. Dans ce travail, le suivi était de courte durée et la concentration en Hb n était pas toujours corrélée au QI en fonction de l âge. Des évaluations globales de l intelligence étaient généralement utilisées pour évaluer la cognition. Deux études ont également examiné des fonctions cognitives spécifiques et ont montré que les troubles cognitifs observés chez les enfants anciennement anémiés n étaient pas identiques. De plus, plusieurs études ont révélé que les enfants anciennement anémiés avaient de moins bons résultats scolaires et 2 de ces travaux indiquent que ces enfants présentent de légers dysfonctionnements neurologiques. A notre connaissance, l étude costaricaine est celle dont le suivi est le plus long, les enfants ayant été réexaminés à 11, 14 et 19 ans [36, 37]. Cette étude montre que les enfants anciennement anémiés présentent des troubles cognitifs globaux persistant à 19 ans (65% de l échantillon initial) comparés à ceux qui, lorsqu ils étaient nourrissons, n ont pas été carencés en fer. Une corrélation significative entre AF et statut socio-économique a également été mise en évidence. Ainsi, les troubles cognitifs des nourrissons souffrant d AF dans un milieu socioéconomique défavorisé ont continué à s aggraver par rapport aux enfants non carencés issus d un milieu similaire. En revanche, les troubles cognitifs des nourrissons souffrant d AF dans un milieu socio-économique aisé ne se sont pas aggravés durant la période de suivi. L examen détaillé des fonctions cognitives a révélé des altérations des fonctions exécutives (inhibition, adaptation, et planification) et des troubles de la mémoire chez des enfants anciennement anémiés [37]. Les auteurs suggèrent que ces troubles peuvent être la conséquence des effets à long terme de la CF sur le système dopaminergique et l hippocampe. Les études observationnelles De nombreuses données font état d une association entre AF et faible développement et AF et troubles du comportement tant chez les nourrissons que chez les enfants plus âgés. Les études longitudinales indiquent qu une telle association existant dans les premières années de vie persiste et peut durer jusqu à l adolescence, et notamment jusqu à au moins 19 ans [36]. Il est difficile de déterminer à partir de quel seuil d AF les premiers effets sur le développement de apparaissent. Dans la plupart des études, l anémie est définie différemment, allant d une concentration en Hb de 61 à 95 g/l jusqu à des seuils d infériorité de 105 voire 110 g/l. Dans une étude [34], des troubles du développement moteur ont été observés à partir d une concentration en Hb inférieure à 95 g/l alors que dans une autre étude [31], le comportement était déjà modifié chez des enfants carencés en fer sans être anémiés. L étude costaricaine [36] indique que l importance des troubles cognitifs est influencée par le statut socio-économique. Les altérations attribuées à l AF durant la petite enfance représentent un écart de 1,67 DS (25 points) chez les enfants issus d un milieu défavorisé contre seulement 0,6 DS (9 points) pour les plus riches par rapport aux enfants non carencés. Dans le monde, la plupart des nourrissons souffrant d AF sont issus de milieux pauvres. Les effets durables et importants que peut avoir une AF pendant la petite enfance sur le développement cognitif dans les populations des pays pauvres sont donc inquiétants. De plus, les effets persistants jusqu à au moins 19 ans, même lorsque les nourrissons souffrant d AF ont été complémentés en fer, soulèvent la question de la curabilité de ces altérations, comme discuté précédemment dans les études animales. Cependant, les études d observation doivent être interprétées avec prudence en raison de tous les facteurs confondants possibles. Par exemple, l effet de la stimulation à la maison sur le développement est rarement évalué, alors que son impact sur le développement des jeunes enfants est important. Les études interventionnelles Grâce aux études de complémentation en fer, il est possible de déduire un lien de causalité. La méthodologie la plus rigoureuse est un essai de prévention randomisé en double aveugle, dans lequel des nourrissons sains non carencés en fer mais présentant une risque élevé d AF dans un avenir proche sont randomisés pour recevoir soit un placebo, soit une complémentation en fer. Un tel protocole est difficile et coûteux à mettre en place parce qu il nécessite un important effectif, et, surtout, parce que sa 112 Ann Nestlé [Fr] 2010;68: Grantham-McGregor/ Baker-Henningham

6 puissance statistique peut s avérer insuffisante si la plupart des nourrissons du groupe placebo ne développe pas de CF. En revanche, les interventions auprès uniquement d enfants souffrant d AF sont plus efficaces et nécessitent un effectif moins important car on s attend à ce que tous les enfants tirent un bénéfice de la complémentation en fer. Le principal problème de telles études est qu une absence de bénéfice pourrait signifier que les troubles induits par une CF sont irréversibles. Pour qu un essai soit efficace, des mesures initiales du statut en fer doivent être réalisées, il faut s assurer que le traitement est bien administré, et qu il a conduit à une augmentation de la concentration en Hb ou du statut en fer par rapport au groupe placebo. De plus, pour pouvoir être pertinente, la technique choisie pour évaluer le développement des enfants doit être adaptée à l importance de la différence attendue. Dans ce qui suit, nous discuterons d abord des essais de complémentation chez des enfants de moins de 3 ans, classés en fonction de leur durée de suivi (court (! 2 semaines) ou long), puis nous nous intéresserons aux essais réalisés chez les enfants âgés de plus de 3 ans. Les essais randomisés de courte durée chez les enfants âgés de moins de 3 ans Dans plusieurs des premières études réalisées chez des enfants de moins de 3 ans, la complémentation en fer était donnée pendant moins de 2 semaines et il n y avait aucune donnée convaincante montrant que le développement psychomoteur était affecté [4]. Par conséquent, nous ne nous attarderons pas plus sur ces ECR de courte durée. Par ailleurs, l efficacité d un tel traitement n a pas été correctement évaluée car il est peu probable que les résultats du test utilisé pour examiner le développement des enfants (échelles de Bayley) changent en un délai aussi court. Des tests mesurant l attention ou la fatigue auraient été plus adaptés. Les essais thérapeutiques non randomisés de longue durée ( 1 2 mois) chez les enfants âgés de moins de 3 ans Nous avions déjà identifié 4 essais non randomisés de complémentation martiale chez des enfants carencés en fer ou souffrant d AF, et dont le groupe contrôle était constitué d enfants non carencés et non anémiés [21, 38 40]. Nous avons également considéré une autre étude de longue durée, turque [41], comprenant 3 petits groupes d enfants: 37 avec une AF, 40 carencés en fer mais non anémiés (CFNA) et 31 sains. Seul le groupe CFNA a été randomisé, et les résultats de ce groupe n ont pas été traités séparément. Sur ces 5 essais, la complémentation en fer a permis de restaurer les paramètres évalués au niveau de ceux du groupe non anémiés pour seulement 2 d entre eux [38, 41]. En Turquie [41], le groupe anémié a débuté l essai avec des résultats plus faibles aux tests de développement moteur et mental par rapport au groupe sain, et le groupe CFNA présentait un retard du développement mental par rapport au groupe carencé. Après la complémentation, les 3 groupes (sain, CFNA, et anémié) présentaient des résultats similaires. Hasanbegovic et Sabanovic [42] ont montré que les enfants ayant une concentration en Hb inférieure à 95 g/l avaient des résultats aux tests de développement mental et moteur plus faibles que les enfants ayant une concentration en hémoglobine comprise entre 95 et 110 g/l, ces 2 groupes présentant également des résultats moins bons que le groupe non anémié. Après une complémentation en fer, l écart entre les 2 groupes d enfants anémiés s était creusé et seuls les enfants ayant un taux d hémoglobine compris entre 95 et 110 g/l présentaient une amélioration. Les auteurs ont alors conclu que les enfants avec des concentrations en Hb inférieures à 95 g/l présentaient des troubles irréversibles. En résumé, il est difficile d expliquer pourquoi une complémentation en fer permet à certains groupes d enfants anémiés d améliorer leur développement alors que ce n est pas le cas pour d autres. Ni la gravité de l anémie initiale ni la durée du traitement ne semblent justifier cette variation. Plusieurs hypothèses sont avancées: une différence de statut socio-économique variable selon les études entre les enfants anémiés et non anémiés ou des carences en d autres micronutriments comme le zinc, pourraient influencer les résultats. De plus, les essais sans un groupe contrôle carencé en fer de manière similaire au groupe traité ne permettent pas d établir de lien de causalité car la vitesse de développement des enfants anémiés semble être différente de celle des enfants non carencés. L étude présentant le plus long suivi [36] suggère que les enfants anémiés issus d un milieu socio-économique défavorisé se développent différemment par rapport aux enfants non carencés du même milieu. Ceci suggère que le maintien d un niveau similaire de développement pourrait masquer l effet d un traitement. Les ECR de longue durée ( 1 2 mois) chez les enfants âgés de moins de 3 ans Les auteurs d une revue systématique [28] de 11 essais réalisés chez des enfants de moins de 3 ans et notamment des tout-petits (! 27 mois) ont conclu qu il n y avait aucune preuve convaincante permettant d affirmer qu une La carence en fer et le développement de Ann Nestlé [Fr] 2010;68:

7 complémentation en fer permet d améliorer le développement mental ou moteur. Cependant, ils ont inclus 4 essais de courte durée (traitement d une durée insuffisante pour être efficace) et seulement 7 ECR avec un traitement plus long. De notre côté, nous avons identifié 14 essais randomisés dans lesquels la complémentation en fer durait plus de 2 mois [40, 43 55]. Certains de ces travaux présentent cependant des points faibles au niveau de leur méthodologie, du traitement administré ou de l analyse des résultats. Dans la section suivante, nous allons discuter de ces essais, classés en fonction des critères de sélection suivants: (a) enfants anémiés, (b) enfants avec différents niveaux d Hb et (c) les essais de prévention chez des enfants non-anémiés. En supposant qu une complémentation en fer serait bénéfique sur le développement uniquement des nourrissons carencés, la taille de l effectif nécessaire pour mettre en évidence une différence significative de (a) à (c)). Ces études sont présentées dans le tableau 1. Essais réalisés chez des enfants anémiés. Nous avons identifié seulement 3 ECR réalisés en double aveugle chez des enfants anémiés ( tableau 1 a) [43, 48, 54]. L étude de Zanzibar [54] est cependant difficile à classer car elle a été réalisée chez des enfants de 12 à 48 mois, avec un développement moteur et de langage évalués respectivement jusqu à 36 et 48 mois. De plus, bien que les enfants n aient pas été sélectionnés en fonction de leur concentration en Hb, 97% d entre eux étaient anémiés en début d étude. Le taux d hémoglobine pouvait cependant être trompeur au regard de la prévalence du paludisme. Une complémentation en fer pendant 12 mois a permis de significativement améliorer le langage chez tous les enfants, alors que le développement moteur n a été amélioré que chez les enfants présentant des concentrations d hémoglobine initiales inférieures à 90 mg/l. Ces évaluations ont été rapportées par les mères et la validité de ces mesures n est donc pas totalement fiable. En utilisant les échelles de Bayley, Idjradinata et Pollitt [48] ont mis en évidence un effet significatif du traitement tant sur le développement mental que moteur chez des enfants indonésiens. Cependant, l effectif était très réduit. En revanche, Aukett et al. [43] n a pas trouvé d effet significatif d une complémentation en fer, une tendance ayant toutefois été observée dans les analyses post hoc. Ceci peut s expliquer par le fait qu ils ont utilisé le test de Denver pour évaluer le développement des enfants. Or, ce test est un test de dépistage, donc inadapté, et pas assez sensible pour déceler de faibles différences. Essais conduits chez des enfants présentant différents statuts en fer. Nous avons identifié 3 ECR réalisés en double aveugle chez des enfants présentant différents statuts en fer ( tableau 1 b) [44, 49, 53]. En Indonésie [49], les enfants ont été randomisés en 4 groupes pour recevoir une complémentation en fer, en zinc, en fer + zinc ou un placebo. Après 6 mois de traitement, une interaction significative entre le fer et le zinc a été observée sur le développement moteur. La complémentation en fer a induit une légère amélioration, significative, sur le développement moteur, mais pas sur le développement mental. En revanche, les traitements avec du fer + zinc ou du zinc seul n ont pas conduit à une amélioration. À Zanzibar [53], les enfants ont également été randomisés en 4 groupes pour recevoir une complémentation en fer + acide folique, zinc, fer + acide folique + zinc ou un placebo. Le seul résultat évalué dans cette étude était l âge où les enfants ont commencé à marcher sans assistance. Cette donnée était recueillie auprès des mères, toutes les deux semaines. Les groupes recevant du fer + acide folique ou du fer + acide folique + zinc ont marché plus tôt que le groupe non traité. L effet était plus important chez les enfants anémiés. La complémentation en zinc n a montré aucun effet. L impact des folates reste à déterminer. Au Bangladesh [44], les enfants ont été randomisés en 5 groupes pour recevoir une complémentation en fer seul, en zinc seul, en fer + zinc, un mélange de 16 micronutriments ou de la riboflavine, utilisée comme placebo. Les résultats au test de Bayley évaluant le développement moteur ont significativement diminué dans tous les groupes, cette diminution étant moins marquée dans les groupes fer + zinc et mélange de micronutriments. Le groupe ayant été complémenté en fer présentait des résultats moins bons, mais non significatifs, que celui recevant la riboflavine. Cependant, la puissance statistique de cet essai n était probablement pas adaptée pour mettre en évidence de faibles différences. Essais réalisé chez des enfants sains, non anémiés. Huit ECR de prévention avec un traitement d une durée supérieure à 2 mois ont été identifiés ( tableau 1 c) [40, 45 47, 50 52, 55]. L âge des enfants variait de 2 à 9 mois et la durée du traitement de 6 à 13 mois. Quatre de ces essais présentaient des biais méthodologiques et donc des résultats difficilement interprétables: ils ne sont pas inclus dans le tableau [40, 45, 47, 52]. Dans une étude canadienne [45], il n y avait pas de différence de concentration en Hb entre les groupes traités et le placebo après le traitement, il ne fallait donc pas s attendre à une différence de développement chez les enfants. Les résultats du travail rapporté par Heywood et al. [47] ont été influencés par une forte prévalence de paludisme, et, 114 Ann Nestlé [Fr] 2010;68: Grantham-McGregor/ Baker-Henningham

8 Tableau 1. Les essais randomisés chez des enfants de moins de 3 ans, d une durée supérieure ou égale à 2 mois a Chez des enfants anémiés ou carencés Étude; pays Effectif Protocole Mesures Effet du (des) traitement(s) Aukett et al. [43], 1986; Royaume- Uni Idjradinata and Pollitt [48], 1993; Indonésie Stoltzfus et al. [54], 2001; Zanzibar Total (n = 110), enfants de 17 à 19 mois Traités (n = 54) Placebo (n = 56) Hb comprise entre 80 et 110 g/l (pas d autre indicateur du statut en fer) Enfants de 12 à 18 mois Total (n = 126) Anémiés, complémenté en Fe (n = 25) Anémiés, placebo (n = 25) CFNA, complémenté en Fe (n = 14) CFNA, placebo (n = 15) NCFNA, complémenté en Fe (n = 24) NCFNA, placebo (n = 23) AF = Hb 105 g/l, ST 10%, FS 12 g/l Faibles réserves en Fe = Hb 120 g/l, ST 10%, FS 12 g/l Fortes réserves en Fe = Hb 120 g/l, ST >10%, FS >12 g/l Enfants âgés de 12 à 48 mois 685 randomisés, 538 ont terminé l étude 417 enfants âgés de 12 à 48 mois ont eu une évaluation du langage 293 enfants âgés de 12 à 36 mois ont eu une évaluation de leur développement moteur 97% des enfants présentaient une Hb <110 g/l 85% des enfants souffraient de paludisme Traitement = 24 mg Fe + 10 mg vitamine C/jour Placebo = 10 mg vitamine C/jour Durée = 2 mois Groupes stratifiés en fonction de leur statut en Fe puis randomisés pour recevoir la complémentation en Fe ou le placebo Traitement = sulfate de Fe, 3 mg/kg/jour Durée = 4 mois Ont reçu une complémentation en Fe (10 mg/jour) or un placebo et un traitement anthelminthique (500 mg de mébendazole) ou un placebo (Les enfants complémentés en Fe et présentant une concentration en Hb <70 g/l ont reçu, en plus, 60 mg de Fe/jour pendant 30 jours) Durée = 12 mois Test de dépistage de Denver Mesures anthropométriques Échelles de Bayley pour évaluer le développement de Questionnaire parental Développement du langage évalué chez les enfants de 12 à 48 mois Développement du langage évalué chez les enfants de 12 à 36 mois Pas d effet significatif du traitement sur les compétences psychomotrices Pas de différence entre les enfants dont la concentration en Hb a augmenté de plus de 20 g/l et ceux présentant une augmentation moindre Niveau de développement attendu atteint pour 31% des enfants complémentés en fer et 12% des enfants du groupe placebo (p < 0,05) Augmentation de la concentration en Hb Effets significatif du traitement dans les groupes anémiés sur l IDM et l IDP Pas d autre différence entre les groupes anémiés, CFNA et NCFNA traités Pas d effet significatif du traitement pour les groupes CFNA et NCFNA Augmentation des concentrations en Hb dans les groupes anémiés et CFNA Effet significatif de la complémentation en Fe sur le développement moteur uniquement chez les enfants présentant une concentration en Hb <90 g/l en début d étude Effet significatif de la complémentation en Fe sur le développement du langage quelle que soit la concentration en Hb Pas d effet significatif du traitement anthelminthique sur le développement moteur ou celui du langage Pas d effet du traitement sur la concentration en Hb mais effet significatif sur la ferritine b Chez des enfants présentant différents statuts en fer Étude; pays Effectif Protocole Mesures Effets du (des) traitement(s) Black et al. [44], 2004; Bangladesh Total (n = 221), enfants de 6 mois, sous groupe d une étude plus importante 5 groupes: (1) 20 mg Fe + 1 mg riboflavine (n = 49) (2) 20 mg zinc + 1 mg riboflavine (n = 49) (3) 20 mg Fe + 20 mg zinc + 1 mg riboflavine (n = 43) (4) Mélange de micronutriments (MM) (avec 16 vitamines et minéraux, incluant 20 mg Fe, 20 mg zinc, 1 mg riboflavine) (n = 35) (5) 1 mg riboflavine (n = 45) Tous les enfants ont une concentration en Hb 90 g/l; environ 68% sont anémiés Traitement hebdomadaire En début d étude, tous les enfants ont reçu 30 mg de vitamine A Durée = 6 mois Échelles de Bayley Évaluation à domicile du comportement par 3 indicateurs: orientation-engagement, contrôle émotionnel, qualités motrices Interaction significative groupe! temps pour l IDP et l orientation Diminution significativement moins importante de l IDP dans les groupes Fe + zinc et MM comparés au groupe riboflavine Pas de différence entre les groupes Fe et zinc L IDM n a été affecté par aucun traitement Diminution significativement moins importante de l orientation dans les groupes Fe et Fe + zinc comparés au groupe riboflavine Pas d effet des traitements sur la concentration en Hb Lind et al. [49], 2004; Indonésie Total (n = 680) enfants de 6 mois 4 groupes de n = 170 (1) Fe (10 mg/jour), (2) zinc (10 mg/jour) (3) Fe (10 mg/jour) + zinc (10 mg/jour) (4) placebo Tous les enfants ont une concentration en Hb >90 g/l; 41% sont anémiés Tous les enfants ont également reçu 30 mg d acide ascorbique/jour Durée = 6 mois Échelles de Bayley Etude du comportement Interaction significative entre les traitements Fe et zinc pour l IDP Effet significatif du fer sur l IDP (p = 0.042) Pas d effet dans les autres groupes Pas d effet de la combinaison Fe + zinc sur l IDP Pas d effet, d aucun traitement, sur l IDM et le comportement Olney et al. [53], 2006; Zanzibar n = 404 enfants de 5 à 11 mois n = 103: Fe 12,5 mg + folate (FeFA) n = 87: zinc 10 mg n = 101: FeFA + zinc n = 114: placebo 65% des enfants sont anémiés Durée = jusqu à ce que les enfants marchent sans assistance ou jusqu à 12 mois Âge à partir duquel marche sans assistance, déterminé par interrogatoire parental toutes les 2 semaines Le Fe (8 zinc) a un effet significatif sur l âge de la marche; amélioration plus marquée chez les enfants anémiés en début d étude Pas d effet du zinc seul. La carence en fer et le développement de Ann Nestlé [Fr] 2010;68:

9 Deux des 4 ECR restants [50, 55] présentent également des biais méthodologiques. Un essai anglais n était pas en double aveugle [55], un groupe étant alimenté avec une préparation infantile enrichie en fer pendant 18 mois, et l autre groupe recevant de l argent pour acheter du lait de vache. Six mois après la fin du traitement, le test de Grif- Tableau 1 (continué) c Essais de prévention chez des enfants non anémiés et âgés de moins de 3 ans Étude; pays Effectif Protocole Mesures Effets du (des) traitement(s) Moffatt et al. [51], 1994; Canada Williams et al. [55], 1999; Royaume- Uni Lozoff et al. [50], 2003; Chili Friel et al. [46], 2003; Canada n = 283 Nourrissons de moins de 2 mois Pas de dosage sanguin à l inclusion n = 100 Enfants âgés de 5,7 à 8,6 mois, ayant commencé à boire du lait de vache non modifié dès l âge de 6 mois 14,5% sont anémiés n = 1657 Enfants âgés de 6 mois Complémentés en Fe (n = 1123) Non complémentés en Fe (n = 534) Total (n = 77) Nourrissons âgés de 1 mois, allaités, sains, avec une concentration en Hb>120 g/l, et une FS>19 g/l Randomisés pour recevoir: Préparation infantile enrichie (12,8 mg de Fe/l) ou préparation infantile à faible teneur en Fe (1,1 mg Fe/l) jusqu à l âge de 15 mois Durée = 13 mois ECR Randomisés pour recevoir: Une préparation infantile enrichie en Fe (1,2 mg Fe/100 ml) ou du lait de vache (0,05 mg Fe/100 ml), l argent pour acheter du lait de vache Durée = jusqu à l âge de 18 mois Suivi jusqu à l âge de 24 mois ECR, 6 groupes avec des variations dans les critères d inclusion et les procédures de complémentation en fonction de la période d inclusion: : les nourrissons consommant plus de 250 ml/jour de lait de vache ou de préparation infantile sont randomisés pour recevoir soit une préparation enrichie en Fe (12 mg/l) (n = 430) soit une préparation à faible teneur en Fe (2,3 mg/l) (n = 405) : les nourrissons consommant plus de 250 ml/jour de lait de vache ou de préparation infantile sont randomisés pour recevoir soit une préparation enrichie en Fe (12 mg/l) (n = 176) soit du lait de vache multivitaminé sans addition de Fe (n = 404) les nourrissons consommant moins de 250 ml/jour de lait de vache ou de préparation infantile sont randomisés pour recevoir un mélange de vitamines avec du Fe (n = 112) ou sans Fe (n = 130) Durée = 6 mois Ont reçu soit du Fe (7,5 mg/jour) soit un placebo jusqu à l âge de 6 mois Evaluation du développement entre 12 et 18 mois (80 % avaient 12 mois) Durée = 5 mois Échelles de Bayley Étude du comportement Échelle de Griffiths Échelles de Bayley Test de Fagan Échelles de Bayley Acuité visuelle IDP: effet significatif du traitement à 9 et 12 mois mais pas à 15 mois IDM: pas d effet La concentration en Hb est significativement plus importante dans le groupe enrichi à 6, 9, 12 et 15 mois. Le pourcentage des nourrissons présentant une concentration en Hb <110 g/l dans les groupes enrichi et contrôle était respectivement de: 8,1 et 28,0 à 6 mois, 8,1 et 18,6 à 9 mois, 2,3 et 12,4 à 12 mois et 2,6 et 10,4 à 15 mois Effet significatif du traitement sur le développement: chute des indices de développement dans tous les groupes mais cette chute est significativement moins marquée dans le groupe fortifié à 24 mois (p < 0,05) La différence n est pas significative à la fin du traitement à 18 mois La diminution dans les résultats de toutes les sous-échelles était moindre dans le groupe fortifié mais ceci n était significatif que pour la sous-échelle évaluant le niveau social (p < 0,05) Échelles de Bayley: pas de différence significative sur le développement mental ou moteur à 12 mois Test de Fagan: effet significatif de la complémentation en Fe sur le temps d observation pour mémoriser, avec un temps plus long pour les enfants non complémentés; Effet significatif de la complémentation en Fe sur l âge à partir duquel commence à ramper et explorer son environnement, les enfants non complémentés commençant à ramper plus tard AF dans le groupe complémenté en Fe = 3,1% AF dans le groupe non complémenté = 22,6% Valeurs basales: Pas de différence significative entre les groupes en termes de concentration en Hb, VGM et ferritine plasmatique. Développement non évalué Traitement: Meilleur IDP (p < 0.05) et acuité visuelle (p = 0,07) dans le groupe complémenté en fer par rapport au groupe placebo Pas d effet du traitement sur l IDM La complémentation en Fe améliore significativement le VGM à l âge de 3,5 et 6 mois, ainsi que la concentration en Hb à 6 mois; pas de différence significative entre les groupes en ce qui concerne la concentration en Hb, le VGM ou la FS à 12 mois. E CRDA = Essai randomisé contrôlé en double aveugle; Fe = fer; NA = non anémié; CFNA = carencé en fer mais non anémié; NCFNA = non carencé en fer et non anémié; AF = anemie ferriprive; VGM = volume globulaire moyen; IDM = indice de développement mental; IDP = indice de développement psychomoteur; FS = ferritine sérique; ST = saturation de la transferrine; DOMICILE = observations à domicile pour mesurer l impact de l environnement. dans une autre étude [40], l analyse n a pas été réalisée «en intention de traiter». Dans un ECR anglais [52], où le traitement n avait aucun effet, les concentrations en Hb n ont pas été dosées en début et fin d étude, rendant impossible la comparaison du statut en fer entre les groupes en fin de traitement. 116 Ann Nestlé [Fr] 2010;68: Grantham-McGregor/ Baker-Henningham

10 fiths a montré une amélioration du développement chez les nourrissons ayant reçu avec la préparation infantile enrichie. Il est cependant possible que d autres constituants (que le fer) présents dans cette formule soient responsables de tels effets ou que le lait de vache ait limité l absorption d autres nutriments. Au Chili [50], des enfants ont été randomisés pour recevoir soit une préparation à forte teneur en fer, soit une préparation à faible teneur en fer. Aucune différence n ayant été observée sur leur statut en fer après la moitié de l étude, les traitements ont été modifiés. Les enfants ont alors reçu soit une préparation à forte teneur en fer, soit du lait de vache multivitaminé sans fer. La complémentation en fer n a pas eu d impact sur le développement mental ou moteur évalué par les échelles de Bayley mais il a pu être observé une amélioration de la vitesse du traitement de l information, du comportement, et une avancé de l âge où le nourrisson a commencé à ramper et explorer son environnement. Cependant, avec un changement de traitements en milieu d étude et du lait donné au groupe contrôle, les résultats doivent être interprétés avec prudence, le fer n étant pas obligatoirement à l origine de ces améliorations. Les 2 autres ECR ont été menés en double aveugle. Au Canada [51], des enfants ont été randomisés pour recevoir soit une préparation fortement enrichie en fer, soit une préparation faiblement enrichie en fer, de l âge de 2 mois à 15 mois. Le groupe fortement enrichi présentait un meilleur développement moteur, évalué par les échelles de Bayley, à 9 et 12 mois. En revanche, aucune différence n était observée à 15 mois et il n y avait pas de différence concernant le développement mental. La différence entre les 2 groupes en termes de statut en fer était particulièrement faible à 15 mois. Chez des enfants non carencés et complémentés en fer dès l âge de 1 mois et pendant 5 mois, Friel et al. [46] ont rapporté de meilleurs résultats en termes de développement moteur, mais pas mental, à l âge de 12 mois. Cependant, la puissance de cette étude était limitée, avec peu de différence entre les groupes en termes de statut en fer et d anémie, et un effectif trop faible. Une autre étude récente [56] n a pas été analysée dans les précédentes revues car elle s est intéressée aux nourrissons présentant un très faible poids à la naissance (! 1301 g), randomisés pour recevoir une complémentation en fer précocement (à 14 jours en moyenne) ou tardivement (à 61 jours en moyenne). Les enfants complémentés plus tôt présentaient des résultats légèrement meilleurs (mais différences non significatives) sur les plans neurologique, cognitif et scolaire à l âge de 5 ans. Résumé et commentaires sur les essais de complémentation chez des enfants âgés de moins de 3 ans Il n y a pas suffisamment de données pour conclure à un effet bénéfique des complémentations en fer de courte durée sur le développement psychomoteur et mental des enfants de moins de 3 ans anémiés, d autant que ces effets n ont pas été évalué de manière rigoureuse. Les essais non randomisés de complémentation de longue durée sont difficiles à interpréter en raison des différences de développement des enfants non anémiés et anémiés, ces derniers étant souvent issus d un milieu socio-économique défavorisé. Nous résumons seulement les ECR réalisés en double aveugle et dans lesquels les sujets complémentés présentent, en cours ou en fin d étude, des concentrations en Hb ou un statut en fer supérieurs par rapport au groupe placebo. Les résultats de ces essais peuvent alors être interprétés en toute confiance. Sur les trois études randomisées de longue durée conduites chez des enfants anémiés, deux d entre eux ont mis en évidence des bénéfices sur le développement moteur, mental et du langage [48, 54]. Sur les trois essais randomisés réalisés chez des enfants présentant différents statuts en fer, deux d entre eux ont rapporté des bénéfices significatifs uniquement sur le développement moteur [49, 53]. Le troisième a mis en évidence une amélioration du développement moteur suite à la complémentation combinée en Fe + zinc, mais une évolution positive non significative après le traitement en fer seul [44]. Enfin, les 2 essais de prévention [46, 51] ont montré une amélioration du développement moteur mais pas mental. Il y a donc suffisamment de données indiquant que le statut en fer influence le développement moteur. En revanche, sur les 7 études ayant évalué les développements mental et de langage, seules 2 [48, 54] ont rapporté des améliorations, ce qui est insuffisant pour conclure. Cependant, les 5 autres études avaient un faible pouvoir statistique, dû à de petits effectifs, à l inclusion d enfants non anémiés ou encore à de faibles différences en termes de concentration en Hb en fin de traitement. Il est donc nécessaire d évaluer à nouveau l effet d une complémentation en fer sur les développements mental et de langage. De plus, il n est pas exclu que le développement mental mette plus de temps à répondre à une amélioration nutritionnelle. En effet, chez des enfants dénutris complémentés en énergie et protéines, le développement moteur s améliore plus rapidement que le développement mental. Il existe également l éventualité, suggérée par les études longitudinales et des recherches expérimentales sur des La carence en fer et le développement de Ann Nestlé [Fr] 2010;68:

11 modèles animaux, d effets irréversibles de la CF sur le développement mental. Peu d études se sont intéressées aux enfants à haut risque tels que ceux ayant un faible poids à la naissance ou souffrant de dénutrition. De telles études sont pourtant nécessaires car les effets d une complémentation ne doivent pas être les mêmes que chez les enfants habituellement étudiés. ECR chez les enfants âgés de 3 ans et plus La méta-analyse de Sachdev et al. [28], avec ses 6 essais, a mis en évidence un bénéfice d une complémentation en fer sur les résultats à des tests cognitifs. De plus, nous avions identifié 14 études réalisées chez des enfants de plus de 3 ans [4]. Si l on exclut les essais non randomisés, non contrôlés et pour lesquels les statistiques n ont pas été rapportées, il reste 10 études réalisées chez des enfants anémiés ou carencés [32, 57 63]. Un de ces travaux n a été rapporté que sous forme de lettre [59] et il n y avait pas suffisamment de détails pour correctement l analyser. Dans une autre étude [32], tous les enfants souffrant d AF ont été complémentés en fer, mais le groupe présentant une CF sans être anémié (NACF) ont reçu tour à tour une complémentation en fer ou un placebo. Cependant, les valeurs des indicateurs du statut en fer de ces deux groupes sont revenues à des valeurs observées en début d étude, suggérant aucune différence en termes de développement. Dans une autre étude, il n est pas précisé si l affectation aux traitements est randomisée [58], et les conditions d évaluation de l effet d une complémentation en fer n étaient pas optimales car seulement 2,9% des enfants étaient anémiés et 16,9% avaient des taux de ferritine bas. Les 8 études restantes sont détaillées dans le tableau 2, dont une étude récente avec quelques enfants de moins de 3 ans [64]. Tous ces travaux sont des ECR réalisés en double aveugle [57, 60 64]. Six de ces 8 ECR réalisés en double aveugle ont utilisé des tests cognitifs comme critères de mesure. Seshadri et Gopaldas [61] ont montré dans l étude 2, que le groupe complémenté présentait de meilleurs QI que le groupe placebo, après traitement. Cependant, les enfants ont reçu de l acide folique et du fer, les 2 nutriments pouvant donc être impliqués. Dans l étude 3 et 4 [61], les groupes complémentés montraient de meilleurs résultats à différents tests cognitifs que le groupe placebo, après traitement. Une étude a mis en évidence une amélioration significative de la vitesse de traitement de l information et d exécution chez les enfants anémiés complémentés [64]. Un autre essai chez des filles NACF a observé des effets bénéfiques sur la mémoire [57], mais pas sur les 3 autres tests cognitifs. Aucun effet significatif du traitement n a été rapporté dans le travail de Soewondo et al. [63]. Seulement 2 études ont évalué la réussite scolaire [60, 62]. L étude indonésienne [62] a montré une amélioration significative, contrairement à l essai Thaïlandais [60]. Résumé et commentaires sur les essais de complémentation chez des enfants âgés de 3 ans et plus Cinq des 6 ECR réalisés en double aveugle sur la complémentation en fer ayant utilisé des tests cognitifs comme critères de mesure ont rapporté certaines améliorations. Malheureusement, plusieurs études n ont pas évalué la fonction cognitive en début d étude et ont donc seulement fait état des différences post-interventionnelles. Même si une étude rapporte des résultats positifs chez les enfants NACF, les données restent insuffisantes pour conclure à un bénéfice d une telle complémentation chez ces enfants. Un des 2 ECR en double aveugle évaluant la réussite scolaire [60, 62] a rapporté un bénéfice de la complémentation martiale. Une explication possible de l absence d amélioration en Thaïlande [60] est que la valeur seuil d hémoglobine déterminant l AF était plus importante qu en Indonésie [62]. De plus, l évolution positive des taux d Hb dans le groupe placebo en Thaïlande était probablement due au déparasitage, entraînant une très faible différence en termes de statut en fer en fin d étude. La qualité de l enseignement scolaire est également susceptible d avoir joué un rôle. Les valeurs seuil Plusieurs études montrent que les effets sont d autant plus importants que la CF est grave, et ce d une manière dose-dépendante [31, 42, 53], et une méta-analyse a également suggéré que les enfants souffrant d AF tireraient plus d avantages d une complémentation en fer que des enfants non anémiés [28]. Les données sont insuffisantes pour déterminer à partir de quel niveau de CF les fonctions de sont affectées. Certaines améliorations avec un traitement martial ont été observées chez des filles carencées en fer mais non-anémiées [57]. Implications des résultats Si la complémentation en fer ne présentait aucun effet secondaire potentiel, son utilisation ou l enrichissement universel de l alimentation seraient des recommanda- 118 Ann Nestlé [Fr] 2010;68: Grantham-McGregor/ Baker-Henningham

12 Tableau 2. ECR sur les complémentations en fer réalisées chez des enfants de plus de 3 ans Étude; pays Effectif Protocole et traitements Mesures Effets du (des) traitement(s) Soemantri et al. [62], 1985; Java central (Indonésie) AF (n = 78) Non CF (n = 41) Enfants âgés de 11 ans AF = Hb 110 g/l et ST 15% Non carencé = Hb 120 g/l + ST 20%. Concentration moyenne en Hb: AF = 97 g/l Non carencé = 132 g/l Traitement: 10 mg/kg de sulfate de fer/jour Placebo = tapioca et saccharine; Durée = 3 mois État basal: Matrices progressives de Raven (QI) En cours ou après le traitement: Test des compétences scolaires Test de Bourden- Wisconsin pour évaluer la concentration Un effet clair du traitement: amélioration significative de la concentration et des résultats scolaires dans le groupe AF complémenté en Fe par rapport au groupe AF placebo Pas de différence significative entre les groupes non anémiés complémentés et placebo Après traitement, les résultats du groupe non anémié restent supérieurs à ceux du groupe anémié traité Changements en Hb: AF complémentés = 26,7 g/l; AF placebo = 11,7 g/l NA complémentés = 7,6 g/l; NA placebo = 6,7 g/l Soewondo et al. [63], 1989; Indonésie AF (n = 49) CF (n = 57) Non carencé (n = 70) AF = 54 mois NA = 58 mois AF: Hb <10 g/l + 2 de ces paramètres: FS <12 g/l, ST <16%, PE >1,77 mol/l CF: Hb 110 g/l + 2 des paramètres ci-dessus Non carencé: Hb 110 g/l + 2 de ces paramètres: FS 12 g/l, ST 16%, PE 1,77 mol/l Tous les groupes ont reçu du fer ou le placebo Traitement = 50 mg de Fe/ jour en sirop ou le placebo; Durée = 8 semaines Test du vocabulaire en images de Peabody (TVIP) Deux tâches d apprentissage de discrimination 4 tests de singularité Pas d effet du traitement sur le TVIP Les tâches d apprentissage de discrimination restent trop difficiles: le groupe AF complémentés apprend significativement plus vite que le groupe non carencé traité (p < 0,05) Tests de singularité: pas d effet dans les essais 1 et 2; dans les essais 3 et 4, interaction entre la complémentation en Fe et les groupes; le groupe AF complémenté a de meilleurs résultats que le groupe non carencé complémenté et le groupe non carencé placebo a de meilleurs résultats que le groupe AF placebo Changements en Hb: AF complémenté = 9 g/l; AF placebo = 1 g/l Pollitt et al. [60], 1989; Thaïlande AF (n = 101), enfants âgés de 9 à 11 ans Dans 16 écoles CF (n = 47) Non carencés (n = 1210) AF: Hb <120 g/l + 2 de ces paramètres: FS <10 g/l, ST <16%, PE >700 g/l CF: Hb 120 g/l + 2 des paramètres ci-dessus Non carencés: Hb 120 g/l + 2 de ces paramètres: FS >9 g/l, ST >15%, PE <701 g/l Tous ont reçu un traitement anthelminthique avant inclusion puis 3 mois plus tard Randomisés pour recevoir la complémentation en Fe ou le placebo avant la détermination du statut en Fe puis sont divisés en 2 groupes en fonction de leur statut en Fe Traitement: 50 mg de sulfate de fer/jour pendant 2 semaines, puis 100 mg/jour pendant 14 semaines Durée = 16 semaines Matrices progressives de Raven Tests de mathématique et de thaïlandais Suivi du niveau scolaire Pas d effet du traitement sur les compétences scolaires Hb: Les groupes AF placebo et complémentés voient leur Hb augmenter de respectivement 14 et 20 g/l; les carencés en fer placebo et complémentés voient leur Hb augmenter de respectivement 1 et 5 g/l; les non carencés placebo et complémentés voient leur Hb diminuer de 2 g/l Seshadri et Gopaldas [61] (étude 2), 1989; Inde n = 28 enfants âgés de 5 à 6 ans (14 paires de garçons appariés selon leur AF, taille, poids, Hb, QI, revenu par habitant et niveau éducationnel maternel) AF: Hb <105 g/l DBRCT Chaque paire était randomisée pour recevoir le fer ou le placebo Tous groupes ont reçu un traitement anthelminthique Traitement = 40 mg Fe + 0,2 mg acide folique/jour Placebo = sucre Durée = 60 jours Dessiner un homme, QI par l EIWE Les résultats sont significativement améliorés dans tous les groupes pour l EIWE Le groupe complémenté présente de meilleurs résultats que le contrôle dans les tâches verbales et les performances en fin d étude Changement en moyenne d Hb = +24 g/l dans le groupe complémenté et 8 g/l dans le groupe contrôle La carence en fer et le développement de Ann Nestlé [Fr] 2010;68:

13 Tableau 2 (continué) Étude; pays Effectif Protocole et traitements Mesures Effets du (des) traitement(s) Seshadri et Gopaldas [61] (étude 3), 1989; Inde n = 48 garçons d une école, âgés de 8 à 15 ans (16 groupes de 3, appariés selon leu âge, niveau d Hb, et résultats à des tests de la fonction cognitive) AF: Hb <105 g/l NA: Hb >115 g/l Dans chaque groupe de 3, les enfants sont randomisés en 3 groupes: (1) Traitement = 30 mg Fe/jour (2) Traitement = 40 mg Fe/jour (3) Placebo = sucre brun Durée = 60 jours Mémorisation visuelle Mémorisation d une série de chiffres Labyrinthe (coordination visuelle et motrice) Tâches de bureau Amélioration des résultats aux tests cognitifs pour les 2 groupes complémentés en fer, excepté le test du labyrinthe pour le groupe à 30 mg de fer/jour; pas de changement dans le groupe placebo Comparés au groupe placebo, le groupe ayant reçu 30 mg de Fe/jour présentent de meilleurs résultats aux tâches de bureau et à la mémorisation visuelle, et les groupe traité avec 40 mg de Fe/jour présente de meilleurs résultats dans les 4 tests Les garçons AF recevant un placebo n ont pas montré d amélioration; Pas d amélioration pour les NA Seshadri et Gopaldas [61] (étude 4), 1989; Inde Filles de 4 écoles, âgées de 8 à 15 ans 83 paires, appariées selon leur âge et leur concentration en Hb 63 paires ont terminé l étude Chaque paire est randomisée en 2 groupes: (1) Traitement = 60 mg Fe/jour (2) Placebo = Morceaux de sucre Durée = 60 jours Mémorisation visuelle Mémorisation d une série de chiffres Labyrinthe Tâches de bureau Les enfants AF complémentés présentent de meilleurs résultats que les placebo Amélioration dans tous les tests chez les enfants AF Amélioration uniquement dans le test du labyrinthe pour les enfants NA complémentés Bruner et al. [57], 1996; États-Unis Filles NACF (n = 81) âgées de 13 à 18 ans Traitées (n = 40) Placebo (n = 41) AF: Hb <120 g/l et 115 g/l pour les filles respectivement blanches et noires CF: normal Hb + ferritine <12 g/l Traitement = 260 mg de Fe/jour Durée = 8 semaines Test d attention auditive partagée (Brief Test of Attention (BTA)) Test des symboles (Symbol Digits Modalities Test (SDMT)) Test de «cancellation» (Visual Search and Attention (VSAT)) Evaluation longitudinale de la mémoire (Hopkins Verbal Learning Test (HVLT)) Pas d effet significatif sur aucun des 4 tests: le groupe complémentés en fer améliore significativement plus ses résultats sur 3 rappels libres par rapport au placebo (p < 0,02) Pas de différence significative sur des rappels différés ou des tests de reconnaissance Hb et FS plus importante dans le groupe complémenté Metallinos- Katsaras et al. [64], 2004; Grèce AF (n = 21) Non carencés (n = 28) Enfants âgés de 3 à 4 ans en hospitalisation de jour AF: Hb <112 g/l et ST <16% FS <12 g/l ou augmentation de Hb >10 g/l après une complémentation en Fe Non carencés: Hb >120 g/l et soit ST >20% soit FS >12 g/l Les groupes sont randomisés pour recevoir: Traitement: 15 mg Fe/jour et mélanges multivitaminés Placebo (mélanges multivitaminés uniquement) Durée = 2 mois Reclassification post hoc en fonction du taux d Hb change Des testes assistés par ordinateur: Le Test du Temps de Réaction Simple (TRS); Evaluation de l attention soutenue, la vigilance et l impulsivité (Continuous Performance Task (CPT)); 3 tâches d Apprentissage Discriminatif AD TRS: pas d effet du traitement chez AF et non carencés CPT: les enfants AF complémentés ont fait significativement moins d erreurs de commission (p < 0,05), montraient une meilleure précision (p < 0,05) et étaient significativement plus efficaces (p < 0,05) que le groupe AF placebo. Interaction significative entre groupe et traitement sur la vitesse de réponse: les enfants non carencés complémentés étaient plus lents que les enfants non carencés + placebo, alors que le groupe AF complémenté était plus rapide que le groupe AF placebo AD: pas d effet de la complémentation E CRDA = Essai controle randomise en double aveugle; PE = protoporphyrine érythrocytaire; Fe = fer; NA = non anémié; CF = carencé en fer; NACF = non anémié mais carencé en fer; SF = ferritine sérique; ST = saturation de la transferrine; EIWE = échelle d Intelligence de Wechsler pour les enfants. 120 Ann Nestlé [Fr] 2010;68: Grantham-McGregor/ Baker-Henningham

14 tions évidentes. Cependant, chez des enfants non carencés, une complémentation en fer peut induire des effets néfastes sur certaines morbidités (diarrhée, paludisme) et sur la croissance. Par conséquent, il est important d évaluer le rapport bénéfices/risques, ce rapport variant en fonction des populations, comme discutés dans d autres articles. Il est évident qu une carence en fer chez doit être traitée, voire prévenue. Des améliorations générales de l alimentation et des traitements antiinfectieux précoces seraient un premier pas vers la prévention. R é s u m é g é n é r a l Bien qu il y ait de nombreuses recherches sur l impact de la CF sur le développement de, il y a relativement peu d ECR réalisé en double aveugle évaluant l efficacité d une complémentation en fer avec une puissance statistique suffisante. Il existe cependant suffisamment de données pour conclure que: (1) l activité cérébrale électrique en réponse à certains stimuli est altérée chez les enfants souffrant d une AF (2) les enfants présentant une AF ont généralement un retard de développement cognitif et moteur et des modifications du comportement, maintenus jusqu à l adolescence. Cependant, la CF est associée aux milieux psychosociaux et économiques défavorisés, qui pourraient expliquer une partie voire la totalité des déficits fonctionnels de ces enfants; (3) une complémentation en fer a généralement des effets bénéfiques sur le développement moteur des enfants de moins de 3 ans souffrant d AF; (4) une complémentation en fer a des effets bénéfiques sur la cognition des enfants en âge scolaire et souffrant d AF; (5) plus la CF est grave, plus ses effets sont importants. Cependant, des données supplémentaires sont nécessaires pour montrer: les effets de l AF sur le développement mental des enfants de moins de 3 ans; si une complémentation en fer peut améliorer la réussite scolaire des enfants atteint d AF; si les effets de l AF sont pires chez les enfants pauvres; si la CF maternelle affecte leur comportement et, par conséquent, affecte le développement des enfants; quel est le seuil à partir duquel la CF affecte les fonctions; quels sont les effets d une AF sur les enfants à haut risque tels que ceux ayant un faible poids à la naissance ou les enfants dénutris; quels sont les effets d une complémentation en fer sur le développement et la santé d enfants non carencés. Messages clés Les enfants souffrant d une AF sont à risque de retards, présents et futurs, de développement moteur et mental et de modifications du comportement. Les enfants souffrant d une AF proviennent généralement de milieux socio-économiques défavorisés, qui pourraient expliquer une partie voire la totalité de leurs déficits. Les enfants souffrant d une AF présentent des modifications des potentiels évoqués dans le cerveau. une complémentation en fer montre généralement des effets bénéfiques sur le développement moteur des enfants de moins de 3 ans souffrant d AF, mais l effet sur le développement mental doit être clarifié une complémentation en fer montre des effets bénéfiques sur la fonction cognitive des enfants âgés de plus de 3 ans et carencés en fer. Bibliographie 1 Black RE, Allen LH, Bhutta ZA, Caulfield LE, DeOnis M, Ezzati M, Mathers C, Rivera J: Maternal and child undernutrition 1 Maternal and child undernutrition: global and regional exposures and health consequences. Lancet 2008; 371: Ahmed F: Anaemia in Bangladesh: a review of prevalence and aetiology. Public Health Nutr 2000; 3: Aggett PJ, Agostoni C, Axelsson I, Bresson JL, Goulet O, Hernell O, Koletzko B, Lafeber HL, Michaelsen KF, Micheli JL, Rigo J, Szajewska H, Weaver LT: Iron metabolism and requirements in early childhood: do we know enough?: a commentary by the ESP- GHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 34: Grantham-McGregor S, Ani C: A review of studies on the effect of iron deficiency on cognitive development in children. J Nutr 2001; 131: 649S 666S. 5 Lawson MS, Thomas M, Hardiman A: Iron status of Asian children aged 2 years living in England. Arch Dis Child 1998; 78: Levitsky DA, Strupp BJ: Malnutrition and the brain: changing concepts, changing concerns. J Nutr 1995; 125: 2212S 2220S. 7 Lozoff B: Iron deficiency and child development. Food Nutr Bull 2007; 28:S560 S571. La carence en fer et le développement de Ann Nestlé [Fr] 2010;68:

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