Traitement au-delà de la 1 ère ligne Adénocarcinome oesogastrique

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1 Traitement au-delà de la 1 ère ligne Adénocarcinome oesogastrique Thomas APARICIO Gastroentérologie & Oncologie digestive Hôpital Saint Louis thomas.aparicio@aphp.fr

2 Multiples protocoles en 1 ère ligne Cisplatine Oxaliplatine Epirubicine Fluoropyrimidine Docetaxel Irinotécan Essai PRODIGE 51 - GASTFOX Docetaxel oxaliplatine 5FU >? Oxaliplatine 5FU

3 Progrès très lents étude Chimiothérapie Survie sans progression Survie globale Van Cutsem E, 5FU cisplatine 3,7 8,6 J Clin Oncol FU cisplatine - docetaxel 5,6 9,2 Cunningham D, Epirubucine cisplatine - 5FU 6,2 9,9 N Engl J Med 2008 Epirubicine oxaliplatine -capécitabine 7,0 11,2 Guimbaud R, 5FU irinotécan 5,7 9,5 J Clin Oncol 2014 Epirubicine cisplatine - capécitabine 5,3 9,7 E. Van Cutsem, Docetaxel oxaliplatine 4,5 9 Ann Oncol 2014 Docetaxel oxaliplatine 5FU 7,7 14,6 Echappement rapide à la chimiothérapie

4 Chimiothérapie de 2 ème ligne Démonstration de l efficacité d une 2 ème ligne? Chez quel patients? Quels médicaments?

5 Le docetaxel ou l irinotécan en 2 ème ligne Phase III sud-coréenne ouverte multicentrique Adénocarcinome gastrique M+ 20 ans ECOG PS 0-1 Échec 1-2 lignes avec fluoropyrimidines ET platine Stratification PS Traitements antérieurs (N=202, 193 éligibles) R 2:1 Docétaxel 60 mg/m², J1=J22 ou Irinotécan 150 mg/m², J1=J15 * (N=126) * Au choix de l investigateur jusqu à progression ou intolérance. Soins de support (N=62) Kang JH. J Clin Oncol 2012

6 Amélioration significative de la survie globale Médiane suivi (IC 95 ) : 17 mois (16-18 mois) Médiane (mois) IC 95 CT + BSC 5,1 4,0-6,2 BSC seul 3,8 3,0-4,6 HR = 0,63 [0,47-0,86], p = 0,009 Patients jeunes (56 ans) et bon état général Kang JH. J Clin Oncol 2012

7 Confirmation britannique COUGAR-02 ADK oesogastrique avancé ECOG PS 0-2 Échec 1 ligne avec fluoropyrimidines ET platine (N=168 pts, 161 eligible) R Docétaxel 75 mg/m² J1=J22 MAX 6 cycles N=80 Soins de support N=81 Ford et al. Lancet Oncol 2014

8 Le docétaxel augmente la survie globale Médiane (mois) IC 95 Docetaxel 5,2 4,1-5,9 BSC 3,6 3,3-4,4 Seuls 23% des patients ont reçu les 6 cycles prévus de docétaxel Ford et al. Lancet Oncol 2014

9 Irinotécan ou taxane? Adénocarcinome gastrique M+ ECOG PS ans Échec 1 ligne avec fluoropyrimidines ET platine Stratification: centre, ECOG (N=223 pts, 219 éligibles) R Paclitaxel 80 mg/m² J1 J8 J15 J1=J29 Irinotecan 150 mg/m² J1 J15 J1=J29 PTX N=108 IRI N=111 HR RO (%) 21% 14% 0,24 PFS (mois) 3,6 2,3 1,14 0,33 OS (mois) 9,5 8,4 1,13 0,38 p Hironaka et al. J Clin Oncol 2013

10 Place des antiangiogéniques Ramucirumab Ac anti-vegfr2 Régorafénib TKI ciblant le VEFR 2-3 Apatinib TKI ciblant le VEGFR2

11 REGARD : ramucirumab vs placebo Phase III 1 ère ligne (5FU / Platine) PS 0 ou 1 n = 335 R 2:1 Placebo N = 117 Ramucirumab 8 mg/kg / 2 semaines N = 238 Survie globale Survie globale 5,2 vs 3,8 mois HR=0,77 [0,60-0,99] p=0,047 SSP Fuchs C et al Lancet 2014

12 Ramucirumab + paclitaxel vs paclitaxel RAINBOW 665 pts Adénocarcinome gastrique 2 e ligne ECOG 0-1 Échec 1 ligne avec fluoropyrimidine ET platine R 1:1 Paclitaxel 80 mg/m² J1 J8 J15 Ramucirumab 8 mg/m² J1=J29 N=330 Paclitaxel 80 mg/m² J1 J8 J15 Placebo J1=J29 N=335 Wilke et al. Lancet Oncol 2014

13 Ramucirumab + paclitaxel Survie globale 9,6 vs 7,4 mois, HR : 0,81 [0,68-0,96], p < 0,017 SSP : 4,4 vs 2,9 mois, HR : 0,64 [0,54-0,75], p < 0,0001 Wilke et al. Lancet Oncol 2014

14 Analyse en sous-groupes pour la survie globale N N Facteur de stratification Sous-groupe (RAM+PTX) (PBO+PTX) HR Tous les patients Région géographique a Région Région Temps jusqu à progression < 6 mois en L1 6 mois Lésion mesurable Non mesurable Mesurable Genre Hommes Femmes Age (ans) < ECOG PS Sous-type histologique Intestinal Diffus Mix/Manq./Incon Nb de sites métastatiques > Localisation Tumeur I ve Gastrique JGE Gastrectomie antérieure Oui Non Métastases péritonéales Oui Non a Région 1: Europe, US, Australie ; Région 2: Brésil, Chili, Mexique, Argentine ; Région 3: Japon, Corée du Sud, Hong Kong, Taiwan, and Singapour En faveur de RAM+PTX En faveur de PBO+PTX Wilke H et al Lancet Oncol 2014

15 Evènements indésirables RAM + PTX (N=327) PBO + PTX (N=329) Termes préférentiels ou consolidés Tout Grade (%) Grade 3 (%) Tout Grade (%) Grade 3 (%) Toxicité hématologique Neutropénie Leucopénie Toxicité non hématologique Fatigue Neuropathie Diminution de l appétit Douleur abdominale Diarrhée Epistaxis Vomissement Hypertension Oedème périphérique Wilke H et al Lancet Oncol 2014

16 INTEGRATE : Regorafenib 2 ème, 3 ème ligne Phase 2 randomisée 2 ème ligne : 42% 3 ème ligne : 58% Cross over avec regorafenib possible ADK Cardia ou Estomac L 2 N = 152 (147 évaluables) R 2:1 Regorafenib 160 mg/j J1-21 / 28 j n = 97 Placebo n = 50 N. Pavlakis et al., JCO 2016

17 3 ème ligne : apatinib ADK gastrique 3 ème ligne 70 ans N = 273 R 2:1 Apatinib 850 mg N = 181 Placebo N = 92 Crossover N = Survie Globale : 6,5 vs 4,7 mois, HR = 0,71 [0,54 0,94], p< 0, m 6.5m Apatinib Taux de RO : 2,84% vs 0% 0.0 placebo Li J et al, JCO 2016

18 Récapitulatif 2 ème ligne (et plus) Etude Bras de traitement Survie sans progression HR Survie globale HR Kang JH. J Clin Oncol 2012 Irinotécan ou docétaxel Soins de confort Ford HE et al. Lancet Oncol 2014 Docétaxel Soins de confort Hironaka et al. J Clin Oncol 2013 Paclitaxel Irinotecan Fuchs C et al Lancet 2014 Ramucirumab Soins de confort Wilke et al. Lancet Oncol 2014 Ramucirumab + paclitaxel Paclitaxel Li J et al J Clin Oncol 2016 Apatinib Soins de confort Pavlakis N et al ASCO 2015 Régorafénib Soins de confort ,6 2,3 2,1 1,3 4,4 2,9 2,6 1,8 2,6 0,9 5,3 3,8 5,2 3,6 NS 9,5 8,4 0,48 [0,37-0,62] 5,2 3,8 0,64 [0,54-0,75] 9,6 7, [ ] 6,5 4,7 0,40 [0,28-0,59] 5,8 4,5 0,66 [0,48-0,89] 0,67 [0,49-0,92] NS 0,78 [0,60-0,99] 0,80 [0,67-0,96] 0,71 [0,54-0,94] 0,74 [0,51-1,08]

19 Futures options?

20 chimiothérapie intra-péritonéale Carc. péritonéale isolée Pas de chimio ou < 2 mois de chimio R 2:1 Paclitaxel en IP + Pacli en IV + S-1 PO Pacli IP : 20 mg/m 2 Pacli IV : 50 mg/m 2 J1+ J8 / 3 sem. S-1 PO : 80 mg/m 2 J1-14 / 3 sem N = 183 S-1 + CisPlat. S-1 PO : 80 mg/m 2 J1-21 / 5 sem Cisplat IV : 60 mg/m 2 J8 / 5 sem Survie globale : 17,7 (IP) mois vs 15,2 (SP) mois HR : 0,72 [0,49 1,04] ; P = 0,081 Pas d ascite Ascite minime Ascite abondante 1 0,5 IP 25,4 mois SP 21,8 mois HR 0,67 1 0,5 IP 16,1 mois SP 12,0 mois HR 0,65 1 0,5 IP 13,0 mois SP 6,8 mois HR 0, Mois Mois Mois H Ishigami, et al., ASCO 2016, PDS 4014

21 Immunothérapie Etude Cible Taux de réponse Survie sans prog. Survie globale KEYNOTE 012 Pembrolizumab Bang YJ et al., ASCO 2015 JAVELIN Avelumab Chung HC et al., ASCO 2016 Anti-PD1 22% 1,9 11,4 Anti-PD-L1 9% 1,5 - CHECKMATE Nivolumab + ipilimumab Janjigian YY et al., ASCO 2016 Anti-PD1 + Anti CTLA4 16% - 4,8 à 6,9

22 Classification moléculaire des cancers de l estomac Bass et al. Nature 2014;513:202-9

23 Altération moléculaire : cibles potentielles?

24 Programme AcSé Accès Sécurisé aux Innovations Thérapeutiques AcSé - crizotinib Patient bon état général 1 ère ligne métastatique en cours 397 tests, 23 (5,8%) altérations 7 patients inclus Surexpression c-met en IHC Confirmation par FISH ou PCR Plateforme Anatomopathologie Biologie moléculaire Inclusion du patient si éligible à progression après 1 ère ligne

25 Conclusions Efficacité prouvée des taxanes et de l irinotecan en 2ème ligne AMM pour le ramucirumab (remboursement?) TKI (apatinib, regorafénib) En attente d AMM Immunothérapie?