Antoine L HERMITTE. Doctorant 1 ère année. Equipe «Cycle cellulaire et Physiopathologie du Foie», Dr. C. Desdouets

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1 Antoine L HERMITTE Doctorant 1 ère année Equipe «Cycle cellulaire et Physiopathologie du Foie», Dr. C. Desdouets Directeur de thèse : Dr. Jean-Pierre Couty 73 èmes JOURNÉES SCIENTIFIQUES DE L AFEF Mercredi 2 Octobre 2013 Il n y a pas de conflits d intérêt en rapport avec cette présentation.

2 Cellules immunitaires du microenvironnement INFLAMMATION CHRONIQUE Colnot et al, 2004 de la Coste et al, 1998 Hanahan et Weinberg, 2011

3 Cellules immunitaires du microenvironnement INFLAMMATION CHRONIQUE - Carcinome hépatocellulaire (CHC) muté β-caténine : 20-40% des CHC humains Bon pronostic Peu proliférant Bien différencié Colnot et al, 2004 de la Coste et al, 1998 Hanahan et Weinberg, 2011

4 - Caractéristique extrinsèque des cellules cancéreuses - Échappement à l immunosurveillance Bendelac et al, 2007 Hanahan et Weinberg, 2011

5 - Caractéristique extrinsèque des cellules cancéreuses - Échappement à l immunosurveillance NKT type 1 (invariant NKT) Invariant TCR Vα14-Jα18 NK1.1 Anti-tumorales NKT type 2 TCR NK1.1 Pro-tumorales Bendelac et al, 2007 Hanahan et Weinberg, 2011

6 Hépatocyte Wnt/β-caténine Programme proinflammatoire NF-κB LECT2 Programme antiinflammatoire Anson et al, JCI 2012, 122 :

7 Hépatocyte Microenvironnement Wnt/β-caténine Programme proinflammatoire NF-κB LECT2 Programme antiinflammatoire Anson et al, JCI 2012, 122 :

8 Hépatocyte Microenvironnement Wnt/β-caténine Programme proinflammatoire NF-κB LECT2 Programme antiinflammatoire Autres effecteurs immuns Anson et al, JCI 2012, 122 : Contrôle de l agressivité tumorale Réponse antitumorale

9 Hépatocyte Microenvironnement Wnt/β-caténine Programme proinflammatoire NF-κB LECT2 Programme antiinflammatoire Autres effecteurs immuns Anson et al, JCI 2012, 122 : Cellules tumorales plus proliférantes et métastases Réponse protumorale

10 Hépatocyte Micro environnement inkt? LECT2?

11 Hépatocyte? Micro environnement inkt M G1? LECT2 G2 S? Cycle cellulaire? Etat de différenciation??

12 Tamoxifène ETAPE D INITIATION : Modèle prénéoplasique Apc mutant Colnot et al, 2004 Apc lox/lox TTR-Cre-Tam Activation dans l ensemble du parenchyme à 7 jours

13 Tamoxifène ETAPE D INITIATION : Modèle prénéoplasique Apc mutant Colnot et al, 2004 Apc lox/lox TTR-Cre-Tam Activation dans l ensemble du parenchyme à 7 jours ETAPE DE PROGRESSION : Modèle de carcinome Lpk-myc de la Coste et al, 1999 Tumeurs spontanées à 12 mois

14 Tamoxifène ETAPE D INITIATION : Modèle prénéoplasique Apc mutant Colnot et al, 2004 Apc lox/lox TTR-Cre-Tam Activation dans l ensemble du parenchyme à 7 jours Déficient en inkt (Jα18 -/- ) ou LECT2 ETAPE DE PROGRESSION : Modèle de carcinome Lpk-myc de la Coste et al, 1999 Tumeurs spontanées à 12 mois

15 Cellules myéloïdes ETAPE D INITIATION: Cellules immunitaires Monocytes inflammatoires Granulocytes

16 Cellules myéloïdes ETAPE DE PROGRESSION : Cellules immunitaires Monocytes inflammatoires Granulocytes LECT2 ET LES inkt CONTRÔLENT LES POPULATIONS MYELOIDES DU FOIE DURANT LA CANCEROGENESE

17 CELLULES MYELOIDES Monocytes inflammatoires + 9,82% Granulocytes + 1,61% Contrôle CD209a (récepteur de LECT2) inkt inkt CD4 - inkt CD ,5% + 1,24% CD209a (récepteur de LECT2)

18 CELLULES MYELOIDES Monocytes inflammatoires + 58,5% Granulocytes + 24,2% Contrôle Apc -/- CD209a (récepteur de LECT2) inkt inkt CD4 - inkt CD ,8% + 18,4% CD209a (récepteur de LECT2)

19 CELLULES MYELOIDES Monocytes inflammatoires + 58,5% Granulocytes + 24,2% Contrôle Apc -/- CD209a CD209a (récepteur de LECT2) inkt inkt CD4 - inkt CD ,8% + 18,4% CD209a CD209a (récepteur de LECT2) LECT2 MÉDIE SES EFFETS VIA LES CELLULES MYÉLOÏDES ET LES inkt

20 CELLULES MYELOIDES PBS LECT2 CD209a Collaboration F. Niedergang (Institut Cochin) LECT2 AUGMENTE LA CAPACITÉ PHAGOCYTAIRE DES MACROPHAGES CD209a +

21 CELLULES MYELOIDES PBS LECT2 CD209a Collaboration F. Niedergang (Institut Cochin) LECT2 AUGMENTE LA CAPACITÉ PHAGOCYTAIRE DES MACROPHAGES CD209a + inkt PBS LECT2 Cell sorting tétramère CD1d-α- GalCer + 1,44% + 21% CD209a TNFα LECT2 AUGMENTE LA CAPACITÉ DE SECRÉTION DE TNFα PAR LES inkt CD209a +

22 Modèles tumoraux État de différenciation

23 Contrôle LECT2 -/- or Jα18 -/- CELLULES TUMORALES TRÈS PROLIFÉRANTES Modèles tumoraux État de différenciation

24 Contrôle LECT2 -/- or Jα18 -/- Contrôle LECT2 -/- or Jα18 -/- CELLULES TUMORALES TRÈS PROLIFÉRANTES Modèles tumoraux ALTÉRATION DE LA PLOÏDIE DES HEPATOCYTES État de différenciation

25 Contrôle LECT2 -/- or Jα18 -/- Contrôle LECT2 -/- or Jα18 -/- CELLULES TUMORALES TRÈS PROLIFÉRANTES Modèles tumoraux ALTÉRATION DE LA PLOÏDIE DES HEPATOCYTES État de différenciation HIS α-féto-protéine Transition Epithélio- Mésenchymateuse (EMT) SNAIL Contrôle CHC CHC sans inkt ou LECT2 Faiblement différencié Métastases pulmonaires

26 CD209a CELLULES MYELOIDES LECT2 RÔLE DUEL inkt CD209a

27 CD209a CELLULES MYELOIDES LECT2 RÔLE DUEL inkt CD209a Phagocytose Sécrétion cytokinique

28 CD209a CELLULES MYELOIDES LECT2 RÔLE DUEL inkt CD209a Phagocytose Sécrétion cytokinique

29 CELLULES MYELOIDES LECT2 inkt CD209a RÔLE DUEL CD209a Phagocytose Sécrétion cytokinique Contrôle de l agressivité tumorale (absence métastase) M G2 G1 S Cycle cellulaire État de différenciation

30 EQUIPE CYCLE CELLULAIRE ET PHYSIOPATHOLOGIE DU FOIE FINANCEMENTS Chantal Desdouets Jean-Pierre Couty Anne-Marie Crain-Denoyelle Séverine Celton-Morizur Dominique Couton Mathieu Diribarne Géraldine Gentric Vanessa Maillet Emilie Barret Sophie Thayanithy COLLABORATIONS Christine Perret (Institut Cochin) Sabine Colnot (Institut Cochin) Cédric Coulouarn (Rennes) Florence Niedergang (Institut Cochin) Rachel Golub (Institut Pasteur) PLATE-FORMES Morphologie et Histologie Cytométrie et Immunobiologie Imagerie cellulaire Génomique Transcriptomique Animalerie EOPS PIPA