Cancers de la prostate à hauts risques

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1 Malade à haut risque? Cancers de la prostate à hauts risques Dr N. Mottet Définitions multiples: D'Amico, CAPRA, nomogrammes,... Classification originale D'Amico JAMA 1998 Risque Critères 5 years survival Bas T1c - T2a ET PSA 1 ng/ml ET Gleason < 7 Intermédiaire T2b OU PSA: 1-2 OU Gleason = 7 Elevé T2c OU PSA > 2 OU Gleason > 7 % biopsies positives. D'Amico JCO 2 Si risque intermédiaire / élevé: < 3% biopsies positives: reclassification inférieur Si > 5% biopsies positives: reclassification supérieur. 9% 7% 35% Classification revue Quel outil prédictif utiliser? D'Amico JCO 2 Revue générale systématique Lughezzani Eur Urol 21. Comparison formelle Kattan / d'amico / CAPRA (Capsure) 3 "bonnes" prédictions (Cooperberg J Urol 25) Risque variables selon méthode choisie (Yossepovitch J Urol 27) Prostatectomie radicale. Classification standard (3 groupes) N = 823 Groupe intermediaire Classification Modifiée N = 322 RAPPEL: survie sans progression... pas de liaison directe à OS ou CSS (Colette Eur J Cancer 26 - Thompson JAMA 26) Survie spécifique (1 ans) post récidive: 9% - 95% (délai chirurgie récidive) (Boorjian Eur Urol 211) Hormono-radiothérapie Données cliniques C'est un traitement standard des Risque intermédiaire: Boston Haut risque: RTOG 8531 RTOG 861 EORTC Durée hormonothérapie: RTOG 922 EORTC HT et radiothérapie: localement avancé RTOG RTOG 86-1 EORTC N = Durée HT progression 4 mois 3 ans Introduction Fin de la RX 2 mois avant Premier jour RX Patients N = 977 T3 et/ou N+ N = 456 T2-4 (> 5x5 cm) tout N N = 415 T1-T2 grade 3* ou T3-T4 NO (N1) Suivi 7,6 ans 12 ans (médian) 1 ans * équivalent Gleason > 7

2 RTOG RTOG 86-1 ADT définitive Pilepich IJROBP 25 ADT: 4 mois (1 ans) p =,12 75 % 5 25 RT + agoniste immédiat définitif RT p =, années Mortalité spécifique (1 ans) p =,1 ADT: 3 ans Bolla Lancet Oncology 21 EORTC HT et radiothérapie : localement avancé Avantage HT RTOG RTOG 86-1 EORTC Contrôle local OUI NON OUI Survie sans M OUI OUI OUI Survie sans récidive OUI OUI OUI Survie spécifique OUI OUI OUI OUI NON OUI Mortalité spécifique Durée optimale hormonothérapie? Suggestion: ré-analyse RTOG Ré-analyse fonction durée hormonothérapie Souhami JCO 29 RTOG Essais spécifiques: RTOG 92-2 EORTC Contrôle local Survie sans métastases

3 RTOG 92-2 RTOG 92-2 Hanks J Clin Oncol 23 LHRH: 2 mois avant et pendant / idem + 2 ans Hanks J Clin Oncol 23 T2c T4, N (13% pn) PSA < 15 (67% PSA < 3 ng/ml, 75% Gleason < 8) Survie spécifique ASTRO 26. Suivi médian 1 ans. ADT longue meilleure pour survie sans récidive sans métas spécifique. Pas pour survie globale (p =,73) Sous groupe Gleason > 7 EORTC Bolla NEJM 29 N = 97 ADT concomitant: 6 mois MAB / 6 mois MAB+2,5 ans analogues T1-4, N-2 (ou pn), M. PSA médian: 18,4 Essai de non infériorité Radiothérapie "old fashion" Doses 7 Gy Point important A 5 ans: Mortalité spécifique: 4,7% / 3,2% HR: 1,71 P =,2 Mortalité globale: 15,2% / 19% HR: 1,42 Impact ADT avec doses supérieures??? Suggéré (rétrospectif) [Blas ASTRO 21] 77Gy rétrospectif Hormonothérapie: meilleure survie spécifique et sans métastases Réponses... GETUG 14: T2a-T3b ou PSA 1 ng/ml ou T1b et Gleason 7 PSA < 3 N (ou pn-), M. 8 Gy ± 4 mois ADT Association radio-hormonothérapie SPCG-7/SFUO-3 Widmark Lancet 29 N = 875 (T1b-T3, Grade 2-3). N pn si PSA > 11 ng/ml) (28%: PSA < 1 ng/ml 58%: < 2 ng/ml) MAB 3 mois puis Flutamide seul jusqu'à progression - Suivi moyen: 7 ans Association hormono-radiothérapie: traitement de référence des formes localement avancées Durée de l'hormonothérapie : 2 ou 3 ans si groupe défavorable Et hormonothérapie seule??? (ou la radiothérapie est elle utile?) Mortalité spécifique Mortalité globale

4 NCIC-CTG PR3/MRC PRO7/SWOG JPR7 N = 125. T3/T4 N/Nx OU T2, PSA > 4 µg/l OU T2, PSA > 2 µg/ml, Gleason : 8-1 Warde ASCO 21 TAP 32 T3-4 (pt3) N, M. ADT 3 ans / ADT 3 ans + RX % Survie spécifique Age moyen: 7 ans - 93% T3 PSA < 2: 38% - > 5: 22% Mottet ASCO 21 8 % ADT + RT SG à 7 ans : 74 % ADT SG à 7 ans : 66 % 8 SS à 7 ans : 9 % SS à 7 ans : 79 % 8 Survie sans progression (5 ans) (Phoenix) Médiane : 6,96 ans versus 3,46 ans p =,5 8 Survie sans métastases 4 2 HR =,77 (IC 95 :,61-,98) p =, décès, 175 ADT seul, 145 RT + ADT 4 2 HR =,57 (IC 95 :,37-,78) p =,1 14 décès par cancer de la prostate 89 ADT seul, 51 RT + ADT 4 2 Survie (%) 4 2 SSP : 97 % versus 89,23 % ; p =,183 Survie (%) ADT 2 ADT + RT Ans Ans % 9% Survie sans progression (Phoenix definition ) Est-ce une surprise? 8% 7% % patients % 5% 4% 3% 2% 1% % p=.1 RR : 5.22 [3.5; 8.95]; p p=.11 = Baseline PSA<2 ng/ml: ADT group Baseline 2<PSA<5 ng/ml: ADT group Baseline PSA>=5 ng/ml: ADT group combined group combined group combined group Morgan IJROBP 27 Importance contrôle local Finalement Recomandations (evidence based) EAU 21: option chez des patients sélectionnés (ct3b-4 N, voire N1)... LE: III Dans le contexte d'un traitement multimodal. Traitement combiné: local et systémique Radiothérapie: TTT local. ADT: important si prolongé. Effet local: additif (comme si dose RX augmentée)... (Effet systémique: indépendant traitement local) La chirurgie est un traitement local mais pas d'essai randomisé aujourd'hui... NCCN LE au moins IIa

5 Résultats actuels chirurgie Haut risque sur Gleason biopsique (Van Poppel Eur Urol 28) Existence de down-gradin (8 qui devient 7 sur la pièce). Jusqu'à 4 % Survie à 1 ans Chirurgie si haut risque CHIRURGIE SEULE Survie sans récidives biologiques (Van Poppel Eur Urol 28) Facteurs associés (Hurwitz Urology 26) PSA: 1 ng/ml et Nbre biopsies + PR seule 5 ans 1 ans Gleason 8 Donohue 51% 39% Bastian T3 Van Poppel % Survie sans récidive (5 ans) Si 5% ET PSA < 1: 67% Sinon: 23% 4% 27% (Hopkins) 32% 28% (SEARCH) N = Survie sans M+ CSS OS Boorjian J Urol % 95% Zwergel AUA % 7% Loeb Urology % 74% Stephenson J Clin Oncol % Gerber Eur Urol % 75% Majorité des patients traités multimodal: ADT / RX / les 2 Chirurgie... que si étendue Curage étendu impératif Meilleure stadification... Décisions ultérieures plus simples (adjuvant) Nombre total ganglion prélevé: impact possible survie spécifique Joslyn Urology 26 pn+ pn+ observé Table de Partin Curage étendu PSA < 1 ng/ml Gleason % 1% Gleason 8 1 8% 57% PSA 1 2ng/ml Gleason % 29% Gleason % 8% PSA > 2 ng/ml Gleason % 39% Gleason % 55% Heidenreich Eur.Urol. 27 Chirurgie... que si étendue Importance des marges: être R Marges, Gleason > 7, pn: facteurs prédictifs indépendants RFS [Karakiewicz Urology 25] Marges et pt: seuls facteurs indépendants de RFS [Budaus J Urol 21] Marges: et survie spécifique pn+: la PR a toujours un rôle Wright. J Urol 211 SEER PR. Suivi médian: 5 mois. Engel Eur Urol 21 PR arrêtée PR effectuée N = T3 44.7% 47.7% SS fct pt N % 32% N+ 4 28% 17.2% Survie Spécifique SS fct grade Multivarié (ajustement age, pt, G, pn) OS: HR: 2,4 si PR arrêtée

6 pn+: arrêt de la prostatectomie? Traitement maximaliste? N = 158 pn+ Steuber BJU Int 211 5: arrêt geste / 18: PR effectuée ADT adjuvant: 92% / rattrapage: 8% N = 73 pn+ Suivi médian: 95 mois Briganti Eur Urol 211 Appariement: 364 (265 2N+ 99 > 2N+) Si RX: 64 Gy (pelvis [5,4 Gy] + prostate) ADT: 44% castration 56%: analogues durée moyenne 37 mois) + PR - PR 2 N+ P =,6. HR = 2,1 p <,1. HR: 2,3 > 2 N+ P =,3. HR = 3, Cohorte totale Analyse appariement (38/bras) ADT adjuvante ADT adjuvante (pn+) N = 641 pn ( ) (Siddiqui. J Urol 28) Traitement hormonal: adjuvant / si récidive biologique / si récidive M+ Suivi médian: 1 ans pt3-4: 55% Gleason 8: 1% R1: 83% pn+ : ADT prolonge PFS / OS (LE: Ib) N = 97, pn+. PSA: 19.2 ng/ml ( ) (Messing. Lancet Oncology 26) % pt3b, 2 % PSA >.1 ng/ml post-opératoire Suivi médian: 11.9 ans Impact survie impact (adjuvant) sans métastases Spécifique PAS sur la survie globale Bénéfice OS: HR = 1.84 Bénéfice CSS : HR 4.9 pt3b pn et ADT adjuvant Chirurgie pour très haut risque Siddiqui.BJU Int 211 pt3b: N = 191 (ADT adjuvant). Appariés avec patients sans ADT. Suivi médian: 1 ans PFS Survie sans M+ Survie spécifique Overall survival: 75% / 69%. p =.12 Morbidité résultats fonctionnels (Gontero Eur Urol 27) Même opérateur 51 ct3, N-1 / 152 ct1-2 Autre série (Ward BJU Int 25) Pas de vraie différence ct3 / ct1-2 ct1-2 ct3 cn-1 N = transfusion 29% 47% Soins intensifs % 6% Durée hopsit. 7 d 9 d Lymphocele 3% 12% Plaie urétérale 6% Sténose col 18.5% 27% Continence totale 1 an 78% 8% Incontinence sévère 1 an 1% 16%

7 Chirurgie: une vraie option? Comparaison: survie spécifique Situations les plus avancées: ct4. (Johnstone Cancer 26) Base SEER N = 193. Survie spécifique après PR (N=2,69) ou RX + ADT (6 mois) (N=55) (Tsai Cancer 26) Risque intermediaire / haut Suivi moyen: 4.5 ans (RP) ans (RX + ADT) N = OS (5 ans) PR Risque intermédiaire Haut risque RX seule ADT seule RX + ADT Surveillance HR (95% CI) P HR (95% CI) P Traitement initial 1.2 [.3-4.3] [.5-2.8].62 Comparaison: survie globale (hauts risques) Comparaison: survie sans métastases N = 238 traités RT / RX [81 Gy]. Zelefsky J Clin Oncol : 453 avec Gleason 8. (Tewari J Urol 27) PR RT N = Suivi moyen (mois) % + ADT Charlson moyen Suivi médian 5 ans. Ratrapage: Rx ou ADT RX PR (+ 197: surveillance active ) RR (décès spécifique) multivarié [PR / RT]:.51 (p =.53) + score élevé (Kattan) plus la chirurgie est supérieure à la RX CONCLUSION Contrôle local: rôle majeur TTT multimodal: un standard utilisant l'hormonothérapie En 211: bithérapie: Bénéfice démontré avec la radiothérapie Bénéfice suggéré avec la chirurgie En 212: inclusion dans le GETUG 2 En 22: 2 standards? (Qualité de vie?)