Toxicité Erlotinib et Radiothérapie A partir d un cas clinique

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1 Toxicité Erlotinib et Radiothérapie A partir d un cas clinique TAO CTC novembre 2015 Elika loir, interne oncologie médicale Hôpital Cochin, paris

2 Mme M., 64 ans Antécédent Syndrome de SHARP depuis 20 ans, forme articulaire pure Pas de tabagisme Traitement Hydroxychloroquine (Plaquenil ) Prednisone 2mg Clinique Douleurs osseuses inflammatoires multiples PS1, marche avec une canne Altération de l état général : asthénie et perte de 2 kg en 6 semaines Pas de signes fonctionnels respiratoires Prescription d un TDM par médecin traitant le 29/05/2015 : Nodule pulmonaire du lobe moyen Lésions ostéolytiques multiples

3 Examens para-cliniques Fibroscopie bronchique Adénocarcinome bronchique avec mutation EGFR (Del19) Biologie Hypercalcémie TEP scanner Lésions osseuses multiples (rachis C3 et T5, frontale gauche, scapula droite, cotyle hanche gauche, col fémoral droit) Pas d atteintes viscérales IRM cérébrale Pas de lésions secondaires IRM rachis cervicale Lésion C3 avec recul du mur postérieur et épidurite en regard

4 Prise en charge initiale Prise en charge en urgence : Corticothérapie 1mg/kg Biphosphonate Antalgique de palier 3 per os Chirurgie de la lésion ostéolytique C3 menaçante Persistance de douleurs avec retentissement fonctionnel majeur (genou droit, tibia gauche) PCA morphine puis relai patch fentanyl et interdose de fentanyl sub-lingual et paracétamol Prégabaline Poursuite corticothérapie Radiothérapie antalgique genou droit et tibia gauche

5 Prise en charge initiale Prise en charge en urgence : Corticothérapie 1mg/kg Biphosphonate Antalgique de palier 3 per os Chirurgie de la lésion ostéolytique C3 menaçante Persistance de douleurs avec retentissement fonctionnel majeur (genou droit, tibia gauche) PCA morphine puis relai patch fentanyl et interdose de fentanyl sub-lingual et paracétamol Prégabaline Poursuite corticothérapie Radiothérapie antalgique genou droit et tibia gauche

6 1 ère ligne : Erlotinib Erlotinib 150mg / jour Biphosphonate Evaluation à J15 puis J30 : Bonne tolérance. Plutôt constipation sous morphinique. Amélioration clinique des douleurs genou et tibia. A J30, début de la radiothérapie complémentaire au niveau de C2-C5, 30 Gy en 10 séances

7 Apparition secondaire d une toxicité J1 J30 J45 ERLOTINIB 150mg/j RADIOTHERAPIE C2-C5

8 Apparition secondaire d une toxicité J1 J30 J45 J55 ERLOTINIB 150mg/j mucite grade2 mucite grade3 RADIOTHERAPIE C2-C5

9 Apparition secondaire d une toxicité J1 J30 J45 J58 ERLOTINIB 150mg/j mucite grade2 mucite grade3 RADIOTHERAPIE C2-C5 Mucite grade 3 Ulcérations, dysphagie, dysphonie Fièvre PS3 Dénutrition sévère avec perte de 5% du poids en 1 mois, albumine à 21g/dl (vs 36g/dl avec J1) Hospitalisation

10 Hypothèses étiologiques de la mucite Grade 3 Radiothérapie Erlotinib Association Erlotinib - Radiothérapie

11 Mucite et Radiothérapie Œsophagite radique Toxicité aigue à partir de Gy Grade 3 dans 0,5% des cas (Reinfuss et al, 2011)

12 Mucite et Erlotinib Erlotinib Stomatite Grade 1-2 Dosage plasmatique élevé d Erlotinib chez Mme M. J15 : 3031 ng/ml J30 : 3688 ng/ml avec cible thérapeutique de 1200 à 2000 ng/ml Pharmacocinétique de l Erlotinib : Css = 1200ng/ml (Phase I, Hidalgo et al, 2001 ) Relation dose-toxicité pour le rash cutané mais pas la diarrhée (Lu et al, 2006) Relation non étudiée pour autres toxicités : mucite et relation dose-toxicité? Pas d interaction médicamenteuse expliquant ce dosage élevé. (CYT3A4)

13 Mucite et Erlotinib + Radiothérapie Case report 8 Gy en 2 séances au niveau de L1 : Diarrhées grade 5 (Silvano G et al, 2008) Données précliniques : effet radio-sensibilisant de l erlotinib Diminution du nombre de cellules en phase S (Chinnaiyan et al, 2005) Conséquence sur l efficacité : exemple de la WBRT Phase II, Welsh et al, 2013 et Méta-analyse Jiang Y et al, 2015 Conséquence sur la tolérance : pneumopathie interstitielle radique 3 cas de Grade 5 sur 24 patients, Zhuang H, 2014 En cours d étude : association radio-chimiothérapie et erlotinib Forme localement avancée de cancer du col et ORL : sur-toxicité cutanée uniquement. (Phase II Nogueira-Rodriguez A et al, 2013 et Martin RG et al, 2013) Forme localement avancé de cancer du pancréas : Phase I : Erlotinib 50mg/jour ou 28 Gy avec 0,4 Gy par fraction. (Konski A et al, 2014 et Iannitti D et al, 2005)

14 Prise en charge Prise en charge de la mucite Bains de bouche bicarbonate de sodium Poursuite corticothérapie Antalgique palier 3 Antibiothérapie par amoxicilline/acide clavulanique Fluconazole PO devant candidose associée Amélioration en 5 jours Prise en charge nutritionnelle Consultation diététique Enrichissement du régime alimentaire et alimentation hyper-protidique et hyper-calorique Amélioration des ingestas avec apport 1200 à 1400 kcal et 58g de protides (pour objectifs selon les recommandations SFNEP : 1600 à 1850 kcal /jour et 36 g de protides) Maintien du poids mais patiente toujours cachectique

15 Epilogue Reprise de l Erlotinib à 75mg/jour Réévaluation à J30 de la reprise de l Erlotinib : Bonne tolérance Dosage Erlotinib = 2173 ng/ml (Cible ng/ml) Persistance cachexie, PS3 Bilan : progression osseuse, hépatique et cérébrale avec probable méningite carcinomateuse Transfert en unité de soins palliatifs

16 Conclusion Illustration de la potentialisation de toxicité par l association radiothérapie - Erlotinib Quid des dosages de thérapies ciblées?

17 Merci pour votre attention

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