Paludisme Grave d Importation

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1 Paludisme Grave d Importation L artésunate signe t il la fin de la quinine? Fabrice Bruneel Service de Réanimation Médico-Chirurgicale Centre Hospitalier de Versailles Université de Versailles SQY Pas de conflit d intérêt avec cet exposé fbruneel@ch-versailles.fr

2 Pour les plus pressés. OUI! Chez l adulte Chez l enfant A Périgueux comme ailleurs

3 Epidémiologie [A fight to death. The World in The Economist] Des progrès depuis morts en 2010 en zones d endémie 3500 cas en 2011 en France dont 8% d accès graves [World Malaria Report 2011 WHO / Lancet Infect Dis 2010;10:545 / InVS-CNR Palu, Année 2011]

4 D É F I N I T I O N Pronostic Critères cliniques et/ou biologiques chez l adulte Fréquence +++ Toute défaillance neurologique incluant : -obnubilation, confusion, somnolence, prostration -coma avec score de Glasgow < Toute défaillance respiratoire incluant : -si VM ou VNI : PaO 2 /FiO 2 < 300 mmhg -si non ventilé PaO 2 < 60 mmhg et/ou SpO 2 < 90% en air ambiant et/ou FR > 32/mn -signes radiologiques : images interstitielles et/ou alvéolaires +++ Toute défaillance cardio-circulatoire incluant : -pression artérielle systolique < 80 mmhg en présence de signes périphériques d insuffisance circulatoire -patient recevant des drogues vasoactives quel que soit le chiffre de pression artérielle -signes périphériques d insuffisance circulatoire sans hypotension ++ Convulsions répétées : au moins 2 par 24h + ++ Hémorragie : définition clinique + + Ictère : clinique ou bilirubine totale > 50 mol/l Hémoglobinurie macroscopique + + Anémie profonde : hémoglobine < 7 g/dl, hématocrite < 20% + + Hypoglycémie : glycémie < 2,2 mmol/l Acidose : -bicarbonates plasmatiques < 15 mmol/l -ou acidémie avec ph < 7,35 (surveillance rapprochée dès que bicarbonates < 18 mmol/l) +++ Toute hyperlactatémie : -dès que la limite supérieure de la normale est dépassée (a fortiori si lactate plasmatique > 5 mmol/) + Hyperparasitémie : dès que parasitémie > 4%, notamment chez le non immun (selon les contextes les seuils de gravité varient de 4 à 20%) ++ Insuffisance rénale : -créatininémie > 265 µmol/l ou urée sanguine >17 mmol/l -et diurèse < 400 ml/24h malgré réhydratation [Management and prevention of imported Plasmodium falciparum malaria. Med Mal Infect 2008;38:39-117]

5 Traitement du paludisme grave d importation TTT curatif TTT symptomatique Surveillance TTT adjuvants (?)

6 Traitement anti paludique idéal Parasiticide (mieux que parasitostatique) Action rapide Sur toutes les formes parasitaires Voie intraveineuse initiale PK/PD favorable Bonne tolérance Le moins possible de résistances Fabrication selon BPF (GMP) Coût

7 Anti paludiques de l APG Quinine et la quinidine versus Artémisinines Artéméther Artésunate et les autres

8 Arguments physiopathologiques ARTESUNATE QUININE [NEJM 2008;358: ] [NEJM 2011;365:12]

9 Arguments physiopathologiques Artésunate ou Quinine [Buffet PA, et al. Blood 2011;117:381-92]

10 Arguments cliniques d efficacité 2005

11 Novembre 2010 [Dondorp A, et al. Lancet 2010;376: ]

12 Potentiel de vies sauvées par an en Afrique subsaharienne

13 Arguments cliniques de tolérance et de facilité d utilisation AS est mieux toléré que Q Pas d hypoglycémies Pas de neurotoxicité en clinique humaine Pas de cardiotoxicité Bonne tolérance chez la femme enceinte AS est plus facile à utiliser que Q Avec Q : calcul de dose et préparation, douleur au point d injection, vitesse de perfusion

14 2010 Updates as of April 2011

15 Dès la publication de SEAQUAMAT : Doit on traiter le paludisme grave d importation par artésunate IV?

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17 Mais pas de progrès donc durant l été 2009 Groupe de travail multidisciplinaire Obtenir l artésunate IV en France Travail d emblée avec AFSSAPS (ANSM) Début difficile problème des BPF

18 En France, l artésunate IV est maintenant disponible en ATU! Depuis Mai 2011 par décision de l AFSSAPS devenue ANSM Fabrication : Laboratoire Guilin Pharmaceutical (AMM Chine) Importation : Laboratoire ACR-Pharmaceuticals (Hollande) Fournisseur d autres pays européens à titre compassionnel Accès palustre grave à P. falciparum Malacef flacon de 60mg, poudre et solvant (1 ml) Artésunate IV : 2,4 mg/kg à H0 H12 et H24, puis une dose de J2 à J7 Prescription encadrée/surveillée par un PUT disponible sur et sur

19 Artésunate IV dans l APG d importation Données cliniques Pays Référence Nbre patients Ttés Nbre patients Dcd Anémie «notable» Norvège EID ND Italie AJTMH ND USA MMWR ND USA MMWR ND Europe EID (24%) France Site ANSM (2012) (12%) Belgique/Hollande Malar J (13%) USA MMWR ND Total (Mortalité = 5,4%) Imputabilité incertaine France (Quinine IV) PLoS ONE (Mortalité = 10,5%) Transfusion GR : 28,5% France (Quinine IV) PALUREA Study (ICAAC 2012) (Mortalité = 5,2%) Transfusion GR : 25,2%

20 Artésunate : surveillance / suivi Effets indésirables les + classiques (rares) : Rash, prurit Vertiges, acouphènes, convulsions Bradycardie, allongement du QT Fièvre, céphalées Elévation transitoire des transaminases Diminution réversible du taux de réticulocytes et des GB A surveiller minutieusement : Signes de neurotoxicité (imputabilité complexe) Hémolyse secondaire Si traitement durant 1 er trimestre de grossesse : centre spécialisé Surveillance parasitologique OMS : parasitémies J3 J7 et J28

21 mais Sous une surveillance stricte possible dans les pays industrialisés NFS hebdomadaire (anémie, leucopénie) durant le 1 er mois Parasitologie notamment à J28 [JID 2010;202:1362-8] Neurologique à moyen et long terme (imputabilité difficile) Surcoût (1125 pour 3j et 2025 pour 7j) mais situation assez rare Surveillance de l évolution mondiale des résistances (Cambodge, Thailande ) Vigilance/Association si retour de ces zones Améliorer la fabrication selon BPF (GMP) Problèmes des stocks de produit Dépendants des cultures (Chine, Vietnam, Madagascar ) Fluctuations des prix au niveau mondial Pas encore de dérivé totalement synthétique

22 Faut il encore utiliser la quinine IV dans l APG d importation? Oui si l artésunate n est pas disponible mais maintenant il est vraiment facile de s en procurer en ATU Oui si je ne vous ai pas convaincu mais est ce possible? Peut être au regard du coût dans les formes les moins sévères de l APG, et notamment dans ce cas chez la femme enceinte au 1 er trimestre de la grossesse

23 Mortalité APGI : 5 à 10% Comment progresser?

24 En améliorant la prévention +++ Meilleures information du grand public et formation des médecins Diagnostic précoce de l APS & de l APG pour débuter rapidement le traitement Améliorer et homogéneiser la prise en charge symptomatique en réanimation

25 Avec l artésunate! * Arguments physiopathologiques * Arguments cliniques * Meilleure tolérance

26 Avenir Augmentation de l utilisation +++ En France En Europe Mission du HCSP sur artésunate IV Fabrication selon BPF Europe Recherche clinique et fondamentale

27 Pour progresser, au plan mondial Renforcer les programmes déjà en place Importance des financements pérennes +++ Remplacer la quinine IV par l artésunate IV Chimioprophylaxie saisonnière Poursuivre recherche fondamentale et clinique Vaccin [NEJM 2011;365: ] Recommandé par l OMS en 2015?

28 Merci

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30 Mécanismes d action Génération de dérivés toxiques par scission du pont peroxyde au contact du fer réduit présent dans la vacuole digestive du parasite. Ces dérivés sont des radicaux libres très actifs qui alkylent dans la vacuole et dans le cytosol des protéines et des lipides parasitaires, ce qui conduit à la mort du parasite Une des cibles protéiques la plus étudiée est la PfATP6 du réticulum endoplasmique (P.f SERCAtype calcium-dependant ATPase : transporteur de calcium), dont l inhibition induit des modifications de l homéostasie du calcium dans le parasite [Nat Rev Microbiol 2009;7:864-74]