ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

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1 ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1

2 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ZYTIGA 250 mg, comprimés 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé contient 250 mg d acétate d'abiratérone. Excipients Chaque comprimé contient 189 mg de lactose et 6,8 mg de sodium. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé. Comprimés ovales, blancs à blanc cassé, avec AA250 gravé sur une face. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques ZYTIGA est indiqué en association avec la prednisone ou la prednisolone dans le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes adultes dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel. 4.2 Posologie et mode d'administration Posologie La dose recommandée est de 1000 mg (quatre comprimés de 250 mg) en une seule prise quotidienne et ne doit pas être administrée avec de la nourriture (voir l information sur le Mode d administration).la prise des comprimés avec la nourriture augmente l exposition systèmique à l abiratérone (voir rubriques 4.5 et 5.2). ZYTIGA doit être pris avec de faibles doses de prednisone ou de prednisolone. La dose quotidienne recommandée de prednisone ou de prednisolone est de 10 mg. Les taux de transaminases sériques doivent êtres dosés avant le début du traitement, toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement puis tous les mois ensuite. La tension artérielle, le taux de potassium sérique et la rétention hydrique doivent être surveillés mensuellement (voir rubrique 4.4). En cas d'oubli d'une dose quotidienne de ZYTIGA, de prednisone ou de prednisolone, il convient de reprendre le traitement le lendemain à la dose quotidienne habituelle. Hépatotoxicité Chez les patients développant une hépatotoxicité au cours du traitement (augmentation de l alanine aminotransférase [ALAT] de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN]), le traitement doit être interrompu immédiatement (voir rubrique 4.4). Après le retour des tests fonctionnels hépatiques à leurs valeurs initiales, la reprise du traitement, peut être effectuée à une dose réduite de 500 mg (deux comprimés) une fois par jour. Chez les patients pour qui le traitement a été 2

3 réintroduit, les taux de transaminases sériques doivent être surveillés au minimum toutes les 2 semaines pendant les trois premiers mois puis tous les mois ensuite. Si l hépatotoxicité réapparait à la dose réduite de 500 mg par jour, le traitement doit être arrêté. Si les patients développent une hépatotoxicité sévère (ALAT 20 fois supérieurs à la limite supérieure de la normale) à un moment quelconque au cours du traitement, celui-ci doit être arrêté et ne doit pas être réintroduit chez ces patients. Insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère préexistante, Classe A de Child-Pugh. En cas d insuffisance hépatique modérée (Classe B de Child-Pugh), on observe une augmentation de l exposition systémique à l abiraterone d environ quatre fois suite à l administration de mg en dose unique d acétate d abiratérone (voir rubrique 5.2). Il n existe pas de données sur la sécurité et l efficacité clinique suite à l administration de doses répétées d acétate d abiratérone chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh Classe B ou C). Aucun ajustement posologique ne peut être prévu et ZYTIGA doit être évité chez ces patients. Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2). Cependant, il n existe pas d expérience clinique chez les patients présentant à la fois un cancer de la prostate et une insuffisance rénale sévère. La prudence est recommandée chez ces patients (voir rubrique 4.4). Population pédiatrique L utilisation de ce médicament dans la population pédiatrique n est pas justifiée en raison de l'absence de cancer de la prostate chez les enfants et les adolescents. Mode d administration ZYTIGA doit être pris au moins deux heures après avoir mangé et aucune nourriture ne doit être consommée pendant au moins une heure après avoir pris les comprimés. Ceux-ci doivent être avalés en entier avec de l eau. 4.3 Contre-indications - Hypersensibilité à la substance active ou à l un des excipients (voir rubrique 6.1). - Femmes enceintes ou susceptibles de l être (voir rubrique 4.6). 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d emploi Hypertension artérielle, hypokaliémie et rétention hydrique dues à un excès de minéralocorticoïdes Les patients atteints d'hypertension artérielle non contrôlée, d'une maladie cardiaque cliniquement significative, telle qu un infarctus du myocarde ou des événements thrombotiques artériels dans les 6 mois précédents, un angor sévère ou instable, une maladie cardiaque de classe III ou IV selon la New York Heart Association ou avec une mesure de la fraction d éjection cardiaque < 50 % ont été exclus de l'étude de phase 3 menée avec ZYTIGA. ZYTIGA doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire. La sécurité d emploi chez les patients présentant une fraction d éjection ventriculaire gauche < 50% ou atteints d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la NYHA n'a pas été établie. Avant de commencer le traitement, toute hypertension doit être contrôlée et toute hypokaliémie corrigée. ZYTIGA peut entraîner une hypertension artérielle, une hypokaliémie et une rétention hydrique (voir rubrique 4.8) en raison de l'augmentation du taux de minéralocorticoïdes secondaire à l'inhibition du CYP17 (voir rubrique 5.1). L'administration concomitante d'un corticoïde réduit la stimulation de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH), entraînant une baisse de l'incidence et de la 3

4 gravité de ces effets indésirables. La prudence est recommandée lors du traitement des patients présentant des pathologies sous-jacentes pouvant être aggravées par une augmentation de la pression artérielle, par une hypokaliémie (par exemple, ceux traités par des glucosides cardiotoniques), ou par une rétention hydrique (par exemple, ceux présentant une insuffisance cardiaque), un angor sévère ou instable, un infarctus récent ou une arythmie ventriculaire et ceux avec une insuffisance rénale sévère. La tension artérielle, le taux de potassium sérique et la rétention hydrique doivent être surveillés avant le traitement puis au moins une fois par mois. Hépatotoxicité Des élévations marquées du taux d'enzymes hépatiques entraînant l'arrêt du traitement ou une modification de la dose sont survenues lors des études cliniques contrôlées (voir rubrique 4.8). Les taux de transaminases sériques doivent êtres dosés avant le début du traitement, toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement puis tous les mois. En cas d'apparition de symptômes cliniques ou de signes révélant le développement d une hépatotoxicité, les transaminases sériques, en particulier ALAT, doivent être dosées immédiatement. Si au cours du traitement les ALAT augmentent de plus de 5 fois par rapport à la limite supérieure de la normale, le traitement doit être immédiatement interrompu et les fonctions hépatiques étroitement surveillées. La reprise du traitement pourra se faire uniquement après le retour des tests fonctionnels hépatiques à leurs valeurs initiales et à doses réduites (voir rubrique 4.2). Si les patients développent une hépatotoxicité sévère, (ALAT 20 fois supérieurs à la limite supérieure de la normale) à un moment quelconque au cours du traitement, celui-ci devra être arrêté et ne sera pas réintroduit chez ces patients. Les patients présentant une hépatite virale active ou symptomatique ont été exclus des essais cliniques ; il n y a donc pas de données relatives à l utilisation de ZYTIGA dans cette population. Sevrage des corticoïdes et prise en charge des situations de stress La prudence est recommandée et une surveillance de l'insuffisance corticosurrénale doit être mise en place en cas d arrêt de l'administration de la prednisone ou de la prednisolone. En cas de poursuite de l'administration de ZYTIGA après sevrage des corticoïdes, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de déceler les symptômes d'un surdosage en minéralocorticoïdes (voir les informations ci-dessus). Chez les patients sous prednisone ou prednisolone sujets à un stress inhabituel, une augmentation de la dose de corticoïdes avant, pendant et après la période de stress peut être indiquée. Densité osseuse Une diminution de la densité osseuse peut survenir chez les hommes avec un cancer métastatique avancé de la prostate (cancer de la prostate résistant à la castration). L utilisation de ZYTIGA en association avec un glucocorticoïde peut augmenter cet effet. Utilisation précédente de kétoconazole Des taux de réponse plus faibles peuvent être attendus chez les patients qui ont été traités précédemment par du kétoconazole pour leur cancer de la prostate. Intolérance aux excipients Ce médicament contient du lactose. Les patients atteints d'affections héréditaires rares telles qu'intolérance au galactose, déficit en lactase de Lapp ou malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament. Ce médicament contient notamment plus de 1 mmol (soit 27,2mg) de sodium par dose de quatre comprimés. Cela doit être pris en compte chez les patients suivant un régime hyposodé. 4

5 4.5 Interactions avec d autres médicaments et autres formes d interactions L'administration avec la nourriture augmente de façon significative l'absorption de l'acétate d'abiratérone. L'efficacité et la sécurité d emploi de ZYTIGA administré avec de la nourriture n'a pas été établie. ZYTIGA ne doit pas être pris avec de la nourriture (voir rubriques 4.2 et 5.2). Dans une étude visant à déterminer les effets de l'acétate d'abiratérone (plus prednisone) sur une dose unique de dextrométhorphane comme substrat du CYP2D6, l'exposition systémique (ASC) du dextrométhorphane a été augmentée d environ 2,9 fois. Une augmentation de l ASC 24 du dextrorphane, métabolite actif du dextrométhorphane, d'environ 33% a été observée. La prudence est recommandée lors de l'administration de ZYTIGA avec des médicaments activés ou métabolisés par le CYP2D6, en particulier ceux ayant une marge thérapeutique étroite. Une diminution de la dose des médicaments à marge thérapeutique étroite métabolisés par le CYP2D6 doit être envisagée. Des exemples de médicaments métabolisés par le CYP2D6 incluent métoprolol, propanolol, désipramine, venlaflaxine, halopéridol, rispéridone, propafénone, flécaïnide, codéine, oxycodone et tramadol (les trois derniers médicaments nécessitant le CYP2D6 pour la formation de leurs métabolites actifs analgésiques). D après les données in vitro, ZYTIGA est un substrat du CYP3A4. Les effets des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (comme par exemple le kétoconazole, l itraconazole, la clarithromycine, l atazanavir, la néfazodone, le saquinavir, la télithromycine, le ritonavir, l indinavir, le nelfinavir, le voriconazole) ou des inducteurs du CYP 3A4 (comme par exemple la phénytoine, la carbamazepine, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine, le phénobarbital) sur la pharmacocinétique de l abiratérone n ont pas été évalués in vivo. Les inhibiteurs et inducteurs puissants du CYP3A4 sont à éviter ou à utiliser avec précaution au cours du traitement. 4.6 Fécondité, grossesse et allaitement Femmes en âge de procréer Il n y a pas de donnée chez l Homme sur l utilisation de ZYTIGA lors de la grossesse et ce médicament ne doit pas être utilisé chez la femme en âge de procréer. L utilisation maternelle d un inhibiteur du CYP17 peut entraîner une modification des taux hormonaux qui peuvent affecter le développement du fœtus (voir rubrique 5.3). Contraception chez les hommes et les femmes La présence de l'abiratérone ou de ses métabolites dans le sperme n est pas connue. L utilisation d un préservatif est nécessaire en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte. L utilisation d un préservatif associée à une autre méthode de contraception efficace est nécessaire en cas de rapport sexuel avec une femme en âge de procréer. Grossesse ZYTIGA ne doit pas être utilisé chez la femme. L acétate d abiratérone est contre-indiqué chez la femme enceinte ou susceptible de l être (voir rubriques 4.3 et 5.3). Allaitement ZYTIGA ne doit pas être utilisé chez la femme. On ne sait pas si l acétate d abiratérone ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Fécondité L'acétate d'abiratérone n'a pas fait l'objet d études de toxicité sur la reproduction. Il n'existe pas de données concernant la fécondité. 5

6 4.7 Effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines ZYTIGA n a aucune effet ou qu un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. 4.8 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont : œdème périphérique, hypokaliémie, hypertension artérielle et infection du tractus urinaire. Les conséquences pharmacodynamiques du mécanisme d'action de ZYTIGA peuvent entraîner une hypertension, une hypokaliémie et une rétention hydrique. Au cours d'une étude de phase III, des réactions indésirables mineralocorticoides attendues ont été observées plus fréquemment chez les patients traités par ZYTIGA que chez les patients sous placebo : hypokaliémie 17% versus 8%, hypertension 9% versus 7%, rétention hydrique (œdème périphérique) 25% versus 17 %. Chez les patients traités par ZYTIGA, des cas d'hypokaliémie de grades 3 et 4 selon la CTCAE (version 3.0) et d hypertension de grades 3 et 4 selon la CTCAE (version 3.0) ont été observés respectivement chez 4% et 1% des patients. Dans l'ensemble, les réactions minéralocorticoïdes ont été prises en charge médicalement avec succès. L'administration concomitante d'un corticoïde réduit l'incidence et la gravité de ces effets indésirables (voir rubrique 4.4). Tableau récapitulatif des effets indésirables Au cours d'études incluant des patients atteints de cancer de la prostate métastasique à un stade avancé traités par un agoniste de l'hormone lutéinisante (LH-RH) ou traités précédemment par orchidectomie, ZYTIGA a été administré à une dose de mg par jour en association avec la prednisone ou la prednisolone à faible dose (10 mg par jour). Il s'agissait de patients intolérants à la chimiothérapie ou en échec après un maximum de deux lignes de chimiothérapie, dont une à base de taxane. Les effets indésirables de ZYTIGA observés au cours des études cliniques sont énumérés cidessous par catégorie de fréquence. Les catégories sont définies comme suit : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) ; rare ( 1/ à <1/1 000); très rare (<1/10 000). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité. Tableau 1 : Effets indésirables observés au cours des essais cliniques Infections et infestations Affections endocriniennes Troubles du métabolisme et de la nutrition Affections cardiaques Très fréquent : infection du tractus urinaire Peu fréquent : insuffisance surrénalienne Très fréquent : hypokaliémie Fréquent : hypertriglycéridémie Fréquent : insuffisance cardiaque*, angine de poitrine, arythmie, fibrillation auriculaire, tachycardie Très fréquent : hypertension artérielle Fréquent : élévation de l'alanine aminotransférase Très fréquent : œdème périphérique Affections vasculaires Affections hépatobiliaires Troubles généraux et anomalies au site d'administration L'insuffisance cardiaque regroupe l'insuffisance cardiaque congestive, le dysfonctionnement ventriculaire gauche et la diminution de la fraction d'éjection. 6

7 Les effets indésirables de grade 3 selon la CTCAE (version 3.0) survenues chez les patients traités par ZYTIGA ont été les suivants : hypokaliémie 3%, infection urinaire 2%, œdème périphérique, élévation du taux d alanine aminotransférase, hypertension artérielle, insuffisance cardiaque et fibrillation auriculaire, 1% chacun. Hypertriglycéridémie et angine de poitrine de grade 3 selon la CTCAE (version 3.0) ont été observées chez < 1% des patients. Œdème périphérique, hypokaliémie, infection du tractus urinaire et insuffisance cardiaque de grade 4 selon la CTCAE (version 3.0) ont été observés chez < 1% des patients. Description d'une sélection d'effets indésirables Effets cardiovasculaires Les patients atteints d'hypertension artérielle non contrôlée, d'une maladie cardiaque cliniquement significative, telle qu un infarctus du myocarde ou un événement thrombotique artériel dans les 6 mois précédents, un angor sévère ou instable, une maladie cardiaque de classe III ou IV selon la NYHA ou avec une mesure de la fraction d éjection cardiaque < 50% ont été exclus de l'étude de phase 3. Tous les patients inclus (groupe traité par la substance active et groupe placebo) ont simultanément reçu un traitement de suppression androgénique, principalement par des agonistes de la LH-RH, qui a été associé à des cas de diabète, d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral et de mort subite cardiaque. Au cours de l étude de phase 3, des effets indésirables cardiovasculaires ont été observés chez 11% des patients ayant reçu ZYTIGA et chez 7% des patients ayant reçu le placebo. Hépatotoxicité Des cas d'hépatotoxicité avec une élévation des taux d'alat, d'aspartate aminotranférase (ASAT) et de bilirubine totale ont été rapportés chez des patients traités par ZYTIGA. Dans l'ensemble des études cliniques, une élévation des résultats des tests fonctionnels hépatiques (augmentation du taux d'alat ou d'asat de > 5 x LSN ou augmentation de la bilirubine de > 1,5 x LSN) a été rapportée chez 2% des patients traités par ZYTIGA, généralement durant les trois premiers mois de traitement. Au cours de l'étude clinique de phase 3, les patients dont le taux initial d'alat ou d'asat était élevé se sont révélés plus susceptibles de présenter une augmentation des résultats des tests fonctionnels hépatiques que ceux commençant le traitement avec des valeurs normales. Lorsque des augmentations du taux d'alat ou d'asat > 5 x LSN ou de la bilirubine > 3 x LSN ont été observées, ZYTIGA a été suspendu ou arrêté. Dans deux cas, une élévation importante des résultats des tests fonctionnels hépatiques est survenue (voir rubrique 4.4). Ces deux patients, avec une fonction hépatique initiale normale, ont présenté une élévation du taux d'alat ou d'asat de 15 à 40 x LSN et une élévation de la bilirubine de 2 à 6 x LSN. Après arrêt de l'administration de ZYTIGA, les valeurs des tests fonctionnels hépatiques de ces deux patients se sont normalisées et un des patients a été traité à nouveau, sans récurrence de ces augmentations. Au cours des essais cliniques, le risque d'hépatotoxicité a été atténué par l'exclusion des patients atteints d'hépatite active ou symptomatique ou présentant un taux initial d'alat ou d'asat 2,5 x LSN en l'absence de métastases hépatiques et > 5 x LSN en présence de métastases hépatiques. Les anomalies des tests fonctionnels hépatiques apparues chez les patients participant aux essais cliniques ont été prises en charge de manière active par l'interruption du traitement et la reprise éventuelle de celui-ci uniquement après retour des résultats des tests fonctionnels hépatiques à leur valeur initiale (voir rubrique 4.2). Les patients présentant une élévation du taux d'alat ou d'asat > 20 x LSN n'ont pas été retraités. La sécurité d'une reprise du traitement chez ces patients est inconnue. Le mécanisme de l'hépatotoxicité n'est pas connu. 4.9 Surdosage Aucun cas de surdosage n'a été rapporté pendant les essais cliniques. Il n'y a pas d'antidote spécifique. En cas de surdosage, l'administration doit être suspendue et des mesures générales de prise en charge doivent être mises en place, incluant une surveillance de la 7

8 survenue d arythmies, d une hypokaliémie et de signes et symptômes de rétention hydrique. La fonction hépatique doit également être évaluée. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1. Propriétés pharmacodynamiques Groupe pharmacothérapeutique : Endocrinothérapie, autres antagonistes hormonaux et agents apparentés classe ATC : L02BX03 Mécanisme d'action L acétate d abiratérone (ZYTIGA) est transformé in vivo en abiratérone, un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes. Plus spécifiquement, l'abiratérone inhibe de manière sélective l'enzyme 17α-hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17). Cette enzyme est exprimée et nécessaire lors de la biosynthèse des androgènes au niveau des testicules, des glandes surrénales et des tissus tumoraux prostatiques. Le CYP17 catalyse la conversion de la prégnénolone et de la progestérone en précurseurs de la testostérone, respectivement la DHEA et l'androstènedione, par 17αhydroxylation et rupture de la liaison C17,20. L'inhibition du CYP17 entraîne également une augmentation de la production de minéralocorticoïdes par les glandes surrénales (voir rubrique 4.4). Le cancer de la prostate sensible aux androgènes répond aux traitements qui diminuent les taux d androgènes. Les traitements suppresseurs des androgènes, tels que les agonistes de la LH-RH ou l'orchidectomie, réduisent la production d'androgènes dans les testicules mais n'affectent pas leur production par les glandes surrénales ni dans la tumeur. Administré en même temps que des agonistes de la LH-RH (ou que l'orchidectomie), le traitement par ZYTIGA abaisse le taux de testostérone sérique à un niveau indétectable (par les méthodes de dosage commercialisées). Effets pharmacodynamiques ZYTIGA diminue les taux sériques de testostérone et des autres androgènes à des niveaux inférieurs à ceux atteints par l utilisation des agonistes de la LH-RH seuls ou par l orchidectomie. Ceci est dû à l inhibition sélective de l enzyme CYP17 nécessaire à la biosynthèse des androgènes. L antigène prostatique spécifique (PSA) sert de biomarqueur chez les patients atteints de cancer de la prostate. Lors d'une étude clinique de phase 3 chez des patients en échec de chimiothérapie contenant des taxanes, 38% des patients traités par ZYTIGA ont vu leur taux de PSA baisser d'au moins 50% par rapport à la valeur initiale, contre 10% pour le groupe placebo. Efficacité et sécurité clinique L'efficacité a été établie au cours d'une étude clinique de phase 3, multicentrique, randomisée, contrôlée versus placebo, chez des patients atteints de cancer métastatique de la prostate à un stade avancé (cancer de la prostate résistant à la castration) ayant précédemment été traités par chimiothérapie avec taxane. Les patients inclus avaient déjà reçu au préalable du docétaxel. Les patients n étaient pas tenus de présenter une progression de la maladie sous docétaxel, car cette chimiothérapie présente une toxicité qui peut conduire à l arrêt du traitement. Les patients étaient traités par un agoniste de la LH-RH ou avaient précédemment été traités par orchidectomie (N=1 195). Dans le groupe recevant la substance active, ZYTIGA a été administré à une dose de 1 000mg par jour en association avec la prednisone ou la prednisolone à une dose faible de 5 mg, deux fois par jour (N=797). Les patients du groupe témoin ont reçu un placebo et de la prednisone ou de la prednisolone à une dose faible de 5 mg, deux fois par jour (N=398). Les modifications des résultats radiographiques ou du taux de PSA sérique pris isolément ne sont pas toujours prédictives du bénéfice clinique. Ainsi, dans cette étude, il était recommandé que les patients poursuivent leurs traitements jusqu à progression du PSA (confirmé par une augmentation de 25% par rapport à l état initial/nadir) ainsi que jusqu à progression radiographique telle que définie au protocole et progression symptomatique ou clinique. Les patients ayant antérieurement 8

9 reçu un traitement par le kétoconazole pour un cancer de la prostate ont été exclus de cette étude. Le critère primaire d efficacité était la survie globale. L âge médian des patients inclus était de 69 ans (intervalle 39-95). Le nombre de patients traités par ZYTIGA par groupe ethnique comportait 737 (93,2%) sujets de race blanche, 28 (3,5%) sujets de race noire, 11 (1,4%) sujets asiatiques et 14 (1,8%) sujets d autres groupes ethniques. Onze pourcent des patients inclus présentaient un indice de performance de 2 à l échelle ECOG, 70% présentaient des signes radiographiques de progression de la maladie, avec ou sans progression du taux de PSA, 70% avaient déjà reçu une chimiothérapie par un agent cytotoxique et 30% en avaient reçu deux. Onze pourcent des patients traités par ZYTIGA présentaient des métastases hépatiques. Une analyse programmée, réalisée après observation de 552 décès, a montré que 42% (333 sur 797) des patients traités par ZYTIGA contre 55% (219 sur 398) des patients sous placebo sont décédés. Une amélioration statistiquement significative de la médiane de survie globale a été observée chez les patients traités par ZYTIGA (voir Tableau 2). Tableau 2 : Survie globale des patients traités par ZYTIGA ou par placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone et des agonistes de la LH-RH ou une orchidectomie préalable ZYTIGA (N=797) Placebo (N=398) Analyse primaire de survie Décès (%) 333 (42%) 219 (55%) Survie médiane (mois) 14,8 (14,1 ; 15.4) 10,9 (10,2 ; 12,0) (IC à 95%) p a < 0,0001 Risque relatif (IC à 95%) b 0,646 (0,543 ; 0,768) Analyse de survie mise à jour Décès (%) 501 (63%) 274 (69%) Survie médiane (mois) 15,8 (14,8 ; 17,0) 11,2 (10,4 ; 13,1) (IC à 95%) Risque relatif (IC à 95%) b 0,740 (0,638 ; 0,859) a La valeur de p est dérivée d un test du log-rank ajusté sur le statut du score de performance ECOG (0-1 vs 2), le score de douleur (absent vs présent), le nombre de cures de chimiothérapies antérieures (1 vs. 2), et le type de progression de la pathologie (PSA uniquement vs. radiographique) b Le risque relatif est dérivé d un modèle à risques proportionnels stratifié. Un risque relatif < 1 est en faveur de ZYTIGA. À chaque évaluation après les premiers mois de traitement, une plus forte proportion de patients traités par ZYTIGA était encore en vie par rapport à la proportion de patients sous placebo (voir Figure 1). 9

10 Figure 1: Courbes de survie de Kaplan Meier pour les patients traités par ZYTIGA ou placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone, et des agonistes de la LH-RH ou une orchidectomie préalable % de survie Temps jusqu au décès, mois AA=ZYTIGA Les analyses de survie par sous-groupe révèlent un bénéfice de survie constant pour le traitement par ZYTIGA (voir Figure 2). Figure 2: Survie globale par sous-groupe: risque relatif et intervalle de confiance à 95% AA=ZYTIGA,, BPI=Brief Pain Inventory, IC=intervalle de confiance, ECOG=indice de performance de l'eastern Cooperative Oncology Group, RR=Risque relatif, NE=non évaluable 10

11 Outre l'observation de l'amélioration de la survie globale, l'ensemble des critères secondaires étaient en faveur de ZYTIGA et étaient statistiquement significatifs, après ajustements en analyse multivariée, comme suit : Les patients traités par ZYTIGA présentaient un taux de réponse sur le PSA total (défini comme une baisse 50% par rapport à la valeur initiale) significativement plus élevé que ceux sous placebo, 38% contre 10%, p < 0,0001. Le temps médian jusqu à progression du taux de PSA était de 10,2 mois pour les patients traités par ZYTIGA et de 6,6 mois pour les patients sous placebo (RR= 0,580 ; IC à 95% : [0,462 ; 0,728], p < 0,0001). La survie médiane sans progression radiographique était de 5,6 mois pour les patients traités par ZYTIGA et de 3,6 mois pour les patients sous placebo (RR= 0,673 ; IC à 95% : [0,585 ; 0,776], p < 0,0001). Douleur La proportion de patients ayant ressenti un soulagement de la douleur était, d'un point de vue statistique, significativement plus élevée pour le groupe traité par ZYTIGA que pour le groupe placebo (44% contre 27%, p=0,0002). Un patient répondant au soulagement de la douleur était défini comme un patient ayant ressenti une diminution d au moins 30% par rapport à la valeur initiale du score de la pire douleur sur l'échelle BPI-SF, au cours des dernières 24 heures sans augmentation du score d utilisation des antalgiques, observée lors de deux évaluations consécutives, à quatre semaines d'intervalle. Le soulagement de la douleur a été évalué uniquement chez les patients présentant un score initial de douleur 4 et avec au moins un score de soulagement de la douleur évalué en cours de traitement (N=512). Une plus faible proportion de patients traités par ZYTIGA a ressenti une augmentation de la douleur comparativement aux patients sous placebo à 6 mois (22% versus 28%), 12 mois (30% versus 38%) et 18 mois (35% versus 46%). L'augmentation de la douleur a été définie comme une augmentation 30%, par rapport à la valeur initiale, du score de la pire douleur sur l'échelle BPI- SF au cours des 24 heures précédentes, sans baisse du score d'utilisation des analgésiques observée lors de deux visites consécutives ou une augmentation 30% du score d'utilisation des analgésiques observée lors de deux visites consécutives. Le temps avant progression de la douleur au 25 e percentile était de 7,4 mois pour le groupe traité par ZYTIGA contre 4,7 mois pour le groupe placebo. Complications osseuses Une plus faible proportion de patients dans le groupe ZYTIGA a présenté des complications osseuses par rapport au groupe placebo à 6 mois (18% versus 28%), 12 mois (30% versus 40%) et 18 mois (35% versus 40%). Le temps avant la survenue d une complication osseuse au 25 e percentile a été deux fois plus élevé dans le groupe ZYTIGA que celui du groupe contrôle : 9,9 mois versus 4,9 mois. Une complication osseuse est définie comme une fracture spontanée, une compression médullaire, une irradiation palliative des os ou une intervention chirurgicale sur des os. Population pédiatrique L Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l obligation de soumettre les résultats d études réalisées avec ZYTIGA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer avancé de la prostate (voir rubrique 4.2 pour des informations concernant l usage pédiatrique). 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Suite à l'administration d'acétate d'abiratérone, la pharmacocinétique de l'abiratérone et de l acétate d abiratérone a été étudiée chez des sujets sains, des patients atteints de cancer métastatique de la 11

12 prostate à un stade avancé et des sujets non atteints de cancer et présentant une insuffisance hépatique ou rénale. L'acétate d'abiratérone est rapidement transformé in vivo en abiratérone, un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes (voir rubrique 5.1). Absorption Après administration orale d acétate d abiratérone à jeun, la concentration plasmatique maximale d'abiratérone est atteinte après environ 2 heures. Comparé à une administration à jeun, l'administration d acétate d abiratérone avec la nourriture entraîne une augmentation de l exposition systémique moyenne à l'abiratérone jusqu à 10 fois (pour l'asc) et jusqu à 17 fois (pour la C max ), en fonction de la teneur en graisses des aliments. En raison de la variabilité normale du contenu et de la composition des repas, la prise de ZYTIGA avec les repas peut entraîner des degrés d exposition très variables. Ainsi, ZYTIGA ne doit pas être pris avec de la nourriture. Il doit être pris au moins deux heures après le repas et aucun aliment ne doit être ingéré pendant au moins une heure après la prise de ZYTIGA. Les comprimés doivent être avalés en entier, avec de l'eau (voir rubrique 4.2). Distribution Dans le plasma humain, la fixation protéique de la 14 C-abiratérone est de 99,8%. Le volume de distribution apparent est d'environ L, ce qui suggère une large distribution de l'abiratérone vers les tissus périphériques. Biotransformation Après administration orale de gélules de 14 C-acétate d'abiratérone, l'acétate d'abiratérone est hydrolysé en abiratérone, elle-même éliminée par plusieurs mécanismes dont la sulfatation, l'hydroxylation et l'oxydation, principalement au niveau du foie. La majorité de la radioactivité circulante (environ 92%) se trouve sous forme de métabolites de l abiratérone. Sur 15 métabolites détectables, deux métabolites principaux, le sulfate d'abiratérone et le sulfate de N-oxydeabiratérone, représentent chacun environ 43% de la radioactivité totale. Élimination D'après les données recueillies chez les sujets sains, la demi-vie plasmatique moyenne de l'abiratérone est d'environ 15 heures. Après administration orale de mg de 14 C-acétate d'abiratérone, environ 88% de la dose radioactive est retrouvée dans les selles et environ 5% dans l'urine. Les principaux composés présents dans les selles sont l'acétate d'abiratérone et l'abiratérone sous forme inchangée (respectivement environ 55% et 22% de la dose administrée). Patients atteints d insuffisance hépatique La pharmacocinétique de l'acétate d abiratérone a été étudiée chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique préexistante légère ou modérée (respectivement Classes A et B de Child-Pugh) et chez des sujets contrôles sains. L'exposition systémique à l'abiratérone après administration d'une dose unique de mg par voie orale a augmenté d'environ 11% et 260% respectivement chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique préexistante légère et modérée. La demi-vie moyenne de l'abiratérone est prolongée jusqu'à environ 18 heures chez les sujets atteints d insuffisance hépatique légère et jusqu à environ 19 heures chez les sujets atteints d insuffisance hépatique modérée. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique préexistante légère. ZYTIGA ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique préexistante modérée ou sévère (voir rubrique 4.2). Pour les patients qui développent une hépatotoxicité en cours de traitement, un arrêt du traitement et une adaptation de la dose peuvent être nécessaires (voir rubriques 4.2 et 4.4). Patients atteints d insuffisance rénale La pharmacocinétique de l acétate d abiratérone a été comparée chez des patients atteints d insuffisance rénale terminale sous hémodialyse stable versus des patients contrôles appariés ayant une fonction rénale normale. L exposition systémique à l abiratérone après administration d une 12

13 dose unique de mg par voie orale n a pas augmenté chez les sujets atteints d insuffisance rénale terminale sous dialyse. L administration chez des patients présentant une insuffisance rénale, incluant une insuffisance rénale sévère ne nécessite pas de réduction de la dose (voir rubrique 4.2). Cependant, il n existe pas d expérience clinique chez les patients présentant à la fois un cancer de la prostate et une insuffisance rénale sévère. La prudence est recommandée chez ces patients. 5.3 Données de sécurité précliniques L'acétate d'abiratérone n'a pas fait l'objet d études de toxicologie des fonctions de la reproduction ou de développement. Toutefois, dans toutes les études de toxicité chez l'animal, une baisse significative du taux de testostérone circulante a été observée. En conséquence, une diminution de la masse des organes ainsi que des modifications morphologiques et/ou histopathologiques des organes génitaux, des glandes surrénales, de l'hypophyse et des glandes mammaires ont été observées. Toutes ces modifications se sont révélées entièrement ou partiellement réversibles. Les modifications des organes génitaux et des organes sensibles aux androgènes sont conformes à la pharmacologie de l'abiratérone. Toutes les modifications hormonales liées au traitement ont été réversibles ou résolutives après une période de récupération de quatre semaines. ZYTIGA est contre-indiqué en cas de grossesse (voir rubrique 4.3). Outre les modifications des organes génitaux observées lors de toutes les études de toxicité chez l'animal, les données non cliniques issues des études classiques de sécurité pharmacologique, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Il n y a pas eu d étude de carcinogénicité. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Lactose monohydraté Cellulose microcristalline Croscarmellose sodique Povidone (K29/K32) Laurylsulfate de sodium Stéarate de magnésium Silice colloïdale anhydre 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation 2 ans 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 30 C. 6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur Flacons ronds blancs en PEHD munis d'un bouchon en polypropylène contenant 120 comprimés. Chaque boîte contient un flacon. 13

14 6.6 Précautions particulières d élimination et de manipulation Etant donné son mécanisme d action, ZYTIGA peut nuire au développement du fœtus ; ainsi, les femmes enceintes ou susceptibles de l être ne doivent pas manipuler ZYTIGA sans protection, comme par exemple des gants. Tout médicament inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. 7. TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique 8. NUMERO(S) DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE/ DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l Agence européenne du médicament 14

15 ANNEXE II A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D UTILISATION C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 15

16 A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots Janssen-Cilag S.p.A. Via C. Janssen IT Borgo San Michele Latina Italie B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D UTILISATION Médicament soumis à prescription médicale. C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Système de pharmacovigilance Le titulaire de l autorisation de mise sur le marché doit s assurer que le système de pharmacovigilance, présenté dans le Module de l autorisation de mise sur le marché, est mis en place et est opérationnel avant et pendant la commercialisation du médicament. Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l autorisation de mise sur le marché réalisera les activités décrites dans le plan de pharmacovigilance, comme convenu dans le PGR présenté dans le Module de l autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures du PGR adoptées par le comité des médicaments à usage humain (CHMP). Conformément à la recommandation du CHMP concernant les systèmes de gestion des risques des médicaments à usage humain, le PGR actualisé doit être soumis en même temps que le prochain rapport périodique de pharmacovigilance (PSUR). De plus, un PGR actualisé doit être soumis : - lors de la réception de nouvelles informations pouvant avoir un impact sur le profil de sécurité du médicament, le plan de pharmacovigilance ou les activités de minimisation des risques, - dans les 60 jours qui suivent la date à laquelle une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie, - à la demande de l Agence européenne des médicaments. CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A L UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MEDICAMENT Sans objet. 16

17 ANNEXE III ETIQUETAGE ET NOTICE 17

18 A. ETIQUETAGE 18

19 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXTERIEUR CARTON 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ZYTIGA 250 mg comprimés Acétate d abiratérone 2. COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES Chaque comprimé contient 250 mg d acétate d abiratérone. 3. LISTE DES EXCIPIENTS Contient du lactose et du sodium. Voir la notice pour plus d informations. 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU 120 comprimés 5. MODE ET VOIE(S) D ADMINISTRATION Voie orale. Ne rien manger pendant au moins deux heures avant et au moins une heure après la prise des comprimés. Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants. 7. AUTRE MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE Les femmes enceintes ou susceptibles de l être ne doivent pas manipuler ZYTIGA sans gants. 8. DATE DE PEREMPTION EXP 19

20 9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION A conserver à une température ne dépassant pas 30 C. 10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S IL Y A LIEU Jeter tout contenu inutilisé de façon appropriée conformément aux exigences locales. 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique 12. NUMERO D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 13. NUMERO DE LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale. 15. INDICATIONS D UTILISATION 16. INFORMATION EN BRAILLE ZYTIGA 20

21 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ETIQUETTE FLACON 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ZYTIGA 250 mg comprimés Acétate d abiratérone 2. COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES Chaque comprimé contient 250 mg d acétate d abiratérone. 3. LISTE DES EXCIPIENTS Contient du lactose et du sodium. Voir la notice pour plus d informations. 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU 120 comprimés 5. MODE ET VOIE(S) D ADMINISTRATION Voie orale. Ne rien manger pendant au moins deux heures avant et au moins une heure après la prise des comprimés. Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants. 7. AUTRE MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE Les femmes enceintes ou susceptibles de l être ne doivent pas manipuler ZYTIGA sans gants. 8. DATE DE PEREMPTION EXP 21

22 9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION A conserver à une température ne dépassant pas 30 C. 10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique 12. NUMERO D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH2 13. NUMERO DE LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE 15. INDICATIONS D UTILISATION 16. INFORMATION EN BRAILLE 22

23 B. NOTICE 23

24 NOTICE : INFORMATION DE L UTILISATEUR ZYTIGA 250 mg, comprimés Acétate d abiratérone Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament : - Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si leurs symptômes sont identiques aux vôtres. - Si l un des effets indésirables devient grave, ou si vous remarquez tout effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Dans cette notice: 1. Qu est-ce que ZYTIGA, et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ZYTIGA 3. Comment prendre ZYTIGA 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver ZYTIGA 6. Informations supplémentaires 1. QU EST-CE QUE ZYTIGA ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE ZYTIGA contient un médicament appelé acétate d abiratérone. ZYTIGA arrête la production de testostérone par votre corps, ce qui peut ralentir la croissance du cancer de la prostate. Il est utilisé pour traiter le cancer de la prostate qui s est disséminé dans d autres parties du corps. Lors de votre traitement par ce médicament, votre médecin vous prescrira également un autre médicament appelé prednisone ou prednisolone. Cela permettra de réduire vos risques de développer une pression artérielle élevée, d accumuler une quantité excessive d eau dans votre corps (rétention hydrique), ou de présenter des taux réduits d un composant chimique appelé potassium dans votre sang. 2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ZYTIGA Ne prenez jamais ZYTIGA : - si vous êtes allergique (hypersensible) à l acétate d abiratérone ou à l un des autres composants de ZYTIGA (listés en rubrique 6). - si vous êtes enceinte ou susceptible de l être. Ne prenez pas ce médicament si l un des cas suivants vous concerne. En cas de doute, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament. Faites attention avec ZYTIGA Prévenez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament : si vous avez des troubles du foie si vous avez eu une pression artérielle élevée ou une insuffisance cardiaque ou un faible taux sanguin de potassium si vous avez eu d autres problèmes cardiaques ou vasculaires Si vous n êtes pas sûr(e) que l un de ces cas vous concerne, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament. 24

25 Surveillance des paramètres sanguins ZYTIGA peut affecter votre foie, bien qu il soit possible que vous ne présentiez pas de symptômes. Lors de votre traitement par ce médicament, votre médecin contrôlera votre bilan sanguin afin de rechercher tout effet sur votre foie. Prise d autres médicaments Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre tout médicament. Si vous prenez ou avez pris récemment d autres médicaments, y compris des médicaments obtenus sans ordonnance et des plantes médicinales, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Prise de ZYTIGA avec des aliments et boissons Ce médicament ne doit pas être pris avec la nourriture. Ne mangez pas pendant au moins deux heures avant la prise de ZYTIGA et pendant au moins une heure après la prise des comprimés. La prise de ZYTIGA avec de la nourriture peut provoquer des effets indésirables. Grossesse et allaitement ZYTIGA ne doit pas être utilisé chez la femme. Ce médicament peut causer des malformations chez l enfant à naître s il est pris par des femmes enceintes, et il ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent un enfant. Les femmes enceintes ou susceptibles de l être doivent porter des gants si elles doivent toucher ou manipuler ZYTIGA. Si vous avez des rapports sexuels avec une femme susceptible de tomber enceinte, utilisez un préservatif et une autre méthode de contraception efficace. Si vous avez des relations sexuelles avec une femme enceinte, utilisez un préservatif pour protéger l enfant à naître. Conduite de véhicules et utilisation de machines Il est peu probable que ce médicament ait un effet sur votre capacité à conduire un véhicule ou à utiliser certains outils ou machines. Informations importantes concernant certains composants de ZYTIGA - ZYTIGA contient du lactose (un type de sucre). Si vous avez été informé par votre médecin que vous avez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament. - Ce médicament contient également environ 27 mg de sodium par dose quotidienne de quatre comprimés. Ceci est à prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium. 3. COMMENT PRENDRE ZYTIGA Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Combien en prendre La dose habituelle est de mg (quatre comprimés) une fois par jour. Prise du médicament Prenez ce médicament par la bouche. Ne prenez pas ZYTIGA avec de la nourriture. - Ne mangez pas pendant au moins deux heures avant la prise de ZYTIGA et pendant au moins une heure après la prise des comprimés (Voir rubrique 2 : «Prise de ZYTIGA avec des aliments et boissons»). Avalez les comprimés en entier avec de l eau. Ne cassez pas les comprimés. 25

26 ZYTIGA est pris avec un médicament appelé prednisone ou prednisolone. Prendre la prednisone ou la prednisolone en suivant exactement les indications de votre médecin. Vous devez prendre la prednisone ou la prednisolone tous les jours pendant votre traitement par ZYTIGA. La dose de prednisone ou de prednisolone que vous prenez peut devoir être modifiée en cas de survenue d une urgence médicale. Votre médecin vous préviendra si vous devez changer la dose de prednisone ou de prednisolone que vous prenez. N arrêtez pas de prendre la prednisone ou la prednisolone à moins que votre médecin ne vous le demande. Votre médecin peut également vous prescrire d autres médicaments pendant votre traitement par ZYTIGA et la prednisone ou la prednisolone. Utilisation chez les enfants Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et chez les adolescents. Si vous avez pris plus de ZYTIGA que vous n auriez dû Si vous avez pris plus que vous n auriez dû, prévenez immédiatement votre médecin ou allez immédiatement à l hôpital. Si vous oubliez de prendre ZYTIGA Si vous oubliez de prendre ZYTIGA ou la prednisone ou la prednisolone, prenez votre dose habituelle le jour suivant. Si vous oubliez de prendre ZYTIGA ou la prednisone ou la prednisolone durant plus d un jour, contactez votre médecin sans délai. Si vous arrêtez de prendre ZYTIGA N arrêtez pas de prendre ZYTIGA ou la prednisone ou la prednisolone, à moins que votre médecin ne vous l ait dit. Si vous avez d autres questions sur l utilisation de ce médicament, demandez plus d informations à votre médecin ou à votre pharmacien. 4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS Comme tous les médicaments, ZYTIGA peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Arrêtez de prendre ZYTIGA et consultez immédiatement votre médecin si vous ressentez l un des effets suivants: Faiblesse musculaire, contractions musculaires ou forts battements du cœur (palpitations). Ces derniers peuvent être le signe d un faible taux de potassium dans votre sang. Les autres effets indésirables incluent : Très fréquents (peut survenir chez plus d 1 personne sur 10) : Rétention d eau dans vos jambes ou vos pieds, faible taux sanguin de potassium, pression artérielle élevée, infection des voies urinaires. Fréquents (peut survenir chez jusqu 1 personne sur 10) : Taux élevés de graisses dans votre sang, augmentation des résultats des tests de la fonction hépatique, douleur thoracique, troubles du rythme cardiaque, insuffisance cardiaque, rythme cardiaque rapide. Peu fréquents (peut survenir chez jusqu 1 personne sur 100) : Troubles des glandes surrénales (en lien avec un déséquilibre des quantités en sel et en eau). Une perte osseuse peut apparaitre chez les hommes traités pour le cancer de la prostate. ZYTIGA en association avec la prednisone ou la prednisolone peut augmenter la perte osseuse. 26