LES ESSAIS EN RADIOTHÉRAPIE Cancer de la prostate

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1 LES ESSAIS EN RADIOTHÉRAPIE Cancer de la prostate Dr igor Latorzeff, Muriel Habibian Groupe ONCORAD Garonne, Clinique Pasteur, Toulouse UNICANCER, Paris AFCOR session cancer de la prostate mars 2013, Château de Romainville

2 Conflits d intérêts Partenariat occasionnel avec l industrie : Astra Zeneca Astellas Amgen Ipsen Pharma Janssen Roche Sanofi Aventis Takeda Expert HAS Essais cliniques de phase III

3 Radiothérapie du cancer de prostate Radiothérapie +/- Hormonothérapie Groupe intermédiaire Groupe défavorable Radiothérapies post-opératoire adjuvante rattrapage Les différentes techniques Curiethérapie HDR Fractionnement IGRT: Radiothérapie guidée par l image Nouveaux agents

4 Groupe intermédiaire Stratégies en évaluation α/β = 3 Gy pour tissu rectal Augmentation Augmentationde dela ladose dose RT conformationnelle (78-80 Gy/8 sem.) RCMI Curiethérapie interstitielle Curiethérapie Curiethérapie LDR, LDR, HDR HDR ++ RT RT conformationnelle conformationnelle Réduction Réductiondu duvolume-cible volume-cible Tumeur Tumeur localisée localisée α/β = Gy?? RT hypofractionnée HormonoT + RT (>70 Gy /7 sem.??) Agoniste LH-RH anti-androgènes

5 Essais en suivi Etude GETUG 14 Etude randomisée multicentrique évaluant l efficacité d une hormonothérapie courte préalable et concomitante à une radiothérapie conformationnelle exclusive à visée curative pour cancer localisé à la prostate de pronostic intermédiaire Investigateur coordonnateur : Pr Bernard DUBRAY LOGO PARTENAIRE LOGO PARTENAIRE

6 Les essais en suivi 377 Patients inclus : 3D ou RCMI Cancer localisé à la prostate histologiquement prouvé Absence de métastases (M0) Absence d envahissement ganglionnaire (N0, N-) Cancer de groupe pronostique «intermédiaire» Stade clinique T2a et < T3a (classification TNM 1997) ou T1b-T1c avec PSA 10 ng/ml(normale à 4 ng/ml) (Si normale N 4 ng/ml, PSA 2.5 N) ou T1b-T1c avec Gleason 7 PSA < 30 ng/ml (normale à 4 ng/ml) Révision du score de Gleason avant inclusion si T1c, PSA < 10 ng/ml et GLEASON 7 RT : 80 Gy GETUG 14 R RT : 80 Gy + HT: 4 mois 6

7 Fractionnement Définition du fractionnement Conventionnel 1,8-2 Gy/ j (8-9 semaines) Hypo fractionnement modéré 2,4-4 Gy /j (3-5 semaines) Hypofractionnement extrême 6,5-10 Gy/ j (1 semaine) Etude de Phase III : PROFIT (Prostate fractionated irradiation Trial) Stade T1-T2, risque intermédiaire RTE 78 Gy/ 39 fract vs 60 Gy / 3 Gy fract, pas d HT Coordonnateur : Catton (OCOG Ontario), Supiot (Nantes) RPAH1 : Essai de phase 2 évaluant la tolérance d une radiothérapie hypofractionnée associée à une injection d acide hyaluronique, chez des patients ayant un cancer de la prostate. Coordonnateur : O.Chapet (Lyon)

8 Fractionnement - Boost CKNO-PRO, Phase 2 : pose de fiduciels sous anesthésie locale et sous controle échographique, première radiothérapie de 46 Gy puis, 10 jours après la fin, complément d'irradiation stéréotaxique hypo fractionné délivré, soit par un accélérateur linéaire, soit par Cyberknife Coordonnateur : Pr Lartigau (Lille) Essai «PHRC Lyon» : RTE: 80 Gy Boost curie vs RTE R Coordonnateur : O Chapet RT : 46 Gy + Boost par curieth. Bas débit: 110 Gy HDR: 1 fraction de Gy

9 Groupe à haut risque La Radiothérapie + HT > Radiothérapie seule (70 Gy) EORTC RTOG Hormonothérapie longue : 2-3 ans > HT courte 4-6 mois EORTC RTOG Radiothérapie + HT > Ht seule Essai SCPG7/SFUO-3 Essai Intergroupe NCIC-SWOG (Warde) Essai TAP III/032 (Mottet-Richaud) Escalade de dose (> 70 Gy)?

10 Les essais en cours d inclusion Etude GETUG-AFU 18 N DGS: 2008-A Etude de phase III comparant une irradiation à la dose de 80 Gy à une irradiation de 70 Gy dans les cancers de prostate du groupe défavorable en association avec une hormonothérapie longue Investigateur coordonnateur : Pr Christophe HENNEQUIN LOGO PARTENAIRE LOGO PARTENAIRE

11 Les essais en cours d inclusion Principaux critères d inclusion Adénocarcinome du groupe défavorable, défini par au moins un des facteurs suivants : un stade clinique T3 ou T4 un score de Gleason 8 un taux de PSA sérique 20 ng/ml et 100 ng/ml Patient pn0 en cas de curage ganglionnaire réalisé avant la mise sous hormonothérapie Absence d adénopathie pelvienne 15 mm sur le scanner ou l IRM, Absence de métastase osseuse Traitement hormonal débutant au plus tard le jour de la radiothérapie et au maximum 6 mois avant l irradiation Absence de radiothérapie pelvienne préalable Absence de traitement chirurgical du cancer de prostate sauf une résection transurétrale réalisée dans les 3 ou 4 mois minimum 11

12 Les essais en cours d inclusion GETUG-AFU 18 Essai clos en GETUG-AFU 18 - Courbe des Inclusions VILLE INVESTIGATEUR PRINCIPAL DATE OUVERTURE DATE PREMIERE NOMBRE INCLUSION DE PATIENTS 4 ST PRIEST EN JAREZ Dr Guy DE LAROCHE 15/07/ /11/ BORDEAUX Dr Pierre RICHAUD 23/09/ /01/ PARIS ( St Louis) Pr Christophe HENNEQUIN 17/09/ /10/ CAEN Dr Marlon SILVA 05/01/ /09/ TOULOUSE Dr Igor LATORZEFF 06/05/ /11/ VANDOEUVRE LES NANCY Dr Véronique BECKENDORF 15/05/ /06/ ROUEN Dr Ahmed BENYOUCEF 24/09/ /12/ LYON Dr Christian CARRIE 03/06/ /08/ SAINT-BRIEUC Dr Ali HASBINI 12/06/ /10/ fé m vr a r -0 9 avs-0 m r-0 9 a ju i- 0 9 in 9 ju -0 ao il -0 9 ût 9 se - 0 p 9 oct -0 no t -09 d v-0 9 ja éc- 9 n 0 fé v 9 m vr 0 ar 0 avs m r 0 a ju i- 1 0 in 0 j u ao il 0 ût 0 se - 1 p 0 oct no t 0 dé v ja c- 0 n 1 fé v 0 m vr 1 ar 1 avs m r 1 a ju i- 1 1 in 1 ju ao il 1 seû t- 11 p 1 oct no t dé v 1 j a c- 1 n 1 fé v 1 m vr- 2 ar 12 avs m r 2 a ju i- 1 2 in 2 j aou il - 2 û t 12 se - 1 p 2 oct no t 2 dé v 2 j a c- 2 n 1 fé v 2 m vr- 3 ar 13 avs m r 3 a ju i- 1 3 in 3 j aouil- 3 û t 13 se - 1 p 3 o t noct 3 dé v ja c- 3 n v N Centre

13 Nouveaux agents thérapeutiques L Acétate d Abiratérone : Inhib CYP 17 Essai GETUG AFU 21/ PEACE 1 En remplacement du GETUG-AFU 15 prospective randomised phase III study of androgen deprivation therapy with or without local radiotherapy with or without abiraterone acetate and prednisone in patient with metastatic hormone-naïve prostate cancer Le Cabazitaxel Essai GETUG-AFU 23/ PEACE 2 En remplacement du GETUG-AFU 12 Etude de phase III, randomisée, d évaluation du cabazitaxel et d une radiothérapie pelvienne chez des patients présentant un cancer de prostate localisé à haut risque de progression, selon un plan factoriel de volume irradié (prostate ou pelvis) et HT ou HT + Cabazitaxel. En cours de préparation

14 Situation post-opératoire 3 essais adjuvants positifs : RTE > Observation SWOG 8794 EORTC ARO essais en rattrapage : RTE + HT 6m > RTE? RTOG : 64,8 Gy ± Bicalutamide GETUG-AFU 16 : 66 Gy ± Gosereline Questions? Adjuvant vs Rattrapage? PSA détectable? Après GETUG 16? Encore en discussion (Dr Laroche) Nouvelle hormonothérapie : A Abiratérone

15 Etude AFU-GETUG 20 - UC-0160/1003 ETUDE DE PHASE III RANDOMISÉE ÉVALUANT LE BÉNÉFICE D UN TRAITEMENT HORMONAL ADJUVANT PAR LEUPRORÉLINE ACÉTATE (ELIGARD 45 MG) PENDANT 24 MOIS APRÈS PROSTATECTOMIE TOTALE CHEZ DES PATIENTS À HAUT RISQUE DE RÉCIDIVE

16 AFU-GETUG 20 Schéma de l étude CHIRURGIE Gleason post-op > 7, ou 7 avec un foyer de haut grade Gleason 5, R0, et N0 ou Nx, M0 ou patients pt3b, R0 et N0 ou Nx, M0 Critères éligibilité PSA post-opératoire < 0.1 ng/ml (réalisé dans les 2 mois après la chirurgie) RANDOMISATION Bras A: Leuproréline Acétate - 24 mois Bras B: Surveillance

17 c11 m ar s12 ju in 2 se pt 2 dé c12 m ar s13 ju in 3 se pt 3 dé c13 m ar s13 ju in 3 se pt 3 dé c13 m ar s14 ju in 4 se pt 4 dé c14 m ar s15 dé t 1 n11 se p ju i AFU-GETUG 20 - Courbe des Inclusions

18 Les essais en cours d inclusion Etude GETUG-AFU 17 N Eudract: Etude randomisée multicentrique comparant une radiothérapie adjuvante immédiate associée à une hormonothérapie courte par analogue LH-RH (Décapeptyl LP) vs une radiothérapie différée à la rechute biochimique associée à une hormonothérapie courte par analogue LH-RH (Décapeptyl LP) chez les patients opérés d un cancer de la prostate pt3 R1 pn0 ou pnx, de risque intermédiaire Investigateur coordonnateur : Dr Pierre RICHAUD

19 Les essais en cours d inclusion Principaux critères d inclusion Patient pt3a, ou pt3b (ou pt4 par atteinte du col vésical) et R1 Taux de PSA 0,1ng/mL après prostatectomie (dosage à 1 mois confirmé) Patient pouvant être traité dans les 6 mois suivant la chirurgie Marges positives (présence des glandes tumorales au contact du contour encré) sur la pièce opératoire Patient pn0 ou pnx: curage ganglionnaire au moment de la prostatectomie négatif ou absence de curage ganglionnaire Traitement par chirurgie exclusive pour un adénocarcinome prostatique localisé Randomisation 3 mois après la chirurgie Surveillance et traitement à la rechute biologique RT66 Gy+ 6 mois a-lhrh Traitement adjuvant immédiat > 3mois et < 6 mois RT 66 Gy + 6 mois a-lhrh 19

20 25/03/13 in - se 08 pt -0 dé 8 cm 08 ar s0 ju 9 in -0 se 9 pt -0 dé 9 cm 09 ar s1 ju 0 in se 0 pt dé 0 cm 10 ar s1 ju 1 in se 1 pt dé 1 cm 11 ar s1 ju 2 in se 2 pt dé 2 cm 12 ar s1 ju 3 in se 3 pt dé 3 cm 13 ar s1 ju 4 in se 4 pt 4 ju 07 s08 c- ar dé m Les essais en cours d inclusion GETUG-AFU 17 Avancement au 30/01/ GETUG-AFU 17 - Courbe des Inclusions Inclusions Théoriques Inclusions Cumul

21 Les autres essais prospectifs Essai EORTC : RTE adjuvante 66 Gy +/- HT Essai RAVES : RT immédiate ou différée sans HT Trans-Tasman Radiation Oncology Group (TROG) patients R1 et/ou pt3 Essai RADICALS : RT immédiate ou différée +/- HT 3schémas Essai à double randomisation du MRC, NCI Canada et Trial Management Group RT immédiate versus RT différée 66 Gy/33 f ou 52,5 Gy/20 f Pas d HT versus HT 6 mois versus HT 2 ans > 4000 patients 2600 pour l essai «RT immédiate vs RT différée» Pooled!! 3100 pour l essai «Durée de l HT»

22 Essai prochainement ouvert Protocole PRPSAPER GETUG-AFU 22 UC 0160/1204 EudraCT n : Etude de phase II randomisée multicentrique comparant l'efficacité d'une hormonothérapie courte concomitante à une radiothérapie versus une radiothérapie exclusive dans le traitement de rattrapage de patients présentant un PSA détectable après prostatectomie totale LOGO PARTENAIRE LOGO PARTENAIRE LOGO PARTENAIRE LOGO PARTENAIRE

23 Essai prochainement ouvert Méthodologie de l étude Etude : Etude randomisée multicentrique de phase II comparant une radiothérapie à 66 Gy seule (Bras A) à une radiothérapie à 66 Gy associée à 6 mois hormonothérapie par dégarelix (Bras B) dans le traitement de patients présentant un PSA détectable après prostatectomie totale Nombre de centres estimé : 30 à 40 Nombre de patients requis : 122 Ratio de randomisation : 1 : 1 (61 patients par bras) Durée des inclusions : 2 ans Durée du traitement : - 7 semaines pour les patients traités par RT seule = Bras A - 6 mois pour les patients traités par RT + HT (1 injection de dégarelix = Firmagon tous les mois pendants 6 mois - soit 6 injections) = Bras B Durée du suivi : dernier patients suivi 3 ans (soit 5 ans pour le premier patient inclus) Durée globale de l étude : 10 ans 23

24 GEP12 CARLHA (Combined Abiraterone Radiotherapy and LH-RH Agonists) Safety and efficacy radiotherapy combined with a 6-months LH-RH agonist and abiraterone hormone therapy treatment in biochemicallyrelapsing prostate cancer following surgery Médecin coordonnateur : Dr Stéphane SUPIOT Institut de cancérologie de l ouest/ René Gauducheau Nantes Statisticien : Dr Loic CAMPION ICO René Gauducheau Nantes LOGO PARTENAIRE LOGO PARTENAIRE

25 STIC ImageGuidedRT Evaluation médicale et économique de l IGRT 2 étapes: - Par centre, les 5 premiers patients: un repérage (Grains, CBCT ou écho) quotidien - Puis Randomisation: 1 repérage (CBCT ) les 3 premiers jours puis hebdo versus 1 repérage (CBCT ) quotidien -Coordonnateurs : De Crevoisier et Lagrange -Endpoint: bdfs

26 Conclusion : positionnement des phases II-III A pathologie fréquente, recherche foisonnante! Radiothérapie: arme fondamentale dans le cancer de prostate localisé Groupes coopérateurs actifs: GETUG, EORTC, RTOG, De réels progrès : Effet dose, IGRT, Associations avec Hormonoth. Boost(s) PROFIT GETUG-AFU RPAH1 14 GETUG-AFU 17 GETUG-AFU 16 RT adjuvante GETUG -AFU 23 PEACE 2 Cabazitaxel Maladie localisée Local. avancé STIC IGRT GETUG-AFU 18 RT sauvetage cliniques Rising PSA GETUG-AFU 22 Métastases (patient non castré) GEP 12 Abiraterone GETUG -AFU 21 PEACE 2 Abiraterone