L hémochromatose. Troisier était une maladie grave engageant

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1 L hémochromatose : une maladie rhumatologique? Hemochromatosis: a rheumatic disease? P. Guggenbuhl 1, 2, P. Brissot 2, 3, G. Chalès 1, 2, O. Loréal 2 1. Service de rhumatologie, pôle locomoteur, hôpital Sud, CHU de Rennes. 2. UMR INSERM U991, IFR 140, université Rennes-I. 3. Service des maladies du foie, centre de référence des surcharges en fer rares d origine génétique, hôpital Pontchaillou, CHU de Rennes. décrite par Trousseau et Troisier était une maladie grave engageant L hémochromatose le pronostic vital du fait du développement d une cirrhose, d un carcinome hépatocellulaire, d un diabète et d une insuffisance cardiaque. Depuis la mise en place d un traitement par saignées, ces complications peuvent être évitées dans la majorité des cas. En revanche, la qualité de vie des patients est souvent altérée, en particulier du fait de 2 complications rhumatologiques : le rhumatisme hémochromatosique et l ostéoporose. Définition et classification Définition L hémochromatose est une surcharge chronique en fer d origine génétique qui peut aller du simple excès tissulaire sans conséquences cliniques jusqu aux situations de surcharge massive susceptibles d affecter des organes divers et d enga ger le pronostic vital. L affection est liée, dans la majorité des cas, à une mutation du gène HFE, et beaucoup plus rarement à la mutation d autres gènes. Classification clinique Hémochromatose de type 1 (1) L hémochromatose de type 1 est de loin la forme la plus fréquente. Elle est la conséquence d une mutation majeure du gène HFE localisé sur le bras court du chromosome 6 appelée C282Y (nouvelle nomenclature : p.cys282tyr). S agissant d une maladie récessive, 2 mutations C282Y, l une reçue du père, l autre de la mère, sont requises pour que la maladie se développe. L homozygotie C282Y est une condition nécessaire mais non suffisante pour que se développe une surcharge en fer. Il a été récemment rapporté que seuls 1 femme homozygote sur 100 et un peu plus d un quart des hommes homozygotes développent un excès en fer pathologique durant leur vie (2). Hémochromatose de type 2 (3, 4) L hémochromatose de type 2, également appelée hémochromatose juvénile, est une pathologie rare touchant l adolescent ou l adulte de moins de 30 ans. Elle est due à des mutations des gènes de l hémojuvéline (chromosome 1) ou de l hepcidine (chromosome 19) correspondant respectivement aux hémochromatoses 2A et 2B. Les atteintes cardiaques et endocriniennes sont prédominantes. Hémochromatose de type 3 (5) Exceptionnelle, l hémochromatose de type 3 ressemble à l hémochromatose de type 1 de l adulte, mais peut s exprimer chez le sujet jeune. Elle est due à des mutations du gène du récepteur de la transferrine de type 2 (RTf2) [chromosome 7]. Hémochromatose de type 4 (6) Moins rare que les hémochromatoses de types 2 et 3, l hémochromatose de type 4 est en rapport avec des mutations du gène codant pour la ferroportine (chromosome 2). C est la seule hémochromatose à transmission dominante. Il existe 2 phénotypes connus : le plus fréquent (l hémochromatose 4A) se caractérise par une surcharge en fer macro phagique avec fer sérique et saturation de la transferrine normaux (ou bas) ; l autre phénotype (l hémochromatose 4B) est analogue à l hémo chromatose de type La Lettre du Rhumatologue N o octobre 2010

2 Points forts»» Diagnostic de la forme la plus fréquente d hémochromatose génétique : hyperferritinémie ou signes cliniques + élévation du coefficient de saturation de la transferrine + homozygotie C282Y.»» Tout bilan d arthropathie doit comporter un dosage de la ferritine et du coefficient de saturation de la transferrine.»» La découverte d une chondrocalcinose précoce impose la recherche d une surcharge en fer.»» L hémochromatose est une cause d ostéoporose indépendamment de tout hypogonadisme.»» Les saignées ont peu (ou pas) d impact sur le rhumatisme hémochromatosique ; leur effet sur la pathologie osseuse n est pas connu.»» Le traitement du retentissement osseux et articulaire n est pas spécifique. Les traitements locaux des arthropathies ne doivent pas être négligés. Mots-clés Hémochromatose Fer Gène HFE Hepcidine Ferroportine Autres causes de surcharge génétique en fer L acéruloplasminémie [7], ou hypocéruloplasminémie [8] héréditaire, consiste en des mutations du gène de la céruloplasmine (chromosome 3) responsables d une inhibition totale de la production de la protéine et/ou de son activité ferroxydase. Il en résulte une surcharge en fer, une anémie et des signes neurologiques. Les autres surcharges génétiques rarissimes correspondent à des entités de description soit ancienne telle que l atransferrinémie héréditaire (9), soit récente telles les surcharges par mutation du gène DMT1 (10) ou de la glutarédoxine (11). Classification physiopathologique Ces 5 entités peuvent être classées en 2 grands groupes selon le mécanisme sous-tendant le développement de la surcharge en fer : la déficience en hepcidine ou la déficience en ferroportine (figure 1). Cette distinction en fonction du mécanisme impliqué dans la surcharge en fer est importante, car elle détermine la prise en charge diagnostique et thérapeutique (1). La déficience en hepcidine L hepcidine, essentiellement produite par le foie (12), est l hormone principale de régulation du métabolisme du fer (13). Dans les hémochromatoses de type 1, 2 ou 3, les mutations en cause sont à l origine d une cascade d événements moléculaires, utilisant en particulier la voie BMP (Bone Morphogenetic Protein)/Smad (14) ; la conséquence est un défaut de production hépatique (15) de l hepcidine, donc une diminution de la concentration plasmatique d hepcidine et une augmentation de la sidérémie. Cette hypersidérémie est due à la fois à une hyperabsorption duodénale du fer alimentaire et à un excès de libération du fer splénique provenant de la dégradation physiologique des globules rouges sénescents dans le cadre de l érythrophagocytose. Il en découle une accumulation progressive de fer dans les principaux parenchymes (foie, pancréas, cœur) compte tenu de l absence de mécanismes d élimination du fer viscéral excédentaire efficaces chez l homme. Dans l hémochromatose de type 4B (maladie de la ferroportine de type B), les mutations en cause perturbent la fonction du récepteur de l hepcidine, qui est assurée à l état physiologique par la ferroportine. Dans cette situation, la production d hepcidine n est pas affectée, mais il y a une résistance à l hepcidine. Le phénotype de cette affection est comparable à celui des hémochromatoses par insuffisance de production hépatique de l hepcidine. La déficience en ferroportine La déficience en ferroportine est en cause dans 2 types de surcharges génétiques. Les mutations responsables altèrent l autre fonction de la ferroportine, à savoir l export cellulaire du fer. Il s ensuit un piégeage du fer à l intérieur des cellules et une diminution secondaire de la concentration plasmatique du fer. A Hépatocyte Plasma Entérocyte Hepcidine Macrophage Figure 1. Hepcidine et surcharge en fer. A. Représentation schématique de l impact biologique de l hepcidine sur la ferroportine, protéine exportatrice du fer, expliquant l impact biologique de l hepcidine sur la libération de fer à partir des entérocytes et des macrophages. Au cours des hémochromatoses liées à un niveau bas d hepcidine, le contenu en fer plasmatique augmente, car du fer est en permanence adressé au plasma. B. Représentation schématique des relations entre les protéines mutées au cours des hémochromatoses génétiques (HFE, TFR2, HJV) et l hepcidine. Une mutation de ces protéines induit une transmission anormale de la signalisation régulant positivement l expression de l hepcidine. Un niveau anormalement bas d hepcidine va alors favoriser le développement de la surcharge en fer. B TFR2 SMAD4 Keywords Hemochromatosis Iron HFE gene Hepcidin Ferroportin? HFE HJV SMAD1/5/8 +? BMPR Phospho SMAD1/5/8 P Gène de l hepcidine La Lettre du Rhumatologue N o octobre

3 L hémochromatose : une maladie rhumatologique? Hémochromatose de type 4A (maladie de la ferroportine de type A) La ferroportine est particulièrement exprimée au niveau des macrophages. La surcharge cellulaire touche principalement le système réticulo-endothélial (macrophages spléniques et cellules de Kupffer au niveau hépatique). Acéruloplasminémie L acéruloplasminémie, ou hypocéruloplasminémie, est responsable d une déficience en activité ferroxidase qui assure l oxydation du fer ferreux en fer ferrique, transformation nécessaire à la captation du fer par la transferrine circulante. Cette déficience serait aussi à l origine d une dégradation excessive de la ferroportine entravant la sortie cellulaire du fer (16). Retentissement clinique de l hémochromatose HFE 1 Classification en 5 stades Les modalités pratiques de prise en charge du sujet homozygote pour C282Y ont été précisées par la Haute Autorité de santé (HAS) sous la forme de recommandations accessibles sur le site www. has-sante.fr. Cinq stades sont définis pour décrire l expression phénotypique de la maladie. Stade 0 : absence de toute expression clinique ou biologique. Stade 1 : augmentation isolée du taux de saturation de la transferrine (Cs-Tf) [supérieur à 45 %, en fait souvent supérieur à 60 % chez l homme et à 50 % chez la femme]. Stade 2 : augmentation conjointe des taux de saturation de la transferrine et de ferritinémie (ferritine supérieure à 300 µg/l chez l homme et supérieure à 200 µg/ l chez la femme) sans signes cliniques. Stades 3 et 4 : apparition de signes cliniques. Stade 3 : altération de la qualité de vie (asthénie chronique, impuissance, arthropathies). Stade 4 : compromission du pronostic vital (cirrhose avec le risque de carcinome hépatocellulaire, diabète insulinodépendant, cardiomyopathie). Examens à effectuer chez le sujet C282Y/C282Y en fonction du stade d expression phénotypique Le bilan est adapté au stade de la maladie. Stades 0 et 1 Absence d hyperferritinémie. Outre l examen clinique et le bilan martial standard (Cs-Tf et ferritinémie), aucun examen n est recommandé. Stades 2, 3 et 4 En plus de l examen clinique et du bilan martial, les explorations doivent se focaliser sur 4 organes. Le foie : transaminases et échographie hépatique en cas d hépatomégalie clinique ou d hypertransaminasémie. En cas d hépatomégalie, d hypertransaminasémie ou de ferritinémie supérieure à µg/ l, une ponction-biopsie hépatique est justifiée afin de déceler une éventuelle fibrose ou cirrhose. Les gonades : chez l homme, on recherche des signes cliniques d hypogonadisme et on dose la testostéronémie. L os : en présence de cofacteurs d ostéoporose tels que l hypogonadisme, la ménopause ou la cirrhose, une ostéodensitométrie est réalisée. Le cœur : effectuer une échocardiographie. Les manifestations articulaires de l hémochromatose Les atteintes articulaires de l hémochromatose sont particulièrement fréquentes, puisqu elles sont présentes dans environ les deux tiers des cas. Elles constituent actuellement la principale cause de perte de qualité de vie chez des patients généralement diagnostiqués et traités précocement, ce qui leur évite de développer d autres complications viscérales. Elles sont révélatrices de la maladie dans environ un tiers des cas, mais aussi négligées 1 fois sur 2 (17, 18). L atteinte rhumatismale de l hémochromatose est diverse et peut poser des problèmes de diagnostic différentiel avec un certain nombre de pathologies rhumatologiques fréquentes dont elle partage la présentation clinique, comme l arthrose ou la maladie à cristaux de pyrophosphate de calcium dihydratés (PPCD), avec ou sans chondrocalcinose articulaire (CCA). Il peut s agir d atteintes mono- ou polyarticulaires, périphériques ou axiales, mécaniques ou inflammatoires, avec des degrés de sévérité variables. Cela va de la crise de pseudo-goutte aux douleurs d allure arthrosique. Les déformations liées à des atteintes chroniques peuvent être particulièrement déformantes et orienter le diagnostic vers une polyarthrite rhumatoïde. Néanmoins, le rhumatisme hémochromatosique a des spécificités cliniques et radiographiques. 12 La Lettre du Rhumatologue N o octobre 2010

4 Manifestations articulaires cliniques L ensemble des articulations peuvent être atteintes dans l hémochromatose. Certaines localisations, telles que les 2 e et 3 e articulations métacarpophalangiennes (MCP), sont cependant tout à fait caractéristiques. Leur atteinte entraîne la classique douleur lors de la poignée de main. Son expression clinique est variable : simples arthralgies d effort, raideur douloureuse limitant la flexion des MCP ; progressivement apparaît une tuméfaction peu inflammatoire des MCP, ce qui la distingue des rhumatismes inflammatoires, et notamment de la polyarthrite rhumatoïde. Les douleurs peuvent s étendre aux articulations interphalangiennes proximales et aux poignets. L atteinte de la hanche, des genoux et des chevilles est fréquente ; le rhumatisme hémochromatosique peut également toucher les épaules, les coudes et le rachis. Les symptômes articulaires peuvent débuter précocement, vers l âge de 25 ans chez l homme, dans la forme classique HFE 1, plus tardivement chez la femme, après la ménopause (19). Des atteintes articulaires ont également été observées dans l hémochromatose juvénile chez des patients ayant une forte surcharge en fer non liée à HFE. Dans les cas rapportés, l hémochromatose avait été diagnostiquée entre 19 et 39 ans et les symptômes articulaires étaient apparus entre 23 et 45 ans. La topographie des atteintes articulaires était similaire à celle de la forme classique : MCP avec, dans tous les cas, une arthropathie sur les radiographies lorsque celles-ci avaient été effectuées (20). distingue du rhumatisme à PPCD par une ostéosclérose sous-chondrale, avec de petites géodes souschondrales finement cerclées en chapelet (figure 4). Une ostéophytose caractéristique au niveau des MCP avec un aspect dit en hameçon ou en crochet (figure 5) oriente fortement le diagnostic. Le poignet et l articulation radio-ulnaire (figure 6) sont souvent atteints, alors qu ils sont épargnés dans l arthrose primitive en dehors de causes traumatiques. Figure 2. Chondrocalcinose articulaire du genou dans le cadre d un rhumatisme hémochromatosique. Signes articulaires radiographiques Les signes radiographiques, lorsqu ils existent, sont proches de ceux du rhumatisme à cristaux de PPCD, avec ou sans CCA (figure 2), dont l hémochromatose est une cause (21). Le mode évolutif aboutit à des lésions arthrosiques identiques à la forme primitive de la maladie. Atteintes évocatrices de rhumatisme hémochromatosique Un pincement isolé de l articulation scapho-trapézienne sans rhizarthrose oriente vers le diagnostic de rhumatisme à cristaux PPCD, dont l hémochromatose est une cause particulièrement fréquente (figure 3). Des calcifications intra-articulaires, un pincement articulaire sont fréquemment rencontrés, mais l atteinte articulaire de l hémochromatose se Figure 3. Pincement scapho-trapézien isolé dans le cadre d un rhumatisme hémochromatosique. La Lettre du Rhumatologue N o octobre

5 L hémochromatose : une maladie rhumatologique? Dans certains cas, on ne peut pas distinguer l aspect radiographique des arthropathies de l hémochromatose de celui de l arthrose. Néanmoins, certaines localisations, telles que les MCP, les poignets, les coudes et les épaules (omarthrose centrée), sont épargnées par l arthrose primitive et doivent faire rechercher une cause. Le rhumatisme hémochromatosique peut parfois aboutir à de véritables arthropathies destructrices des membres et du rachis : le bilan martial doit donc faire partie du bilan d une arthropathie en l absence de cause évidente (18, 22). Physiopathologie de l atteinte articulaire Figure 4. Arthropathie de cheville dans le cadre d un rhumatisme hémochromatosique. Les données concernant l intérêt d un dépistage génétique en cas d atteinte articulaire en l absence de surcharge en fer sont contradictoires. Le dépistage systématique de la mutation C282Y chez 128 patients atteints de rhumatisme à cristaux de PPCD montre une augmentation de la fréquence des homozygotes par rapport à une population contrôle (n = 3 011) [1,6 % versus 0,5 % ; p < 0,037] (23). Une autre étude portant sur un sous-groupe de patients de la cohorte de Rotterdam tirés au hasard et génotypés montre une augmentation des douleurs articulaires et des lésions radiographiques, dans un groupe plus restreint de sujets qui avaient eu des radiographies d arthrose ou de CCA, chez les patients homozygotes pour la mutation H63D ou hétérozygotes composites H63D/ C282Y. Aucun lien n a été trouvé avec les homozygotes C282Y (24). Dans une étude australienne portant sur sujets, Figure 5. Atteinte des articulations métacarpophalangiennes (MCP) dans le cadre d un rhumatisme hémochromatosique. Aspect en hameçon des MCP 3 et 4. Figure 6. Atteinte des articulations radio-carpienne et radio-ulnaire dans le cadre d un rhumatisme hémochromatosique. Chondrocalcinose articulaire avec calcification du ligament triangulaire. 14 La Lettre du Rhumatologue N o octobre 2010

6 aucun lien n a été trouvé entre les mutations du gène HFE et d éventuels symptômes articulaires (25). Dans ces études de population générale, aucun renseignement sur le statut en fer des sujets n était disponible. La physiopathologie du rhumatisme hémochromatosique demeure mal comprise, et le rôle de la toxicité directe du fer n a jamais été clairement établi. Aucune étude n a démontré de corrélation entre le degré de surcharge en fer et la présence ou l absence d arthropathie ; seule la ferritinémie a été retrouvée corrélée au nombre et à la sévérité des arthropathies sous-chondrales (18). Alors qu elles sont efficaces sur les autres manifestations viscérales de la maladie, les saignées améliorent rarement la symptomatologie articulaire (moins de 20 % des cas). Dans une étude toute récente portant sur 18 patients, Richette et al. ont montré que les patients saignés avaient une augmentation des marqueurs de la dégradation du collagène de type II, principal composant du cartilage (26). Dans l hémochromatose, du fer a été détecté dans les chondrocytes et les cartilages de conjugaison ; il est susceptible d altérer le métabolisme des chondrocytes par des mécanismes de peroxydation lipidique membranaire ou la diminution de la production de collagène ou de protéoglycanes. La comparaison de la synoviale des patients ayant une atteinte articulaire de l hémochromatose à celle de patients arthrosiques ou porteurs d une polyarthrite rhumatoïde montre que les lésions observées sont le plus souvent très proches de celles trouvées dans l arthrose. Néanmoins, elle s en distingue par une augmentation des macrophages, et surtout des polynucléaires neutrophiles, qui miment parfois des caractéristiques rhumatoïdes. Cet aspect est observé en particulier chez les patients qui présentent d importants dépôts synoviaux d hémosidérine. Cela pourrait concourir à une augmentation des enzymes cataboliques du cartilage (27). Le fer est un inhibiteur des pyrophosphatases, ce qui pourrait expliquer la calcification des cartilages, puisque l inhibition des pyrophosphatases favorise la nucléation des cristaux de PPCD et diminue leur clairance (19). L élévation des taux du fragment de la parathormone (PTH) est corrélée à l atteinte articulaire, et ce fragment intermédiaire pourrait jouer un rôle dans sa pathogénie (18, 28). Les dépôts de fer intra-articulaires ne suffisent pas à expliquer les atteintes articulaires de l hémochromatose. D autres facteurs sont probablement impliqués dans la genèse des arthropathies. Dans d autres types de surcharge en fer, comme les thalas sémies, génératrices de surcharges parfois très importantes, la survenue d arthropathies est rare. Le gène HFE ressemble aux molécules HLA de classe I, et il n est pas exclu que cette propriété contribue au développement de la maladie articulaire. On aurait pu envisager de rechercher une mutation du gène dans les rhumatismes débutants. Cela n est ni rentable ni envisageable en l absence de perturbations des paramètres du fer, comme le montre une étude récente (29) ; sur patients présentant au moins une arthrite inflammatoire comparés à témoins, 5 étaient porteurs de la mutation HFE C282Y à l état homozygote dans chaque groupe, ce qui correspondait à la fréquence attendue dans la population générale. Alors que ce génotype ne conduit pas à une augmentation significative du stock en fer per se (30), il a été mis en évidence, chez des patients atteints d arthrose des mains, une augmentation de la proportion d hétérozygotes pour la mutation C282Y (31). L interleukine 1 (IL-1) intervient dans la physiopathologie de l arthrose et la dégradation du cartilage. Une augmentation du taux sérique d antagonistes du récepteur de l IL-1 (IL-1RN) ainsi qu une association significative du taux avec le génotype bb ont été trouvées chez des patients hémochromatosiques qui avaient des douleurs articulaires, contrairement à ceux qui n en avaient pas. En revanche, il n y avait pas de différence entre les patients et les témoins (32). Aucun facteur prédictif de survenue d une atteinte articulaire au cours de l hémochromatose n a été identifié. Dans les études, l atteinte articulaire est associée à un meilleur pronostic, peut-être parce que les douleurs articulaires constituent un signal d alerte perceptible, contrairement aux atteintes viscérales, qui sont initialement silencieuses cliniquement ; de ce fait, le diagnostic peut être posé plus précocement et le traitement déplétif instauré (33). L évolution du rhumatisme est imprévisible, allant de formes localisées peu invalidantes à des formes mimant un rhumatisme inflammatoire ou dégénératif avec des lésions destructrices et des remplacements prothétiques. Il n existe pas de traitement spécifique du rhumatisme hémochromatosique, qui constitue pourtant un handicap sérieux pour les patients dans un bon nombre de cas. Il n est généralement pas amélioré par les saignées et l obtention de la désaturation en fer. Le traitement reste donc purement symptomatique et empirique. Dans notre expérience, sur le long terme, les antalgiques de niveau I ou II sont généralement plus efficaces que les anti- inflammatoires non stéroïdiens, qui restent néanmoins utiles La Lettre du Rhumatologue N o octobre

7 L hémochromatose : une maladie rhumatologique? dans certaines formes inflammatoires ou lors de poussées. La colchicine peut être essayée. Nous avons constaté que ce sont les traitements locaux par infiltration intra-articulaire de corticoïdes retard (hexacétonide de triamcinolone) guidée par arthrographie ou échographie qui soulagent le mieux les patients. Malheureusement, la durée de leur effet bénéfique est variable. De façon empirique, les traitements de fond de l arthrose sont utilisés, même si ces thérapeutiques n ont pas été évaluées dans le cadre de l hémochromatose. Certaines formes, très destructrices et très invalidantes, pourraient conduire à envisager des traitements plus agressifs, comme le méthotrexate, qui a été récemment proposé chez 5 et 3 patients avec des formes rebelles de CCA (sans rapport avec une hémochromatose), avec des résultats contradictoires (34, 35). Ce type de traitement ne pourrait s envisager qu en accord avec l hépatologue et à condition qu il n y ait pas de contre-indication, notamment hépatique. Il s agirait bien entendu d une indication exceptionnelle, hors AMM, à discuter avec le patient en lui exposant les risques et les bénéfices potentiels attendus. Les manifestations osseuses de l hémochromatose L atteinte osseuse de l hémochromatose est classique (36), mais finalement peu étudiée. Elle a longtemps été considérée comme une conséquence de l hypogonadisme induit par la maladie ou d un éventuel éthylisme associé (37). Dans des séries plus récentes concernant des hommes atteints d hémochromatose comportant une évaluation par absorptiométrie biphotonique (DXA), la fréquence de l ostéopénie allait de 71,0 % à 78,9 % et celle de l ostéoporose de 29,0 % à 34,2 % (38, 39). Une seule étude incluait des hommes qui avaient tous la mutation homozygote pour C282Y (sauf 1 hétérozygote) [39]. Dans une série rétrospective plus récente comportant des patients génotypés ou non, mélangeant des hommes et des femmes, rendant de ce fait l analyse difficile, la prévalence de l ostéoporose était de 25,3 % (40). La prévalence des fractures ostéoporotiques est mal connue ; elle pourrait aller jusqu à 20 % (41). Un cas d ostéoporose lombaire a été décrit au cours d une hémochromatose juvénile HFE 2 chez un homme âgé de 25 ans, mais avec un hypogonadisme sévère (42). Les mécanismes qui induisent une perte osseuse dans l hémochromatose en dehors des cas d hypogonadisme sont mal compris (43, 44). Actuellement, les malades sont dépistés tôt et traités précocement, avant toute complication viscérale le plus souvent. Ils continuent néanmoins de développer une ostéoporose. Les données récentes vont contre la responsabilité de l hypogonadisme, qui n existe quasiment plus dans ces formes vues précocement (38-40, 45). Même si la survenue d un hypogonadisme constitue à l évidence un facteur aggravant pour toute ostéoporose, sa fréquence a considérablement diminué dans l hémochromatose, puisqu elle était évaluée à 6,4 % chez 141 hommes atteints d hémo chromatose vus consécutivement (46), alors que l inci dence de l ostéoporose dans la maladie semble rester stable. Les recommandations de l HAS ( fiche_de_synth_350se_hfe-1_finale.pdf) attirent l attention des cliniciens et, singulièrement, des hépatologues et des hématologues sur l atteinte osseuse dans les stades 3 et 4 ; la mesure de la densité minérale osseuse (DMO) n est recommandée qu en cas de facteurs de risque associés d ostéoporose ; or, il n est pas besoin de cofacteurs pour développer une ostéoporose. La mesure de la DMO devrait donc être beaucoup plus systématique chez ces patients. Il y a en outre un besoin d évaluation de la perte osseuse chez les femmes hémochromatosiques, et notamment les femmes non ménopausées, qui n ont été que très peu étudiées. Un certains nombre de causes peuvent être écartées. Avec les techniques récentes de dosage de la PTH intacte 1-84, on ne trouve pas d hyperparathyroïdie (18, 39). La diminution de la DMO n est pas liée à une carence en vitamine D (39). L hypothèse d une toxicité directe du fer sur le tissu osseux est plausible (47), de même que l influence de la mutation du gène HFE ou d un autre gène muté conduisant à la maladie. Une corrélation négative a été trouvée entre la concentration hépatique en fer et la DMO mesurée au col fémoral (39) et au rachis lombaire (40). Il y a peu d études comportant des biopsies osseuses chez l homme. Leur interprétation est difficile en raison d une sélection biaisée des patients (absence de marqueur génétique, sujets hypogonadiques, cirrhotiques, alcooliques, etc.). Chez 28 patients, il y avait une augmentation de la surface de résorption ostéoclastique et une diminution de l épaisseur ostéoïde suggérant à la fois une augmentation de la résorption et une diminution de la formation osseuse (48). Chez 6 patients, la formation osseuse semblait diminuée, mais restait dans la limite des valeurs de référence (49). Chez le miniporc traité par injection mensuelle de fer 16 La Lettre du Rhumatologue N o octobre 2010

8 dextran, une diminution de la formation osseuse a été constatée mais non une variation de la résorption (50). Il y a peu de données sur le niveau de remodelage osseux chez l homme. Il est variable selon les séries, allant d une forte dépression ostéoblastique (comme dans l insuffisance rénale avec surcharge en fer et en aluminium) jusqu à une franche augmentation de la résorption ostéoclastique, notamment chez les patients hypogonadiques. Il n est généralement pas retrouvé d anomalie de la minéralisation osseuse (43). Dans notre série de 38 hommes, l ostéo calcine était augmentée en cas d ostéoporose, les phosphatases alcalines osseuses étaient accrues en cas d hypogonadisme et les CTX urinaires diminués en cas de cirrhose (39). Dans la série de malades de Valenti et al., il y avait une association entre l augmentation des phosphatases alcalines et la diminution de la DMO (40). Certains modèles animaux ou cellulaires montrent une dépression ostéoblastique (50, 51). D autres expérimentations animales sont en faveur d une augmentation globale du remodelage osseux (52). D autres arguments expérimentaux encore vont dans le sens d une incorporation du fer dans les cristaux d hydroxyapatite in vitro conduisant à une altération de leurs propriétés (53). Le traitement de la perte osseuse liée à l hémochromatose n est pas codifié et, en pratique, ne diffère pas de la prise en charge de l ostéoporose dans la population générale. On ne sait pas si les saignées ont une influence sur la perte osseuse, si elles suffisent ou s il est nécessaire de donner un traitement de fond de l ostéoporose. La DMO a significativement augmenté de 7,2 % au rachis lombaire et de 6,0 % au col fémoral chez une femme de 41 ans non ménopausée, après 13 mois de saignées (soustraction de 8 l de sang, soit 4 g de fer), sans autre traitement à visée osseuse qu une supplémentation de 600 mg de carbonate de calcium par jour (54). Six hommes hypogonadiques ont été traités par phlébotomies et injections mensuelles de testostérone ; au bout de 24 mois, il y avait une augmentation de leur DMO au rachis lombaire (+ 13,1 ± 4,9 %). À l inverse, 6 patients eugonadiques, traités uniquement par phlébotomies, avaient une diminution de la DMO ( 3,5 ± 2,8 %) [55]. La DMO d un jeune homme hypogonadique présentant une hémochromatose juvénile a augmenté après un traitement comportant des saignées associées à un traitement hormonal substitutif (42). Des études sont nécessaires pour évaluer l impact des saignées sur l évolution de la masse osseuse et du risque fracturaire avec ou sans hypogonadisme. L hémochromatose génétique doit être considérée comme un facteur de risque d ostéoporose, notamment chez les hommes. En l absence de cause établie, une surcharge en fer doit être recherchée. À l inverse, l évaluation de la DMO doit être envisagée chez les malades atteints d hémochromatose. En l absence de contre-indications, il semble logique de corriger un hypogonadisme chez les patients les plus jeunes, bien qu aucune étude n ait évalué l efficacité des traitements antiostéoporotiques dans cette indication. Les patients à risque fracturaire élevé doivent être traités efficacement. Les traitements habituels de l ostéoporose peuvent être utilisés. L exercice physique, des apports optimaux en calcium et en vitamine D, la suppression des toxiques (alcool et tabac) constituent la base de tout traitement. Pour les femmes ménopausées, les recommandations liées à l ostéoporose postménopausique s appliquent ( www. afssaps. sante. fr) [56-58]. En cas d insuffisance hépatique ou de cirrhose, les concentrations plasmatiques de raloxifène peuvent atteindre 2,5 fois celle des témoins. Il est prudent d éviter ce médicament dans ce cas de figure (59). Suivi et prise en charge thérapeutique de l hémochromatose génétique (60, 61) Le risque de complications viscérales et métaboliques est particulièrement présent pour des taux de ferritinémie d au moins µg/ l. Depuis le test HFE, la biopsie hépatique (PBH) n est plus nécessaire pour le diagnostic d hémochromatose HFE, qui est établi sur la seule conjonction d une surcharge en fer et d une homozygotie C282Y ; son indication principale est la recherche d une cirrhose, dont la mise en évidence modifiera les modalités de suivi du patient. Une cirrhose doit être suspectée dès qu il y a une hépatomégalie, une cytolyse ou une ferritinémie de plus de µg/ l, particulièrement en présence de facteurs de comorbidité (alcool, stéatose, etc.). L indication de la PBH face à d autres approches non invasives de la fibrose hépatique telles que les marqueurs sanguins de fibrose et l élastométrie hépatique reste à déterminer. La place de l IRM comme méthode de quantification directe de la charge hépatique en fer (algorithme disponible sur pourrait se situer essentiellement lorsque les marqueurs sériques de charge en fer, et tout particulièrement Annoncez vous! Une deuxième insertion gratuite pour les abonnés Contactez Valérie Glatin au ou faites parvenir votre annonce par mail à vglatin@edimark.fr La Lettre du Rhumatologue N o octobre

9 L hémochromatose : une maladie rhumatologique? la ferritinémie, risquent d être surestimés par des situations confondantes telles que l alcoolisme ou le syndrome dysmétabolique. Modalités du suivi selon le stade d expression de l homozygotie C282Y Stade 0 (Cs-Tf et ferritine normaux) : interrogatoire, examen clinique et bilan martial sérique tous les 3 ans. Stade 1 (simple élévation du Cs-Tf) : interrogatoire, examen clinique et bilan martial sérique annuels. Stades 2, 3 et 4 : ces stades justifient l instauration des saignées (se reporter aux modalités de suivi de celles-ci). Chaque atteinte viscérale (arthropathie, cirrhose, diabète, troubles cardiaques) fera l objet d un suivi propre indépendant de sa cause. Prise en charge thérapeutique La prise en charge thérapeutique ne concerne ici que l élimination de la surcharge en fer elle-même. Le traitement symptomatique des complications viscérales de la maladie ne comporte pas de spécificité. Les saignées constituent le traitement de référence. Elles ont démontré leur efficacité sur la survie des patients et la régression (variable) de certaines des complications associées à la surcharge martiale. Ce traitement permet d éviter l installation de complications irréversibles ; l efficacité est conditionnée par le degré d observance. Indications du traitement déplétif Le traitement déplétif est indiqué à partir du stade 2, lorsque le sujet homozygote pour C282Y présente une augmentation du taux de ferritinémie (plus de 300 µg/ l chez l homme et de 200 µg/ l chez la femme), avec des signes cliniques (stade 3 ou 4) ou sans (stade 2). Avant, il faut rechercher des contre-indications : permanentes : pathologies susceptibles de menacer la santé du patient à l occasion de la saignée, anémie sidéroblastique et autre anémie centrale non carentielle, thalassémie majeure, cardiopathies sévères ou décompensées non dues à l hémochromatose ; temporaires : anémie par carence martiale inférieure à 11 g/ dl, hypotension artérielle (pression artérielle systolique inférieure à 100 mmhg), artériopathie oblitérante des membres inférieurs sévère, antécédents récents (moins de 6 mois) d ischémie artérielle aiguë d origine thrombotique d un membre ou d accident vasculaire cérébral, fréquence cardiaque de moins de 50 ou de plus de 100 battements/ mn, grossesse, réseau veineux très insuffisant ou inaccessible (membres supérieurs), survenue d une pathologie intercurrente entraînant une altération de l état général. Modalités pratiques de réalisation et de suivi des saignées Volume des saignées Le volume de sang maximal à prélever recommandé varie avec le poids (7 ml/ kg), et ne doit pas dépasser 550 ml par saignée. Il doit être adapté à la tolérance du patient, à son âge et à son état de santé (notamment à sa fonction cardiaque). Fréquence et durée des saignées En phase d induc tion (élimination de l excès en fer), la fréquence est en règle générale hebdomadaire, mais elle doit être adaptée à l importance de la surcharge en fer et à la tolérance du traitement, et peut aller de 2 à 4 saignées par mois. La durée est fonction de l objectif à atteindre, à savoir un taux de ferritinémie de 50 µg/ l au plus. En phase d entretien (évitement de la reconstitution de la surcharge), il est recommandé d effectuer une saignée régulièrement, tous les 2, 3 ou 4 mois (à adapter en fonction des patients) afin de maintenir une ferritinémie stable, de 50 µg/ l au plus. La durée est théoriquement illimitée, puisque le traitement déplétif ne traite pas la prédisposition génétique à la surcharge en fer. Lieu des saignées Dans un centre hospitalier, un établissement français du sang, un cabinet médical ou hospitalier. La prise en charge à domicile La prise en charge à domicile peut être proposée en cas d éloignement du patient d une structure de soins habilitée ou à la demande de celui-ci, en vue d une amélioration attendue de son observance. Elle est contre-indiquée en cas d insuf fisance cardiaque ou de cardiopathie décompensée, de mauvais état général, d antécédents de malaises ayant nécessité l intervention d un médecin à l occasion de prélèvements sanguins. Elle concerne essentiellement la phase d entretien mais peut être acceptée en phase d induction, uniquement après que les 5 premières saignées ont été effectuées 18 La Lettre du Rhumatologue N o octobre 2010

10 dans l une des structures de soins citées précédemment (les éventuels problèmes de tolérance générale apparaissent habituellement au début du traitement déplétif). Elle implique une surveillance constante par l infir mière et la possibilité d une intervention rapide d un médecin, et doit s accompagner de l élaboration d un projet thérapeutique écrit commun aux différents partenaires médicaux et paramédicaux assurant la prise en charge du patient. Le carnet de suivi, élaboré par la CNAMTS, constitue à cet égard un outil précieux. Suivi des saignées Efficacité En phase d induction, il est recommandé que le contrôle de la ferritinémie soit mensuel (toutes les 4 saignées) jusqu à l atteinte de la borne supérieure de la normalité, 300 µg/ l chez l homme et 200 µg/ l chez la femme. Au-dessous de ces valeurs, un contrôle de la ferritinémie toutes les 2 saignées est recommandé. En pratique, ces contrôles sont réalisés sur la tubulure en dérivation de la poche. En phase d entretien, la ferritinémie est à contrôler toutes les 2 saignées quel que soit l espacement de celles-ci. Tolérance Une évaluation clinique est conseillée, comportant au minimum la vérification de la bonne tolérance de la saignée précédente et de l absence de contre-indications pour une nouvelle saignée et un contrôle de la pression artérielle. Biologiquement, une hémoglobinémie inférieure à 11 g/ dl doit conduire à la suspension des saignées : pour la phase d induction, aucun consensus sur la fréquence optimale de contrôle de l hémoglobinémie n a été obtenu (il peut néanmoins être proposé de se calquer sur la fréquence des contrôles de ferritinémie). En phase d entretien, le contrôle de l hémoglobinémie doit être réalisé dans les 8 jours précédant la saignée (au mieux, pour le confort du patient, immédiatement avant la réalisation de la saignée). Conseil génétique Rappelons brièvement les recommandations de l HAS. Une fois l hémochromatose génétique HFE découverte chez un malade, le médecin doit l informer personnellement sur la maladie et lui préciser les avantages et les inconvénients du dépistage pour les membres de sa famille. Dans le même temps, le patient doit être informé des probabilités pour chacun d entre eux d être homozygote ou d être malade. Il est recommandé d informer tous les membres de la fratrie du probant sur l opportunité d entreprendre la réalisation d examens biologiques (marqueurs du fer) ou génétiques (test HFE). Parallèlement, il est conseillé d informer sur l opportunité de dépister les enfants majeurs et les parents naturels du probant. L information des apparentés relève du seul probant. Lorsqu un dépistage familial est envisagé, il est recommandé d accompagner systématiquement tout test génétique d un dosage du Cs-Tf et d un dosage de la ferritinémie. Chez un sujet hétérozygote pour la mutation C282Y, aucun suivi n est nécessaire, sauf en cas d anormalité des paramètres biologiques indiquant une surcharge martiale. La confirmation génétique chez les parents n interviendra qu en fonction des résultats des premiers tests biologiques et après confirmation de leur valeur supérieure à la normale. Dans la mesure où aucune mesure thérapeutique n est attendue chez le sujet mineur, il n est pas légitime de réaliser chez lui un bilan, qu il s agisse d un dépistage biologique ou, plus encore, d un dépistage génétique. Autres hémochromatoses Seules seront indiquées, à grands traits, les particularités de la prise en charge de ces surcharges génétiques en fer non liées au gène HFE. Surcharges génétiques par déficit en hepcidine (hors hémochromatose de type 1) Prise en charge diagnostique Elle peut correspondre à 2 principaux types de situations : une forte surcharge en fer chez un sujet de moins de 30 ans avec élévation de la saturation de la transferrine et déposition parenchymateuse du fer en l absence d homozygotie C282Y. Trois mutations doivent alors être recherchées : celle du gène de l hémo juvéline (hémo chromatose 2A), celle du gène de l hepcidine (hémochromatose 2B) et celle du gène du récepteur de la transferrine de type 2 (hémo chromatose de type 3) ; un tableau mimant, chez un sujet de plus de 30 ans, une hémochromatose de type 1 et toujours sans homozygotie C282Y : il peut alors s agir d une Annoncez vous! Des tarifs dégressifs pour les collectivités Contactez Valérie Glatin au ou faites parvenir votre annonce par mail à vglatin@edimark.fr La Lettre du Rhumatologue N o octobre

11 L hémochromatose : une maladie rhumatologique? Références bibliographiques 1. Brissot P, Troadec MB, Bardou-Jacquet E et al. Current approach to hemochromatosis. Blood Rev 2008;22(4): A l l e n K J, G u r r i n LC, Constantine CC et al. Ironoverload-related disease in HFE hereditary hemo - chromatosis. N Engl J Med 2008;358(3): Roetto A, Papanikolaou G, Politou M et al. Mutant antimicrobial peptide hepcidin is associated with severe juvenile hemochromatosis. Nat Genet 2003;33(1): Papanikolaou G, Samuels ME, Ludwig EH et al. Mutations in HFE2 cause iron overload in chromosome 1q-linked juvenile hemochromatosis. Nat Genet 2004;36(1): Camaschella C, Roetto A, Cali A et al. The gene TFR2 is mutated in a new type of haemochromatosis mapping to 7q22. Nat Genet 2000; 25(1): Pietrangelo A. The ferroportin disease. Blood Cells Mol Dis 2004;32(1): Mittal B, Doroudchi MM, Jeong SY, Patel BN, David S. 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Prise en charge thérapeutique Les saignées restent le traitement de référence, le recyclage du fer à partir des zones de stockage se faisant aisément (puisque la protéine d export, la ferroportine, n est pas affectée). En cas de surcharge massive, comme on peut en observer dans les hémochromatoses juvéniles, l adjonction d un chélateur oral du fer (déférasirox, Exjade ) doit être envisagée afin de raccourcir la phase d induction. Surcharges génétiques par déficit en ferroportine ou en céruloplasmine Prise en charge diagnostique La marque commune de ces affections est que la surcharge viscérale en fer, qui affecte surtout le secteur macrophagique, s associe à une saturation de la transferrine normale ou basse, voire, comme dans l acéruloplasminémie, à une authentique anémie. Deux autres éléments sont bien à part : le caractère dominant de la transmission dans la maladie de la ferroportine (hémochromatose de type 4), de sorte que les ascendants du premier degré ont souvent une hyperferritinémie franche contrastant avec une saturation de la transferrine normale ou basse ; l existence de signes neurologiques (syndrome extrapyramidal, troubles psychiques) au cours de l acéruloplasminémie. Lorsqu une surcharge génétique en fer due à un déficit en ferroportine est suspectée, il convient d abord de doser la céruloplasminémie puis, si celleci n est pas effondrée, de rechercher une mutation du gène de la ferroportine. Prise en charge thérapeutique Ici, le traitement par saignées pose problème. C est surtout le cas dans l acéruloplasminémie, où l existence d une anémie contre-indique ce traitement. C est aussi le cas, à un degré moindre, dans la maladie de la ferroportine (hémochromatose 4A), car, du fait même de l altération de la fonction d export de la ferroportine, le recyclage du fer à partir des sites de stockage ne se fait que médio crement, exposant les sujets saignés au développement d une anémie. C est donc dans ces 2 situations que le déférasirox devrait trouver sa place : de manière isolée dans l acéruloplasminémie et, en cas de maladie de la ferroportine, soit en remplacement soit en complément des saignées. Le centre de référence et les centres de compétences, récemment créés, constituent une aide précieuse à la prise en charge de ces différentes surcharges génétiques en fer non liées au gène HFE, tant sur le plan diagnostique (en particulier aide à la sélection et à la réalisation des recherches génétiques spécifiques) que sur le plan thérapeutique (proposition de mise en route d un traitement chélateur et aide à la réalisation des enquêtes familiales). Conclusion Le rhumatologue est très directement concerné par le diagnostic et la prise en charge de l hémochromatose génétique. Cette prise en charge est multidisciplinaire, le plus souvent en collaboration avec l hépatologue ou l hématologue. Actuellement, la diminution de la qualité de vie est essentiellement due aux atteintes articulaires de la maladie. L atteinte osseuse est encore trop méconnue, y compris des spécialistes. Dans les 2 cas, une prise en charge rhumatologique est nécessaire. Elle reste largement empirique, et des travaux sont nécessaires pour mieux comprendre les mécanismes sous-tendant les manifestations ostéo-articulaires de l hémochromatose, de manière à dégager des cibles thérapeutiques permettant d améliorer l état de malades souvent lourdement handicapés sur le plan locomoteur. Remerciements : Association Fer et Foie, Fédération française des associations de malades de l hémochromatose (FFAMH), Contrat européen EuroIron 1 (LSHM-CT ), Société française de rhumatologie. 20 La Lettre du Rhumatologue N o octobre 2010

12 L hémochromatose : une maladie rhumatologique? Références bibliographiques 12. Pigeon C, Ilyin G, Courselaud B et al. A new mouse liverspecific gene, encoding a protein homologous to human antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed during iron overload. J Biol Chem 2001;276(11): Nicolas G, Bennoun M, Devaux I et al. Lack of hepcidin gene expression and severe tissue iron overload in upstream stimulatory factor 2 (USF2) knockout mice. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98(15): Andrews NC. Forging a field: the golden age of iron biology. Blood 2008;112(2): Vujic Spasic M, Kiss J, Herrmann T et al. HFE acts in hepatocytes to prevent hemochromatosis. Cell Metab 2008;7(2): De Domenico I, Ward DM, di Patti MC et al. Ferroxidase activity is required for the stability of cell surface ferroportin in cells expressing GPI-ceruloplasmin. Embo J 2007;26(12): Adams PC, Kertesz AE and Valberg LS. Clinical presentation of hemochromatosis: a changing scene. 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