UFR des Sciences Médicales. UE Hormonologie-Reproduction

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1 UFR des Sciences Médicales UE Hormonologie-Reproduction Pr. MN DIEUDONNE

2 LES HORMONES STEROIDES BIOSYNTHESE PRINCIPAUX BLOCS

3 PLAN I. Généralités II. Biosynthèse et blocs III. Forme de transport IV. Catabolisme V. Mode d action

4 PLAN I. Généralités II. Biosynthèse et blocs III. Forme de transport IV. Catabolisme V. Mode d action

5 Généralités Hormones stéroïdes sont: - Issues du cholestérol - Hormones lipophiles - Synthèse sous la dépendance de l axe H-H (sauf Aldostérone) - Synthèse tissu spécifique (enzymes tissu spécifique) - Non stockées dans des granules sécrétoires

6 Généralités 2 classes d hormones stéroïdes - minéralocorticoïdes (aldostérone) - glucocorticoïdes (cortisol) - androgènes (testostérone, DHEA) Cortico-surrénales: Stéroïdes surrénaliens - androgènes (testostérone) - œstrogènes (œstradiol) Gonades: Stéroïdes sexuels

7 Généralités Principaux rôles des hormones stéroïdes Glucocorticoïdes Mobilisation des glucides inflammation Minéralocorticoïdes Homéostasie du Sodium

8 Généralités Principaux rôles des hormones stéroïdes Oestrogènes Différenciation des CS féminins Androgènes Différenciation des CS masculins

9 Généralités Hiérarchie hormonale SNC Neurosécrétion Hypothalamus RH Rétrocontrôle négatif: AnteHypophyse H Effet en retour d une hormone Circulation générale sur le dispositif qui lui a donné naissance Glande Périphérique H Cellule Cible

10 Généralités Synthèse dans zones spécifiques du cortex surrénalien Zone glomérulée Minéralocorticoïdes Zone fasciculée Glucocorticoïdes Zone réticulée Androgènes Localisation «zone-spécifique» des enzymes de biosynthèse

11 Généralités Synthèse dans des types cellulaires spécifiques des gonades Ovaire Oestrogènes Testicule Cellules de Leydig Androgènes

12 Généralités Cholestérol, précurseur commun C19 C27 C18 Origine endogène et exogène (R LDL++) C21 C20

13 PLAN I. Généralités II. Biosynthèse et blocs III. Forme de transport IV. Catabolisme V. Mode d action

14 Biosynthèse Synthèse dans la mitochondrie et le RE des cellules de la corticosurrénales et des gonades Compartimentation subcellulaire des enzymes de la biosynthèse

15 Biosynthèse Synthèse grâce à 2 grandes familles d enzymes 1) Hydroxystéroïde deshydrogénases (HSD): superfamille Oxydoréductases à NAD+, NADP+ Enzymes membranaires (mitochondrie/re) Gènes distincts plusieurs isoformes

16 Biosynthèse 2) Cytochromes P450 (CYP): superfamille Structure héminique, absorbent Lux à 450nm Monooxygénases = Hydroxylase à NADPH,H + (Voie des pentoses) Enzymes membranaires (mitochondrie/re) Nomenclature: CYP21 (hydroxylation sur C21) 1 gène commun plusieurs isoformes

17 Biosynthèse Première étape de biosynthèse commune CHOLESTEROL (C27) CYP11A (20,22 desmolase) PREGNENOLONE (C21) Deficit mort Étape limitante et régulée!!!

18 CYP17: 17-OHase Biosynthèse CYP17: lyase Cholestérol Zone réticulée Prégnénolone 17 OH prégnénolone DHEA (androgènes) 3b HSD CYP21 CYP11b1 Cortisol (glucocorticoides) Zone fasciculée CYP11b2 Aldostérone (minéralocorticoides) Zone glomérulée

19 LES MINERALOCORTICOIDES: L aldostérone Zone glomérulée

20 mito RE Cholestérol Prégnénolone Progestérone Biosynthèse 3bHSD OH CYP21 11 Désoxycorticostérone 1ère hydroxylation (21) CYP11b2 mito Corticostérone OH 2ème hydroxylation (11) 18hydroxycorticostérone CYP11b2 Aldostérone OH 3ème hydroxylation (18)+ déhydrogénation

21 Régulation de la biosynthèse Pas de contrôle de l axe hypothalamo-hypophysaire! Angiotensine II Corticosurrénales Glomérulée contrôle la 1 ère étape (CYP11A) Aldostérone Cellule Cible

22 Régulation de la biosynthèse Système angiotensine II/ rénine Foie rénine angiotensinogène Reins angiotensine I (1-10) ECA angiotensine II (1-8) AT1 Poumon C endothéliales Surrénales Aldostérone

23 mito Cholestérol Prégnénolone Blocage de la biosynthèse 3bHSD RE Progestérone CYP21 11 Désoxycorticostérone 1ère hydroxylation (21) CYP11b2 mito Corticostérone Aldostérone CYP11b2 2ème hydroxylation (11) Déficit spécifique de l aldostérone Sans hyperplasie des surrénales +++ 3ème hydroxylation (18)+ déhydrogénation

24 Blocage de la biosynthèse Déficit de la synthèse de l aldostérone (ASD) aldostérone Maladie rare Mutation du gène de la CYP11b2, récessive, autosomale Hyponatrémie + Hyperkaliémie Mauvaise croissance Diarrhée Hypovolémie dès les premières semaines de la vie de l enfant Réanimation, traitement minéralocorticoïde de synthèse

25 LES GLUCOCORTICOIDES: Le cortisol Zone fasciculée

26 CYP17 Cholestérol Biosynthèse max à 8h00 min à 24h00 1ère hydroxylation (17) Prégnénolone Progestérone 17 OH prégnénolone 3bHSD 17 OH progestérone CYP21 11 désoxycortisol CYP11b1 Cortisol OH OH OH 2ème hydroxylation (21) OH OH 3ème hydroxylation (11)

27 Régulation de la biosynthèse Hypothalamus CRH ACTH rôle trophique sur la surrénale + contrôle la 1 ère étape (CYP11A) AnteHypophyse ACTH Surrénale CORTISOL ACTH: Adreno Cortico Tropic Hormone CRH: Corticotropin Releasing H (corticolibérine) Cellule Cible

28 CYP17 Blocage de la biosynthèse Cholestérol Prégnénolone Progestérone 17 OH prégnénolone 3bHSD 17 OH progestérone CYP21 11 désoxycortisol CYP11b1 Hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) Cortisol

29 CYP17: 17-OHase Blocage de la biosynthèse CYP17: lyase Cholestérol Prégnénolone 17 OH prégnénolone DHEA (androgènes) 3b HSD CYP21 CYP11b1 Cortisol

30 Blocage de la biosynthèse Hyperplasie congénitale des surrénales (HCS):Tumeur virilisante cortisol ACTH Dans 90% des cas : déficit en 21 hydroxylase (CYP21) récessive, autosomale 1/ OH progestérone Androgènes (virilisation) Dans 10% des cas : déficit en 11b hydroxylase Plus rarement : déficit en 3b hydroxylase

31 Blocage de la biosynthèse Hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) : CYP21 Forme classique virilisante pure: l enzyme fonctionne très peu, [aldostérone] normale, [cortisol] nulle visible chez les filles à la naissance Forme classique avec perte de sel : l enzyme ne fonctionne pas, [aldostérone] nulle, [cortisol] nulle visible chez les filles à la naissance + épisodes de déshydratation Forme non classique : l enzyme fonctionne un peu, [aldostérone] normale, [cortisol] normale visible à l adolescence

32 Blocage de la biosynthèse Hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) Dépistage systématique à la naissance depuis 1995 Dosage de 17 OH progestérone sur traces de sang séché Traitement: glucocorticoïdes (dexaméthasone) ACTH anti-androgènes stéroïdes sexuels signes de virilisation

33 Blocage de la biosynthèse Hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) Cas dans une famille Conseil génétique +++ Diagnostic Prénatal +++ (6-7 SA): recherche du gène SRY dans sang maternel (détermination du sexe du fœtus) Fille + Déxamethasone Contrôle à 10 SA Garçon Contrôle échographique

34 LES ANDROGENES surrénaliens et gonadiques Zone réticulée

35 CYP 17-OHase Biosynthèse CYP17-20lyase Cholestérol OH O Prégnénolone 17 OH prégnénolone 3bHSD Déhydroépiandrostérone DHEA+++ (androgène faible) OH O Progestérone 17 OH progestérone 4 androstènedione (androgène + puissant) Spécifique de la zone réticulée et des gonades: Production de stéroïdes C19 à partir de C21

36 Biosynthèse Androgènes surrénaliens = Androgènes gonadiques surrénales gonades Cholestérol Pregnénolone 17 OH pregnénolone DHEA Androstènediol 3 b HSD Progestérone 17 OH progestérone 4Androstènedione Testostérone CYP17-OHase CYP17-20lyase HSD17b Différentes isoformes : gonades, placenta..)

37 Biosynthèse Cellules de Leydig Testostérone 5 a réductase DHT (a5 DiHydroTestostérone) androgène le plus puissant = forme active de la testostérone Cellules cibles: prostate,follicules pileux

38 Régulation de la biosynthèse Surrénales Hypothalamus CRF + Hypophyse ACTH Gonades (cellules Leydig) Hypothalamus GnRH Hypophyse LH + + Cholestérol AMPc + AC AC ATP ATP AMPc Pregnénolone Cholestérol Pregnénolone 1 ère étape 1 ère étape + DHEA TESTOSTERONE (Pas de rétrocontrôle sur ACTH)

39 Blocage de la biosynthèse Cellules de Leydig Testostérone 5 a réductase DHT (a5 DiHydroTestostérone) PSEUDOHERMAPHRODISME MASCULIN Testicule Féminisant

40 Blocage de la biosynthèse PSEUDOHERMAPHRODISME MASCULIN Testicule Féminisant Mutation de la 5 a réductase Oestrogènes, Testostérone, DHT FSH et LH Aspect féminin d un sujet mâle XY Chirurgie Autre mutation : absence de récepteur à la DHT (liée à l X)

41 LES STEROIDES SEXUELS: oestrogènes

42 Biosynthèse Les œstrogènes dérivent des androgènes!! (1 ères étapes communes) HSD17b DHEA 5 Androstènediol 3 b HSD 4Androstènedione CYP19 Testostérone Thèque Oestrone = E1 17 b Oestradiol = E2 Granulosa CYP19 = P450 Aromatase : C19 (androgènes) C18 (œstrogènes) Présente dans granulosa, corps jaune et tissu adipeux, os, cerveau

43 Biosynthèse Oestrone E1: le moins puissant F F ménopausée, Homme Oestradiol E2: suit l évolution du follicule développement de l endomètre F ménopausée : aromatisation des androgènes surrénaliens Oestriol E3: activité oestrogénique faible uniquement dans le placenta (viabilité fœtale) [Testostérone] basse chez la F (1/3 ovaires, 2/3 Androgènes surrénaliens)

44 Régulation de la biosynthèse LH Cholestérol Prégnénolone Androstènedione CYP19 FSH Oestrone Testostérone CYP19 Oestradiol Thèque Granulosa Coopération entre Thèque et Granulosa

45 Régulation de la biosynthèse ypophyse Ovaire Muqueuse Utérine

46 Régulation de la biosynthèse 1- Phase folliculaire 2- Pic LH = ovulation 3- Phase lutéale GnRH GnRH GnRH FSH LH FSH LH LH Ovaires Ovaires Ovaires Développement Du follicule Follicule MATURE CORPS JAUNE [oestrogènes] --- rétroaction négative [Oestrogènes] rétroaction positive [Progestérone][Oestrogènes] modérée 0 j 13j 14j 15 j 28 j

47 Blocage de la biosynthèse CYP19 Androstènedione Oestrone = E1 17b HSD Testostérone 17 b Oestradiol = E2

48 Blocage de la biosynthèse Déficit de la synthèse des œstrogènes œstrogènes androgènes Maladie rare (11 cas recensés) Mutation du gène CYP19, récessive, autosomale Détection pendant la grossesse Fille Virilisation des organes sexuels externes = Pseudohermaphrodisme féminin Garçon Croissance continue Puberté normale Syndrome métabolique Ostéoporose Chirurgie Traitement avec œstrogènes

49 Récapitulatif du contrôle de la biosynthèse SNC Hypothalamus LH FSH ACTH AnteHypophyse Aldostérone Progestérone œstradiol cortisol Testostérone DHEA Glande Périphérique H Angiotensine II

50 PLAN I. Généralités II. Biosynthèse et blocs III. Forme de transport IV. Catabolisme V. Mode d action

51 Les formes de transport Pas de stockage dans le cortex, sécrétion immédiate, libération dans le plasma CELLULE ENDOCRINE Biosynthèse Transport Protéine de transport Effets endocrines CELLULE CIBLE Effet biologique

52 Les formes de transport Transport des glucocorticoïdes: 95% du cortisol est lié à CBG (Cortisol Binding Globulin)=transcortine Forte affinité mais faible capacité saturée Si cortisolémie forme libre dans URINES(cortisolurie) Transport des minéralocorticoïdes: Libre 100% +/- liés à l Albumine

53 TRANSPORT des androgènes et œstrogènes: Libres < 10 % Liés à SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) qui a une forte affinité pour Testostérone > E2 à albumine Les formes de transport Chez la F, [SHBG] x 2 / H TRANSPORT de la Progestérone 1% libre Liée à l albumine +++ (faible affinité mais forte capacité), à transcortine

54 PLAN I. Généralités II. Biosynthèse et blocs III. Forme de transport IV. Catabolisme V. Mode d action

55 Catabolisme Catabolisme sur H libre, inactivation de l H, élimination sous forme hydrosoluble CELLULE ENDOCRINE Biosynthèse Transport Catabolisme Hépatique Excrétion urinaire (90%)

56 réduction Catabolisme - Hydroxylations (réduction et oxydation) (dérivés di, tétra, hexahydrogénés, oxostéroïdes) FOIE Conjugaison : estérification par Ac sulfurique glycosylation par Ac glucuronique - Composés solubles URINES Coupure Conjugaison oxydation réduction Conjugaison

57 PLAN I. Généralités II. Biosynthèse et blocs III. Forme de transport IV. Catabolisme V. Mode d action

58 Mode d action Les hormones stéroïdes agissent via des récepteurs = facteur de transcription = facteur protéique A/B C D E F Domaine de liaison de l hormone Dimérisation Motif en doigt de Zinc Domaine de liaison à ADN Dimérisation

59 Mode d action Superfamille des récepteurs aux hormones steroides (1 gène ancestral) Récepteurs aux œstrogènes Récepteur aux androgènes

60 Mode d action Element de réponse aux hormones stéroïdes = HRE = séquence ADN

61 Mode d action

62 FIN