Impact du microbiome respiratoire sur la sévérité de la grippe

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1 Impact du microbiome respiratoire sur la sévérité de la grippe Laurence Josset Laboratoire de Virologie Institut des Agents Infectieux Hospices Civils de Lyon

2 Grippe grave La grippe est l'infection épidémique qui tue, chaque année, le plus de personnes en France (InVS)

3 La sévérité de la grippe est déterminée par l interaction de multiples facteurs Facteurs viraux Facteurs environnementaux Facteurs Humains Rôle du microbiome?

4 Qu est ce que le microbiome? Microbi-OME : Ensemble des génomes microbiens présents sur le corps humain (ou autre hôte spécifique) // métagénome : ensemble des génomes microbiens présents dans un environnement particulier Micro-BIOME : Communauté de micro-organismes (= microbiote), et leur habitat. Whiteside, Nature Review, 2015

5 Composition du microbiome Microbiome = bactériome + virome + mycobiome Pour 1 cellule humaine : - 1 bactérie - 5 à 10 virus - 0,1 fungi Sender, PLoS Bio, 2016 Marsland and Gollwitzer, Nature Reviews, 2014

6 Le microbiome a-t-il un rôle dans la pathogénèse de la grippe? Le microbiome est impliqué dans de très nombreuses maladies: Maladies neurologiques et psychiatriques Maladies respiratoires chroniques : asthme, BPCO, mucoviscidose Maladies cardiovasculaires Maladies métaboliques : diabète, obésité Grippe? Maladies intestinales: MICI, cancer du colon

7 ETUDES ANIMALES SUR L IMPACT DU MICROBIOME DANS LA PATHOGÉNÈSE DE LA GRIPPE

8 Les bactéries commensales contrôlent la réponse immunitaire antivirale Antibiotique large spectre 4 semaines H1N1 (PR8) Diminution des réponses IgA, Th1 et lymphocyte T cytotoxiques Augmentation de la charge virale pulmonaire Défaut de migration et maturation des cellules dendritiques Ichinohe et al., PNAS, 2011

9 Les bactéries commensales contrôlent la réponse immunitaire antivirale Antibiotique large spectre 4 semaines H1N1 (PR8) LPS nasal ou rectal H1N1 (PR8) Diminution des réponses IgA, Th1 et lymphocyte T cytotoxiques Défaut de migration et maturation des cellules dendritiques Augmentation de la charge virale pulmonaire Restauration réponse immunitaire Ichinohe et al., PNAS, 2011 Wilks, PLoS Path, 2012

10 L administration orale de probiotiques protège contre la grippe + H1N1 Néomycine puis H1N1 Néomycine puis probiotiques puis H1N1 Wu, Curr Microbiol., 2013

11 L exposition intranasale à S. aureus protège les souris axéniques contre la grippe Souris axéniques : mortalité et morbidité de l infection par PR8 Exposition intranasale à S. aureus avant infection diminue mortalité et la pathologie pulmonaire Wang, Nature Com, 2013

12 L exposition intranasale à S. aureus protège les souris axéniques contre la grippe via TLR2 Protection dépendante de TLR2 Et du recrutement de macrophage alvéolaire (AM) Wang, Nature Com, 2013

13 L exposition intranasale à S. aureus protège les souris axéniques contre la grippe via TLR2 S. aureus Activation TLR2 pulmonaire Recrutement de monocytes circulants et polarisation en macrophage alvéolaire de type M2 Inflammation et lésion pulmonaire Wang, Nature Com, 2013

14 ETUDES HUMAINES SUR L IMPACT DU MICROBIOME RESPIRATOIRE DANS LES INFECTIONS RESPIRATOIRES AIGUES

15 Association entre microbiome nasopharyngé, infections respiratoires aigues et asthme Suivi longitudinal de 234 enfants < 1 an 487 ANP prélevées chez enfants sains 154 ANP prélevées pendant des épisodes d infections aigues des voies respiratoires supérieures (URI) 380 ANP prélevées pendant des épisodes d infections aigues des voies respiratoires inférieures (LRI) ANP : Aspiration NasoPharyngée Teo, Cell, 2015

16 Association entre microbiome nasopharyngé, infections respiratoires aigues et asthme Microbiote respiratoire dominé par 6 genres bactériens Différents profils bactérien retrouvés dans les ANP chez les enfants «sains» et durant un épisode d infection respiratoire aigue (ARI) VRS plus fréquemment retrouvé dans LRI que URI, et en particulier si fièvre Virus influenza détecté chez 8 enfants avec LRI + fièvre Teo, Cell, 2015

17 Association entre microbiome nasopharyngé, infections respiratoires aigues et asthme Colonisation précoce (< 3 mois) du microbiome NP par Moraxella ou Streptococcus associée à un âge plus précoce de premier épisode d ARI Moraxella : URI Streptococcus : LRI Teo, Cell, 2015

18 Association entre microbiome nasopharyngé, infections respiratoires aigues et asthme Abondance élevée de Streptococcus dans le microbiome NP précoce associée à un risque élevé de développer de l asthme à 5 ans Teo, Cell, 2015

19 Piters AJRCCM 2016 Microbiote respiratoire associé à la sévérité des infections à VRS Cohorte prospective d enfants (< 2 ans) avec 1 er épisode de VRS admis au Nationwide Children s Hospital, Columbus, Ohio: o 22 patients VRS consultants aux urgences non hospitalisés o 84 patients VRS hospitalisés (dont 35 en réanimation) o 26 enfants sains Identification de 5 profils de microbiome NP, dominés par : o Streptococcus o Haemophilus influenzae o Moraxella o Corynebacterium (+/- Alloiococcus) o Staphylococcus aureus o Microbiome dominé par Streptococcus ou H influenzae plus souvent observé chez patients infectés par le VRS vs. patients sains

20 Piters AJRCCM 2016 Microbiote respiratoire associé à la sévérité des infections à VRS Abondance élevée de : H. influenzae Streptococcus corrélée à hospitalisation pour VRS Bactéries inversement corrélées à hospitalisation : S. aureus Différence d abondance relative des bactéries entre patients infectés par le VRS et patients sains:

21 Piters AJRCCM 2016 Microbiote respiratoire associé à la sévérité des infections à VRS Analyse du transcriptome sanguin Enfants avec microbiote NP dominé par H. influenzae et Streptococcus développent une réponse systémique inflammatoire avec sur-expression des gènes codant pour la voie TLR et le recrutement de neutrophile

22 ETUDES HUMAINES SUR L IMPACT DU MICROBIOME RESPIRATOIRE SUR LA SÉVÉRITÉ DE LA GRIPPE

23 Microbiome respiratoire et grippe Etude du microbiome des voies aériennes supérieures de 67 patients avec H1N : o <1 à 89 ans o hospitalisés («STAT») ou non Le microbiome varie selon le statut du patient, son sexe, l âge et le type de prélèvement. Chaban, PLoS One, 2013

24 Etudes en cours aux HCL Etude rétrospective du microbiome NP chez 298 adultes hospitalisés aux HCL entre dont: 172 patients avec une grippe modérée 126 patients avec une grippe sévère Etude prospective du microbiome NP chez l enfant (< 5 ans) Patients admis aux urgences ou à l UHCD pour fièvre et syndrome neurologique, respiratoire ou digestif aigu en période d épidémie grippale sans attendre le diagnostic virologique positif. Définition d une signature microbienne pronostique de l évolution clinique de grippe

25 Conclusions Modèles murins : Les bactéries commensales contrôlent la réponse immunitaire contre la grippe Etudes prospectives chez l enfant : la composition du microbiome NP conditionne la sévérité des infections respiratoires aigues Le microbiome NP pourrait constituer un biomarqueur pronostique de l évolution clinique de la grippe Rôle des autres composants du microbiome : virome? Mycobiome?

26 Merci

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