TRAITEMENTS MÉDICAMENTEUX PAR VOIE ORALE DANS LE CANCER DU SEIN

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1 TRAITEMENTS MÉDICAMENTEUX PAR VOIE ORALE DANS LE CANCER DU SEIN Emilie Petit-Jean, Danielle Prébay Pharmaciens Centre Paul Strauss Le 16/10/2014 à Strasbourg et le 23/10/2014 à Nancy

2 LES THÉRAPIES ORALES Cytotoxiques Hormonothérapie Thérapies ciblées 1960 : cyclophosphamide per os 1986 : tamoxifène 1996 : inhibiteurs aromatases 2001 : capécitabine et vinorelbine per os 2007 : lapatinib 2009 : everolimus

3 CYTOTOXIQUES

4 CYTOTOXIQUES Capécitabine : Antimétabolites : inhibition de la synthèse de l ADN et de l ARN Vinorelbine : Poison du fuseau mitotique : inhibition de la division cellulaire Cyclophosphamide : Alkylation de l ADN

5 HORMONOTHÉRAPIE Banque d image Servier

6 HORMONOTHÉRAPIE Anti-oestrogènes Tamoxifène Inhibiteurs aromatases Type I stéroïdien : exemestane Type II : anastrozole, letrozole

7 THÉRAPIES CIBLÉES Inhibiteurs des protéines kinases Lapatinib Cible : protéine kinase HER2 Everolimus Cible : mtor

8 PLACE DE LA FORME ORALE DANS LES STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES Adjuvant : hormonothérapie Patiente ménopausée : inhibiteurs aromatases Patiente non ménopausée : tamoxifène Durée du traitement : minimum 5 ans Survie globale à 5 ans > 90%

9 PLACE DE LA FORME ORALE DANS LES STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES Exemple étude TEAM Patientes ménopausées Cancer sein adjuvant Exemestane vs tamoxifène suivi d exemestane Survie globale 5 ans > 90%

10 PLACE DE LA FORME ORALE DANS LES STRATÉGIES Métastatique THÉRAPEUTIQUES / récidive : Hormonothérapie : (F. bon pronostic + T. RH+) Tam + agoniste LHRH IA Relais Tam par IA + ovariolyse chimique ou chirurgicale Mono ou polythérapie : (F. mauvais pronostic + récidive < 6 mo) Vinorelbine Capécitabine Cyclophosphamide Thérapies ciblées : (F. mauvais pronostic) Lapatinib en association ou monothérapie (T. HER 2+) Everolimus en association avec exemestane (T. RH+)

11 PLACE DE LA FORME ORALE DANS LES STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES Exemple étude phase 3 : lapatinib + letrozole Patientes ménopausées Cancer sein métastatique Patientes RH+ et HER2+ Letrozole vs letrozole + lapatinib Survie globale médiane : 25 mois Johnston S et al. JCO 2009;27:

12 AVANTAGES DE LA FORME ORALE Le traitement à domicile Moins de contraintes et de risques liés aux accès veineux La qualité de vie La satisfaction du patient

13 INCONVÉNIENTS DE LA FORME ORALE Biodisponibilité extrêmement variable Forte variation inter et intra-individuelle modification des concentrations plasmatiques Toxicité digestive Mode d administration très variable Schéma thérapeutique très variable et sans corrélation avec la forme injectable Risque de mal-observance Mauvaise surveillance des effets indésirables Banalisation de la maladie

14 Observance : qq définitions Observance, compliance «degré de respect ou d écart entre les prescriptions et les pratiques du patient en termes de santé» Haynes (1979) Compliance = terme anglo-saxon Adhésion degré d acceptation du patient vis-à-vis de sa thérapeutique Persistance Continuum entre le début et l arrêt d un traitement Hippocrate : «dans toutes les maladies, la présence d esprit de la bonne volonté à prendre ce qui est administré annonce un avenir heureux ; le contraire est mauvais signe»

15 Observance : mesures Ø Méthodes objectives Indicateurs biologiques Dosages sanguins Comptage des comprimés ramenés par le clinicien ou le pharmacien Dispositif électronique de comptage des comprimés (piluliers) : exemple MEM-CAPS Respect des RDV Arrêt précoce du traitement Patients perdus de vue

16 Observance : mesures Ø Méthodes subjectives Carnet de suivi (journal-témoin) Auto-questionnaire Morisky Green (Girerd) Déclaration de l entourage proche du patient Evaluation par les soignants ayant en charge le patient Ø Construction d indicateurs synthétiques de l observance Echelles ou variables synthétiques : même outil au même moment Variables synthétiques longitudinales : même outil mais à des moments différents Méthodes croisées : données recueillies par des outils différents

17 Observance : qq chiffres sur HT en adjuvant Persistance Ref. TTT N Persistance % arrêt Barron 2007 (Irel.) Tam an : 22% 3,5 ans : 35% McCowan 2008 (Angl.) Tam ans : 67% Nekhlyudov 2011 (Angl.) HT an : 21% 2 : 30% 3 : 38% 4 : 47% 5 : 73% Owusu 2008 (Irel.) Tam ans : 49 % SG 10 ans (5 ans vs arrêt) : 80,7% vs 73,6%!* *Hershmann D. Breast Cancer Res Treat. 2011

18 Observance : qq chiffres sur HT en adjuvant Observance Ref. TTT N Mesure % non obs. (< 80%) Hershman 2011 (USA) HT 8769 Nbre de cp 4,5 ans : 28 % McCowan 2008 (Angl.) Tam 1633 Nbre de pres 5 ans : 81 % Nekhlyudov 2011 (Angl.) HT 1408 Nbre de pres 1 an : 21,6 % 2 : 24,8 % 5 : 38,3 % Partridge 2003 (USA) Tam 2378 Nbre de cp Sur 4 ans : 23% 1 : 17% 2 : 32% 3 : 39% 4 : 50% SG 10 ans (A vs NA): 81,7% vs 77,8 %!* A : dim 1/3 du risque de récidive** *Hershmann D. Breast Cancer Res Treat.2011 ** Dezentjé V. J.Clin. Oncol

19 Observance : qq chiffres sur les autres ttt oraux Observance / Persistance (Capécitabine) Ref. N Mesure % non obs. Partridge 2010 (USA) 150 Persistance 6 cycles : 17 % Simons 2011 (All.) 24 Persistance 6 cycles : 48 % Partridge 2010 (USA) 150 MEMS (< 80%) 6 cycles : 25 % Aucune évaluation de l impact clinique Simons 2011 (All.) 24 MEMS (< 80%) 1 à 6 cycles : 21 %

20 Observance : conclusion Enjeu majeur de l observance dans la réussite de l HT en adjuvant Persistance (min 5 ans) Adhérence (> 80% pendant 5 ans!) Avenir = augmentation de la durée de l HT à 10 ans!!! Manque des données pour le cancer du sein métastatique Arrêt précoce des cures ¼ des patientes prennent moins de 80% des cp Importance de déterminer les causes du manque d adhésion au traitement Effets indésirables? Manque de confiance au traitement? Peur des risques liés à la prise du médicament?...

21 Effets indésirables : Cytotoxiques Infections / Neutropénie Qq conseils ü Se laver les mains ü Eviter les contacts avec personnes malades ü Eviter la foule

22 Effets indésirables : Cytotoxiques Nausées / vomissements Fatigue Diarrhées (CPC+NVB) Stomatites (CPC + NVB) Syndrome main/pied (CPC)

23 Effets indésirables : Cytotoxiques Conclusion - Fréquence des effets indésirables : 100 % - Gravité Qualité de vie

24 Effets indésirables : Hormonothérapie Bouffées de chaleurs : 35 à 40% des patientes Facteurs de risques Qq conseils Déclencheurs de bouffées

25 Effets indésirables : Hormonothérapie Arthralgies : 60 à 70% des patientes Facteurs de risques Qq conseils

26 Effets indésirables : Hormonothérapie Fatigue : 20 % des patientes Facteurs de risques antécédents Qq conseils Troubles du sommeil

27 Effets indésirables : Hormonothérapie Gynécologiques Ostéoporose Accidents thromboembolique (Tam) Hypercholestérolémie (IA) : 9 à 44% des patientes Qq conseils - Mesurer la DMO avant le traitement - Complément alimentaire par calcium et vitamine D - Suivre le bilan lipidique

28 Effets indésirables : Hormonothérapie Conclusion - Fréquence des effets indésirables : 100 % - Gravité rare - Mais qualité de vie - 10 % des patientes stoppent leur traitement à cause des effets indésirables

29 Effets indésirables : Thérapies ciblées Diarrhées : > 50% des patientes Facteurs déclenchant Qq conseils + traitement par lopéramide

30 Effets indésirables : Thérapies ciblées Nausées vomissements : Qq conseils ü Manger lentement ü Fractionner les repas ü Boire entre les repas ü Si vomissement, se rincer la bouche à l eau froide et attendre avant de manger + traitement annéménque (métoclopramide)

31 Effets indésirables : Thérapies ciblées Stomatites : Facteurs déclenchant Qq conseils Bain de bouche : Eau + Bicarbonate de Na + Sel +/- AnNfongique +/- Lidocaine

32 Effets indésirables : Thérapies ciblées Toxicité dermatologique : Qq conseils ü Savon doux ü Crème émolliente ü Protection solaire ü Bains de pied et de mains dans eau tiède ü Contact chaleur ü Vêtements serrés + /- Doxycycline + /- Antalgiques

33 Effets indésirables : Thérapies ciblées Fatigue Cardiaque (lapatinib) Hématologiques (everolimus) Anémie Neutropénie Thrombopénie Qq conseils - Contrôle FEVG - NFS

34 Effets indésirables : Thérapies ciblées Conclusion - Fréquence des effets indésirables : 100 % - Gravité +++ : grade 3 = 50 % - Qualité de vie - 1/4 des patientes stoppent leur traitement à cause des effets indésirables

35 Interactions : alimentation Prise alimentaire absorption dig : capécitabine absorption dig : lapatinib Jus de pamplemousse, réglisse : everolimus, lapatinib, exemestane, tamoxifène inhibiteur CYP 3A4 risque de surdosage

36 Interactions : médicaments Modification du ph gastrique, du ph gastrique : absorption lapatinib 2h avant ou 10h après les antihistaminiques 4h avant ou 2h après les antiacides décaler les prises avec les IPP Sous dosage absorption capécitabine espacer prises antiacides décaler prises avec les IPP Sur dosage

37 Interactions : médicaments Modification du métabolisme Isoenzyme CYP 2D6 : tamoxifène (prodrogue = métabolite actif!) Isoenzyme CYP 3A4 : lapatinib, everolimus, exemestane, tamoxifène Qq inhibiteurs du CYP2D6 : amiodarone, cimétidine, clomipramine, fluoxétine, paroxetine, métoclopramide Sous dosage

38 Interactions : médicaments Modification du métabolisme Qq inhibiteurs du CYP3A4 : amiodarone, diltiazem, verapamil, cimétidine, clarithromycine, doxycycline, erythromycine, fluconazole, methylprednisolone, lapatinib, everolimus Qq inducteurs du CYP3A4 : carbamazepime, phénytoine, phbb, millepertuis, rifampicine Sur dosage Sous dosage

39 Interactions : médicaments Autres : Acide folinique et capécitabine Toxicité augmentée Vaccins vivants atténués et cytotoxiques risque de maladie vaccinale

40 Interactions Conclusion - Hormonothérapie : tam et exe IM Thérapies ciblées : IM Cytotoxiques : capécitabine forte variabilité de l absorption

41 Modalités d administration Schéma continu ou séquentielle Monothérapie ou polythérapie Procédure en cas d oubli ou de vomissement Manipulation des cytotoxiques

42 Modalités d administration : ex lapatinib En association avec la capécitabine 1250 mg (= 5cp!) en une prise par jour en continu Capécitabine 2000 mg/m 2 /jour en 2 prises /24h, du J1 à J14 avec un arrêt de 7 jours En association à un IA 1500 mg (= 6cp!) en un prise par jour en continu Modalités de prise Lapatinib : 1h avant ou 1h après un repas Capécitabine : 30 min après les repas du matin et soir

43 Modalités d administration : ex vinorelbine 60 mg/m 2 en une prise unique par semaine Une NFS doit être réalisée chaque semaine et la dose adaptée en fonction Après la fin d un repas Ne pas percer les capsules Se laver les mains après chaque manipulation En cas de contact avec le contenu de la capsule, rincer avec de l eau

44 Modalités d administration : exemple d ordonnance Capécitabine 3200mg 2x/ jour pendant 14 jrs Lapatinib 1250 mg / jour Inxexium 1 cp / jour Gaviscon si besoin QSP 1 mois Qu en pensez-vous?

45 CONCLUSION Traitements différents en fonction ligne Objectifs thérapeutiques différents entre adjuvant et métastatique HT : MT large mais durée du traitement longue Thérapies ciblées : MT étroites, IM +++, modalités d administration parfois complexes, durée du traitement jusqu à progression Cytotoxiques : MT étroites, modalités d administration complexes, durée du traitement jusqu à progression

46 CONCLUSION Suivi fonction ü des objectifs thérapeutiques ü du profil de toxicité des molécules prescrites ü de la durée prévisionnelle de la thérapie ü du réel impact de l observance sur le risque de récidive en adjuvant Quelle est la place de l ETP? Quelle est le rôle de la consultation pharmaceutique?