Thromboses veineuses profondes et embolies pulmonaires

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1 Thromboses veineuses profondes et embolies pulmonaires Deuxième partie Prévention des récidives : warfarine ou héparine de bas poids moléculaire pendant au moins 3 mois Il n est pas démontré que le rivaroxaban, ni le dabigatran aient une balance bénéfices-risques plus favorable que la warfarine pour la poursuite du traitement au long cours. Après un premier épisode de thrombose d embolie pulmonaire avec un facteur déclenchant réversible identifié, plusieurs méta-analyses conduisent à proposer un traitement anticoagulant pendant 3 mois. Un traitement anticoagulant plus prolongé est généralement envisagé quand il n a pas été identifié de facteur déclenchant, ou s il s agit d une récidive. Résumé Chez les patients atteints de thrombose veineuse profonde ou d embolie pulmonaire, le traitement initial par héparine de bas poids moléculaire (HBPM), vise d abord à éviter l extension de la thrombose. Après la phase initiale, le traitement vise à éviter une récidive, parfois mortelle. Vaut-il mieux poursuivre le traitement d une thrombose veineuse profonde ou d une embolie pulmonaire par HBPM ou prendre le relais par un anticoagulant par voie orale? Quelle est la durée optimale de traitement? Pour répondre à ces questions, nous avons réalisé une synthèse de l évaluation disponible en utilisant la méthode habituelle de Prescrire. AGE/Photononstop Chez les patients indemnes de cancer, dans deux méta-analyses d essais menés sans double aveugle, les hémorragies graves ont été un peu moins fréquentes sous HBPM que sous antivitamine K, sans résultat précis concernant la mortalité ni le risque de récidive. Chez les patients atteints de cancer, le traitement par HBPM a plus réduit le risque de récidive qu un traitement par antivitamine K, sans réduire la mortalité globale, ni augmenter le risque d hémorragie grave. Un traitement par HBPM impose des injections quotidiennes et une surveillance de la fonction rénale. Un traitement par warfarine, antivitamine K de référence, contraint notamment à une surveillance régulière de l INR. D après deux essais randomisés en double aveugle versus placebo, la balance bénéfices-risques d un traitement antiagrégant par aspirine après l arrêt du traitement anticoagulant est incertaine. Divers guides de pratique clinique publiés depuis 2006 ont recommandé en première ligne un antivitamine K pendant au moins 3 mois chez les patients indemnes de cancer, et la poursuite d une HBPM chez les patients atteints de cancer. HBPM et warfarine ont globalement des balances bénéfices-risques assez proches. En pratique, mieux vaut choisir au cas par cas, en prenant en compte notamment les préférences du patient, les contraintes de surveillance, les difficultés à équilibrer l INR, le risque d hémorragie, le risque d interactions et le coût du traitement. Rev Prescrire 2013 ; 33 (352) : PAGE 124 LA REVUE PRESCRIRE FÉVRIER 2013/TOME 33 N 352

2 Le traitement initial des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires fait appel à des anticoagulants d action rapide, le plus souvent une HBPM par voie sous-cutanée (lire dans ce numéro pages ). Au décours d une thrombose veineuse profonde proximale, affectant une veine située au-dessus du genou, si tout traitement anticoagulant est interrompu après une semaine de traitement, une récidive sous forme de thrombose veineuse symptomatique ou d embolie pulmonaire survient chez un patient sur deux environ (1). Le risque de récidive diminue avec la durée du traitement anticoagulant. Après le traitement initial d une thrombose veineuse profonde ou d une embolie pulmonaire, vaut-il mieux poursuivre le traitement par HBPM ou prendre le relais par un anticoagulant par voie orale? Quelle est la durée optimale de traitement? Pour répondre à ces questions, nous avons réalisé une synthèse de l évaluation disponible en utilisant la méthode habituelle de Prescrire, rappelée page 128. Antivitamine K ou HBPM au long cours : des contraintes différentes Le traitement anticoagulant au long cours des patients atteints de thrombose veineuse profonde ou d embolie pulmonaire repose habituellement sur un antivitamine K par voie orale, débuté en même temps que le traitement par héparine. La warfarine est l antivitamine K de référence (2). La relative simplicité du traitement par HBPM, qui nécessite peu de surveillance biologique et pas d adaptation posologique en fonction des résultats de tests de coagulation, a conduit à envisager l option de poursuivre l HBPM au long cours, sans relais par un antivitamine K. Balances bénéfices-risques assez proches. Une synthèse méthodique a recensé les essais randomisés comparant poursuite d un traitement par HBPM par voie sous-cutanée à la dose initiale ou à dose réduite, versus relais par antivitamine K par voie orale, le plus souvent la warfarine (3). Seize essais totalisant patients atteints de thrombose veineuse profonde ou d embolie pulmonaire ont été retenus. La mortalité globale n a pas été différente selon le traitement reçu (risque relatif (RR) = 1 ; intervalle de confiance à 95 % (IC95) : 0,9 à 1,2). L incidence des récidives a été plus faible avec une HBPM de manière statistiquement significative : 8 % versus 12 % dans les groupes antivitamine K (p = 0,0007). Le risque d hémorragies graves n a pas été différent entre les traitements, d environ 3,5 % (RR = 0,8 ; IC95 : 0,6 à 1,2) (3). Les résultats ont été similaires dans une autre synthèse méthodique avec méta-analyse, qui n a retenu que huit essais avec l HBPM, poursuivie à une dose au moins égale à la moitié de la dose préconisée en traitement initial (1). Le niveau de preuves de ces résultats est amoindri par l absence de double aveugle dans les essais inclus. En l absence de cancer : un peu moins d hémorragies graves sous HBPM? Dans le sous-groupe des patients indemnes de cancer, ces deux synthèses méthodiques ont eu des résultats concordants. L imprécision statistique ne permet pas d exclure une différence cliniquement pertinente entre HBPM et antivitamine K en termes de mortalité globale ou de risque de récidive. Le risque d hémorragie grave, de l ordre de 2 % à 3 % sous antivitamine K, a semblé réduit de moitié environ sous HBPM (1,3). En cas de cancer : un peu moins de récidives sous HBPM. Dans le sous-groupe de patients atteints de cancer, une HBPM a réduit le risque de récidive : 7 % versus 14 % sous antivitamine K (p = 0,0001). La mortalité globale et le risque d hémorragie grave ont été voisins (respectivement : RR = 1 ; IC95 : 0,8 à 1,1 ; et RR = 1 ; IC95 : 0,6 à 1,6) (3). Moins de syndromes postthrombotiques après HBPM qu après antivitamine K? Une synthèse méthodique a recensé sept essais randomisés comparant HBPM pendant au moins 3 mois versus antivitamine K, en termes de survenue d un syndrome post-thrombotique (4). Les résultats semblent en faveur d une survenue moins fréquente de syndrome post-thrombotique chez les patients traités de manière prolongée par HBPM. Mais la pertinence clinique de ce résultat est incertaine, en raison notamment de la diversité des critères d évaluation utilisés dans les essais, dont certains sont des critères intermédiaires non cliniques. Des contraintes pratiques différentes. Le traitement par antivitamine K est un traitement oral. Les variations de l effet anticoagulant motivent une surveillance biologique de l INR chez tous les patients, généralement espacée de 4 semaines au maximum (5). Les antivitamine K exposent à de nombreuses interactions médicamenteuses et à des interactions avec l alimentation. Le traitement par HBPM s administre en une ou deux injections sous-cutanées quotidiennes. Une surveillance biologique de la numération plaquettaire est recommandée chez certains patients, de l ordre de 2 fois à 3 fois par semaine pendant environ un mois, éventuellement poursuivie de manière plus espacée (lire dans ce numéro page ). Une surveillance de la fonction rénale est justifiée par le fait que l apparition d une insuffisance rénale est une cause de surdose (lire en encadré pages ). Les HBPM exposent à moins d interactions médicamenteuses ou alimentaires que les antivitamine K. Rivaroxaban : pas mieux qu un antivitamine K. Nous n avons pas recensé d essai publié comparant relais par rivaroxaban versus relais par antivitamine K, après un traitement initial par une héparine. Deux essais randomisés, non aveugles, chez patients atteints d une thrombose veineuse profonde proximale et patients atteints d une embolie pulmonaire, ont comparé rivaroxaban versus HBPM relayée par antivitamine K. Ils n ont pas établi que la balance bénéfices-risques du rivaroxaban soit plus favorable qu une HBPM relayée par un antivitamine K (lire aussi dans ce numéro pages ) (6). LA REVUE PRESCRIRE FÉVRIER 2013/TOME 33 N 352 PAGE 125

3 Thromboses veineuses profondes et embolies pulmonaires Dabigatran : pas d avantage démontré par rapport à un antivitamine K. Deux essais randomisés en double aveugle aux protocoles similaires ont comparé relais par dabigatran versus relais par warfarine après un traitement initial par une héparine (a)(7,8). Ils ont inclus environ patients chacun, atteints de thrombose veineuse profonde proximale ou d embolie pulmonaire, traités pendant 6 mois. Dans aucun de ces deux essais, il n y a eu de différence statistiquement significative en termes de mortalité, d incidence des récidives, ou des hémorragies graves. Mais, du fait d une puissance statistique faible, ces résultats n excluent pas l existence d une différence cliniquement pertinente en faveur de la warfarine ou du dabigatran (b)(7,8). Traiter pendant au moins 3 mois, voire plus, selon le risque de récidive Après une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire, la poursuite du traitement au long cours par anticoagulant devrait être motivée par des bénéfices en termes de prévention des récidives plus importants que le risque d hémorragie. Selon les situations, de 1 % à plus de 15 % de récidives à un an. En cas de thrombose veineuse profonde proximale ou d embolie pulmonaire, le risque de récidive au cours de la première année suivant l arrêt des anticoagulants est de l ordre de 10 % quand il n y avait pas de cause identifiée à la thrombose initiale. Le risque de récidive est d environ 5 % en cas d événement déclenchant transitoire non chirurgical, et de 1 % si l événement déclenchant est chirurgical et transitoire. Le risque de récidive est multiplié par environ 1,5 après un second épisode de thrombose. Le risque de récidive des thromboses distales, limitées au mollet, semble deux fois plus faible que le risque de récidive des thromboses proximales (1). Au moins 3 mois de traitement. Cinq essais randomisés ont comparé un traitement par antivitamine K court pendant 1 mois à 1,5 mois, versus un traitement prolongé pendant 3 mois ou 6 mois (1). Prolonger le traitement a évité 53 récidives d événement thromboembolique pour patients traités. Ce résultat est obtenu au prix d une augmentation, non statistiquement significative, des hémorragies graves (5 hémorragies supplémentaires pour patients). La mortalité totale n a pas été modifiée par la prolongation du traitement (RR = 1 ; IC95 : 0,7 à 1,5). Les critères d inclusion dans certains essais limitent l extrapolation de ces résultats aux patients à faible risque de récidive. Une autre synthèse méthodique a recensé les essais randomisés comparant diverses durées de traitement pour un premier épisode de thrombose veineuse ou d embolie pulmonaire chez des patients indemnes de cancer (9). Sept essais totalisant patients ont été inclus. Le risque de récidive après arrêt du traitement a été 1,5 fois plus élevé en cas de traitement de 1 mois à 1,5 mois qu en cas de traitement d au moins 3 mois. Le risque de récidive a été similaire pour un traitement de 3 mois et un traitement d au moins 6 mois. Plus de 6 mois de traitement : balance bénéfices-risques incertaine. Quatre essais randomisés ont comparé un traitement par antivitamine K prolongé 10 mois à 36 mois, versus un traitement de 3 mois à 6 mois chez des patients à risque élevé de récidive, mais indemnes de cancer (1). Au cours du suivi, le traitement prolongé n a pas réduit la mortalité (RR = 0,6 ; IC95 : 0,3 à 1), mais il a divisé par 8 le risque de récidive (RR = 0,12 ; IC95 : 0,1 à 0,4), tout en augmentant le risque d hémorragie grave (RR = 2,6 ; IC95 : 1 à 6,8) (c). Tenir compte du risque hémorragique. Le risque d hémorragie sous antivitamine K est à réévaluer périodiquement pour chaque patient. Un risque élevé rend défavorable la balance bénéfices-risques du traitement anticoagulant. Le risque d hémorragie est notamment augmenté en cas de cancer et chez les patients âgés, insuffisants rénaux, diabétiques, anémiques, et chez les patients aux antécédents d accident vasculaire cérébral ou d hémorragie digestive, chez ceux ayant une consommation excessive d alcool, ou sous traitement antiagrégant plaquettaire, ou sujets à des chutes fréquentes (1,5,10). Aspirine en relai après l antivitamine K? Deux essais randomisés en double aveugle ont comparé 100 mg par jour d aspirine versus placebo, après l arrêt du traitement anticoagulant, chez des patients ayant été atteints d une thrombose veineuse proximale ou d une embolie pulmonaire sans facteur déclenchant identifié (11,12). Ils ont inclus respectivement 403 patients et 822 patients. Plus de 99 % des patients avaient été traités par un anticoagulant oral (antivitamine K le plus souvent) pendant au moins 3 mois, et environ 80 % pendant 6 mois ou plus. La durée médiane de suivi a été de 24 mois dans un essai, de 37 mois dans l autre essai. Dans les deux essais, la mortalité totale a été similaire sous aspirine et sous placebo (11,12). Selon une analyse groupée de ces deux essais, le risque de récidive d un événement thromboembolique clinique a été de 13 % dans les groupes aspirine, versus 19 % dans les groupes placebo (p = 0,007). Le risque de saignement justifiant une intervention médicale ou l arrêt du traitement pendant au moins 2 semaines a été de 29 % sous aspirine, versus 20 % sous placebo (absence de différence statistiquement significative, RR = 1,47 ; IC95 : 0,7 à 3,1) (12). Autrement dit, chez ces patients, le bénéfice de l aspirine en termes de prévention des récidives thromboemboliques semble avoir été contrebalancé par une augmentation du risque hémorragique. Recommandations des guides de pratique clinique En prévention des récidives après thrombose veineuse profonde proximale ou embolie pulmonaire, les guides de pratique clinique publiés entre 2006 et 2012, retenus selon des critères de qualité rappelés page 128, ont tous fait à peu près les mêmes recommandations. Ils ont recommandé en première ligne un antivitamine K, débuté dès le premier jour PAGE 126 LA REVUE PRESCRIRE FÉVRIER 2013/TOME 33 N 352

4 du traitement, en visant un INR entre 2 et 3 (1,3,5,10,13à15). Aucun des guides de pratique publié depuis 2011 n a fait figurer le rivaroxaban, ni le dabigatran parmi les options à envisager (1,3,13). Premier épisode et facteur réversible : 3 mois de traitement. Pour un premier épisode de thrombose d embolie pulmonaire déclenché par un facteur réversible, tel qu une intervention chirurgicale, tous les guides de pratique se sont accordés sur une durée de traitement de 3 mois par antivitamine K (1,3,5,10,13à15). Absence de facteur déclenchant ou récidive : parfois un traitement prolongé. Quand il n a pas été identifié de facteur déclenchant, ou dans les suites d une récidive, les guides de pratique clinique retenus ont proposé de traiter pendant au moins 3 mois et d envisager un traitement prolongé par antivitamine K, éventuellement indéfini chez les patients à faible risque hémorragique, en réévaluant régulièrement sa balance bénéficesrisques (1,3,5,10,13à15). Traitement prolongé pour certaines thrombophilies. Selon plusieurs guides de pratique, un syndrome des anti-phospholipides et, dans une moindre mesure, un déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, font envisager un traitement indéfini après un premier épisode de thrombose veineuse sans facteur déclenchant. Cela ne s applique pas aux patients hétérozygotes pour la mutation Leiden du facteur V ou pour une mutation du gène de la prothrombine, car ces anomalies n augmentent pas tangiblement le risque de récidive (3,5,14). a- L un de ces deux essais n a été publié que sous forme de résumé de communication à un congrès (réf. 8). b- Chez les patients porteurs de prothèse valvulaire cardiaque mécanique devant recevoir un traitement anticoagulant, le dabigatran semble moins efficace que la warfarine (lire page 103). c-dans une méta-analyse totalisant plus de patients atteints de thrombose veineuse ou d embolie pulmonaire, 1,6 % des patients traités par anticoagulant ont eu une hémorragie grave au cours des 3 premiers mois de traitement et 2,1 % au cours des 6 premiers mois de traitement. Environ une hémorragie grave sur dix a entraîné la mort (réf. 17). Choisir à bon escient le traitement d une thrombose veineuse profonde et d une embolie pulmonaire Les thromboses veineuses profondes limitées au mollet ne s étendent pas à d autres veines situées en aval dans environ trois quarts des cas. Ne pas traiter les patients atteints de ce type de thrombose par anticoagulant est une option raisonnable pour les patients peu symptomatiques sans facteur de risque connu d extension de la thrombose. Chez les autres patients atteints de thrombose veineuse profonde ou d embolie pulmonaire sans trouble hémodynamique, le traitement anticoagulant de premier choix est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM). Les HBPM semblent d efficacité similaire. Celles avec le plus long recul d utilisation sont l énoxaparine, la daltéparine et la nadroparine. En cas de faible risque de complication, le traitement de la thrombose veineuse profonde ou de l embolie pulmonaire peut être mené en ambulatoire, sans risque supplémentaire. Quand la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/minute, le risque d hémorragie par surdose augmente, et mieux vaut utiliser l héparine non fractionnée à dose ajustée qu une HBPM. Chez les patients atteints d embolie pulmonaire massive, une thrombolyse par voie intraveineuse est à envisager, car elle évite peut-être la mort d environ un patient sur 15. Après la phase initiale de traitement par une héparine, la poursuite du traitement par HBPM ou le relais par warfarine, un antivitamine K, sont deux options qui ont, globalement, une balance bénéfices-risques du même ordre. Ces deux options exposent à des contraintes différentes : surveillance de l INR et risque d interactions médicamenteuses avec un antivitamine K ; contrainte des injections quotidiennes, de la surveillance de la fonction rénale, mais moins de risques d interaction avec les HBPM. Chez les femmes enceintes, les antivitamine K sont à écarter, car ils provoquent des avortements spontanés, sont tératogènes, et augmentent le risque d hémorragie chez les fœtus : mieux vaut poursuivre le traitement par HBPM. Une surveillance de la numération plaquettaire paraît utile chez les patients traités par héparine non fractionnée, HBPM ou fondaparinux : au moins 2 fois par semaine du 4 e au 14 e jour de traitement. Cette surveillance est à débuter dès le premier jour de traitement chez les patients qui ont été exposés à une héparine dans les 6 derniers mois. En cas de thrombose du mollet liée à un facteur déclenchant transitoire, 6 semaines de traitement anticoagulant semblent suffisantes. Pour un premier épisode de thrombose veineuse profonde d une veine située au-dessus du genou ou d embolie pulmonaire, provoqué par un facteur déclenchant réversible, tel qu une intervention chirurgicale, 3 mois de traitement anticoagulant paraissent suffisants. En cas de cancer, il vaut généralement mieux prolonger le traitement audelà de 3 mois. En l absence de facteur déclenchant identifié, dans certaines thrombophilies, ou en cas de récidive, une prolongation du traitement anticoagulant est à envisager, sans limite tant que le risque hémorragique est estimé faible. Prescrire Rev Prescrire 2013 ; 33 (352) : 127. LA REVUE PRESCRIRE FÉVRIER 2013/TOME 33 N 352 PAGE 127

5 Thromboses veineuses profondes et embolies pulmonaires Patients atteints de cancer : HBPM pendant au moins 3 mois à 6 mois. Chez les patients atteints de cancer, tous les guides ont recommandé de poursuivre une HBPM plutôt que de la relayer par antivitamine K (1,3,5,10,13à16). La plupart des guides ont précisé que, chez ces patients, ce traitement est à poursuivre pendant plus de 3 mois, voire plus de 6 mois (1,3,5,13,14,16). Les HBPM les mieux évaluées en traitement des thromboses veineuses chez les patients atteints de cancer sont la daltéparine, l énoxaparine et la tinzaparine (5,16). Des choix à faire au cas par cas, avec le patient Pour les patients atteints de thrombose d embolie pulmonaire, les données de l évaluation justifient la poursuite de l HBPM ou un relais par antivitamine K. Les éléments du choix sont détaillés dans nos propositions, page 127. La durée optimale du traitement anticoagulant au long cours dépend de multiples facteurs. Mieux vaut que les choix soient individualisés et prennent en compte les préférences du patient, les contraintes de la surveillance du traitement, les éventuelles difficultés à équilibrer l INR, le risque d hémorragie, le risque d interactions, le coût du traitement. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d intérêts Prescrire Recherche documentaire et méthode d élaboration Nous avons recherché les synthèses méthodiques et les guides de pratique clinique publiés depuis Nous avons sélectionné les synthèses et les guides de pratique clinique réunissant les critères de qualité suivants : méthode de recherche bibliographique et critères de sélection des articles retenus explicites, analyse critique des documents retenus, niveau de preuves des recommandations explicites. Nous avons mis à jour la recherche documentaire de ces synthèses en recherchant les essais randomisés publiés depuis leur recherche bibliographique. Cette recherche documentaire a reposé sur le suivi mis en œuvre au sein du Centre de documentation Prescrire. Par ailleurs, pour la dernière fois le 5 novembre 2012 nous avons interrogé les bases de données BML, Infobanque AMC, Embase (2005-semaine 44 de 2012),, Medline ( e semaine d octobre, 2012), NGC, The Cochrane Library (CDSR : 2012, issue 10 ; DARE, HTA, Nhseed : 2012, issue 4), et nous avons consulté les sites internet des organismes suivants : ANSM, AHRQ, HAS, INCa, KCE, NICE, SIGN. Les procédures d élaboration de cette synthèse ont suivi les méthodes habituelles de Prescrire : notamment vérification de la sélection des documents et de l analyse ; relecture externe ; contrôles de qualité multiples. 1- Kearon C et coll. Antithrombotic therapy for VTE disease. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9 th ed : American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines Chest 2012 ; 141 (2) (suppl.) : Lip GYH et coll. Treatment of lower extremity deep vein thrombosis (mise à jour juillet 2012) UpToDate, Waltham 2012 ; version 20.8 : 37 pages. 3- National Clinical Guidelines Centre Venous thromboembolic diseases : the management of venous thromboembolic diseases and the role of thrombophilia testing juin 2012 : 244 pages + Appendices A-M : 653 pages. 4- Hull RD et coll. Long-term low-molecular-weight heparin and the post-thrombotic syndrom : a systematic review Am J Med 2011 ; 124 (8) : Afssaps Prévention et traitement de la maladie thrombolique veineuse en médecine décembre 2009 : pages. 6- Prescrire Rédaction rivaroxaban-xarelto. En traitement d une thrombose veineuse profonde et en prévention des récidives. Pas mieux qu une HBPM suivie de la warfarine Rev Prescrire 2012 ; 32 (345) : 493. Version complète sur le site www. prescrire.org : 4 pages. 7- Schulman S et coll. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism N Engl J Med 2009 ; 361 (24) : Schulman S et coll. 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Systematic review : casefatality rates of recurrent venous thromboembolism and major bleeding events among patients treated for venous thromboembolism Ann Intern Med (9) : DCI France Belgique Suisse dabigatran PRADAXA PRADAXA PRADAXA daltéparine FRAGMINE FRAGMIN FRAGMIN énoxaparine LOVENOX CLEXANE CLEXANE fondaparinux ARIXTRA ARIXTRA ARIXTRA rivaroxaban XARELTO XARELTO XARELTO tinzaparine INNOHEP INNOHEP ex-innohep warfarine COUMADINE MAREVAN SYSTÈME DOCUMENTAIRE PRESCRIRE Service Références Prescrire Pour les abonnés, les documents portés en référence des textes de Prescrire et qui ne correspondent pas à d anciens textes Prescrire sont disponibles (actuellement depuis le n 279). Pour en obtenir la photocopie, vous pouvez passer vos commandes au service Références Prescrire, en précisant bien la(les) page(s) et le(s) numéro(s) de Prescrire concernés, ainsi que les numéros des références désirées (le libellé complet des références est facultatif). 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