Hormonothérapie en sénologie : indications et contre-indications

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1 Hormonothérapie en sénologie : indications et contre-indications Dr Séverine Guiu Le cancer du sein en France 1 femme sur 9 Le plus fréquent des cancers féminins (36,7%) Près de nouveaux cas / an : 2 e rang après la prostate Depuis 1980 : incidence > 2 % par an Mortalité qui tend à diminuer : > décès par an 1

2 Incidence et mortalité du cancer du sein estimées par groupe d âge Trétarre B, Guizard AV, Fontaine D, et al. Cancer du sein chez la femme :incidence et mortalité, France BEH 2004;44: Les cancers du sein apparaissent chez la femme mais ils peuvent survenir chez l homme (<1% des cancers du sein) L administration d oestrogènes sur une longue période Surtout s ils ne sont pas contre-balancés par la prise de progestatifs Ou l hyperoestrogénie relative Sont potentiellement néfastes Le risque de cancer du sein augmente en cas de : Premières règles survenant tôt (surtout avant 12 ans) Ménopause tardive (après 55 ans) Nulliparité Première grossesse survenant après 30 ans 2

3 THS et risque de cancer du sein Nombreuses enquêtes d observation Nombreux biais D autosélection (caract différentes des femmes traitées : meilleure santé, plus minces) De contre-indication De dépistage Méta-analyse d Oxford publiée en 1997 dans le Lancet 15 enquêtes de cohorte, 36 études cas-témoins, œstrogènes seuls pays (Amérique du Nord et Europe+++) cancers du sein infiltrant (localisé++) Risque de cancer du sein invasif plus élevé chez les utilisatrices d'un THS que chez les non-utilisatrices (RR = 1,14, écart type = 0,003) Le risque augmentait avec la durée du THS, diminuait à l'arrêt et disparaissait presque complètement 5 années après l'arrêt 3

4 Essai randomisé WIH (Women s Health Initiative) Inclusion entre 1993 et 1998 de femmes de 50 à 79 ans, non hystérectomisées, aux Etats-Unis Double aveugle Œstrogène d origine equine + acétate de médroxyprogestérone Etude stoppée prématurément après un suivi de 5,2 années Dans le groupe traité par oestrogènes+progestatifs, Augmentation Pathologies coronariennes (29%), AVC (41%) et TVP (X2) Risque de cancer du sein (mammo annuelle) Diminution Fractures col fémur (34%) Cancer du côlon (37%) RR = 1,26 (intervalle de confiance nominal à 95 % = [1,00-1,59]), quels que soient le BMI, âge, ATCD familiaux Risque majoré > 4 ème année de traitement, risque augmentant avec durée de ttt Rossouwet al, JAMA 2002 Million Women Study Inclusion entre 1996 et 2001 de 1 million de femmes (UK) Moitié traitée par THS risque de cancer du sein (RR=1,66, IC95% 1,58-1,75) si ttt en cours Œstrogènes seuls : RR=1,30 et si O+P : RR= 2.00 Données actualisées : O seuls : RR=1,43 si début ttt <5 ans après la ménopause et pas d du risque si débuté >5 après la ménopause Le risque augmente avec la durée du ttt du risque chez les femmes avec faible BMI (O seuls) Beral et al, Lancet 2003 et JNCI 2011 Le risque augmente si THS au début de la ménopause, apparaît après qques années de traitement, il augmente avec la durée du ttt et il diminue qques années après l arrêt. Le THS doit être prescrit pour limiter les symptômes climatériques et sur une courte période 4

5 Contraception oestroprogestative et risque de cancer du sein RR de 1,07 à 1,24 reportés dans méta-analyses Surtout si prise prolongée Disparition du risque 5 à 10 ans après l arrêt Une étude plus récente menée aux EU n a pas mis en évidence de lien (Marchbanks et al, NEJM 2002) 5

6 Les récepteurs hormonaux 70% des cancers du sein Déterminé sur la biopsie Récepteurs aux œstrogènes Récepteurs à la progestérone Différentes hormonothérapies 6

7 Tamoxifène Blocage du récepteur ostrogénique Le Tamoxifène (1) Membranne Noyau Sein Ser Tam Ser P P RO RO P P P RO ROα ROβ ADN Gènes régulés par les œstrogènes c-jun c-fos Prolifération cellulaire 7

8 Bénéfices du Tamoxifène 5 ans Méta-analyse de l EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group) sur données individuelles, essais randomisés, femmes, RE+ 5 ans Tam versus observation ou placebo 80% compliance Davies et al, Lancet 2011 Carry-over effect Davies et al, Lancet

9 La diminution du risque de récidive est indépendante - Statut RP - Age - T, N - Chimio adjuvante - Différenciation tumeur - Site de récidive (Davies et al, Lancet 2011) Bonne tolérance (Palmieri et al, Lancet 2012) - Bouffées de chaleur+++ - Cancer endomètre : 3,8% vs 1,1% seulement chez femmes >55 ans sans augmentation du risque de décès par cancer endomètre Blocage du récepteur oestrogénique Le Tamoxifène (2) Membranne Ser Tam Ser P P Noyau P RO RO P P Coacivateur Os, Utérus RO ROα ROβ ADN Gènes régulés par les œstrogènes c-jun c-fos Prolifération cellulaire 9

10 Effets indésirables Endomètre polypes, atrophie muqueuse, hyperplasie, cancer (endomètre, sarcome utérin) Ménométrorragies, kystes fonctionnels ovaires (hyperestrogénie) Aménorrhée, cycles irréguliers Suivi gynécologique annuel et contraception+++ Accidents thrombo-emboliques Cataracte, rétinopathie, névrite optique Nausées (fractionnement++), bouffées de chaleur, leucorrhées, céphalées Risque hypertriglycéridémie et pancréatite Cytolyse hépatique (surveillance bilan hépatique >2ans+++) Interactions : Inhibiteurs puissants du CYP2D6 ( taux plasmatique endoxifène) IRS (paroxétine, fluoxétine), quinidine Tamoxifène 5 ans versus 10 ans NSABP B-14 (ER+, N0 uniquement) Fisher et al, JNCI 1996 &

11 NSABP B-14 (ER+, N0 uniquement) Fisher et al, JNCI 2001 Tamoxifène 5 ans versus 10 ans ATLAS (Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter) 53% N0 47% T 2cm 89% ménopausées Davies et al, Lancet

12 Récidive Décès Davies et al, Lancet 2013 Davies et al, Lancet

13 Davies et al, Lancet 2013 Tamoxifène 5 ans versus 10 ans attom (Adjuvant Tamoxifen- To offer more? Trial) N = 6 953, 61% statut RE inconnu Gray et al, ASCO

14 Gray et al, ASCO 2013 attom (Adjuvant Tamoxifen- To offer more? Trial) Gray et al, ASCO

15 Inhibiteurs aromatase Letrozole (Femara ) Anastrozole (Arimidex ) Exemestane (Aromasine ) 15

16 Bénéfices Inhibiteurs aromatase Méta-analyse, femmes ménopausées Cohorte 1 : Tam 5 ans vs IA 5 ans, femmes, suivi moyen = 5,8 ans Cohorte 2 : Tam 5 ans vs Tam 2-3 ans puis IA 2-3 ans, femmes, suivi moyen = 3,9 ans Tolérance moyenne (bouffées de chaleur, myalgies, arthralgies+++, déminéralisation osseuse, risque fracturaire) Dowsettet al, JCO 2010 Bénéfices des Inhibiteurs Aromatase Cohorte 1 Tam 5 ans vs IA 5 ans, n=9856, suivi moyen=5,8 ans Dowsettet al, JCO

17 Bénéfices des Inhibiteurs Aromatase Cohorte 2 Tam 5 ans vs Tam 2-3 ans et IA 2-3 ans n=9015, suivi moyen=3,9 ans Dowsettet al, JCO 2010 Bursteinet al, JCO

18 Effets indésirables Ostéoporose, fractures : DMO avant traitement puis tous les 2 ans Supplémentation vitamino-calcique si ostéopénie Biphosphonates si ostéoporose Arthralgies +++ (40%) Augmentation LDL-cholestérol Bouffées de chaleur, asthénie, nausées, prise de poids Risque AVC et accidents throbo-emboliques Bénéfices IA > 5 ans TAM : MA-17 Phase 3 randomisée, double aveugle, letrozole 5 ans N = 5187 Suivi médian = 2,4 ans Objectif principal : survie sans maladie (récidives locales, à distance et cancer controlatéral) Facteurs stratification : RH, N, chimio adjuvante Age médian=62 ans, 98% RH+, 46% N+, 46% CT adjuvante 18

19 Bénéfices IA > 5 ans TAM : MA-17 1 ère analyse intermédiaire STOP étude Taux SSM 4 ans : 93% vs 87% HR=0.57 (IC95% ) Chez N0 et N+ Pas de différence en survie globale Goss et al, NEJM 2003 Bénéfices IA > 5 ans TAM : MA-17 OS Survie globale : Analyse en sous groupe Goss et al, JNCI

20 Bénéfices IA > 5 ans TAM : MA-17 Cross-over : 61% Ingleet al, Ann Oncol2008: analyse en ITT > suivi médian de 64 mois AmélioraYon significayve de la SSM mais pas de la SSM à distance ni de la SG Jin et al, JCO 2012 Bénéfices IA > 5 ans TAM Exemestane (NSABP B-33, Mamounaset al, JCO 2008) 5 ans, N = 1598 (/3000 prévus), 50% N0 Suivi médian = 30 mois, résultats MA-17, cross over 44% Pas d significative SSM (obj principal) ni SG Amélioration taux SSR à 4 ans : 96% vs 94%, HR=0.44 (IC95%?), p=0.004 Analyse exploratoire : <60 ans, T>2cm, N+ Anastrozole (ABCSG 6a, Jakesz et al, JNCI 2007) 3 ans, N = 856 (/1700), 67% N0 Suivi médian = 62,3 mois risque de récidive [HR=0.62 (IC95% , p=0.031)] Pas de différence en SG 20

21 Recommandations actuelles ASCO (Burstein et al, JCO 2014) Pré-ménopause : poursuite Tam 10 ans ou switch IA (10 ans) si ménopause Ménopause : Tam 10 ans / IA 5 ans / Tam 5 ans puis IA 5 ans / Tam 2-3 ans puis IA 5 ans ESMO(Senkuset al, Ann Oncol 2013) Pré-ménopause : Tam 5 à 10 ans, switch IA si ménopause Ménopause : Tam et/ou IA; discuter prolongation HT excepté chez les patientes à très faible risque St Gallen (Untch et al, Breast Care 2013) Pré-ménopause : Tam 10 ans à discuter si bonne tolérance et risque de récidive augmenté (ex N+) Ménopause : à discuter ; Tam 5 ans puis IA si N+, Tam 2-3 ans puis IA 5 ans, Tam 10 ans si CI IA et risque élevé de récidive Avenir???? Distinguer les patientes à haut risque de récidive tardive Signatures génomiques Oncotype, Grade génomique, PAM50 (Bianchini et al, BCR 2013) Endopredict (Dubsky et al, BJC 2013) Breast Cancer Index (Sgroi et al, Lancet Oncol 2013) PAM50 (ROR score) (Sestak et al, JCO 2014) BMI & IA (Gnantet al, BJC 2013) Etudes en cours MA-17R extension trial : letrozolevs placebo > IA 5 ans 21

22 Blok et al, Cancer Treatment Reviews, 2015 Blocage ovarien? 22

23 Etudes SOFT et TEXT Pagani et al, NEJM, 2014 Pagani et al, NEJM,

24 Pagani et al, NEJM, 2014 Pagani et al, NEJM,

25 Etude SOFT : Intérêt du BO en association au Tamoxifène? Francis et al, NEJM, 2015 Francis et al, NEJM,

26 Francis et al, NEJM, 2015 Francis et al, NEJM,

27 Francis et al, NEJM,

28 Francis et al, NEJM, patientes <35 ans, 233 dans cette analyse 94% ont reçu une chimiothérapie Taux de survie sans cancer du sein à 5 ans Tamoxifène seul : 67,7% (IC95% 57,3-76,0) Tamoxifène + SO : 78,9% (IC95% 69,8-85,5) Exemestane + SO : 83,4% (IC95% 74,9-89,3) Francis et al, NEJM,

29 Conclusions blocage ovarien Exemestane + BO : Alternative recevable si CI Tamoxifène HT + BO : à discuter si Patiente très jeune Risque élevé de rechute Reprise cycles après chimiothérapie? Tolérance+++ Rapport bénéfice / risque Discussion Réunion Concertation Pluridisciplinaire ++ Décision partagée+++ Conclusions Prendre en compte Risque de récidive (taille, grade, prolifération, N) Statut ménopausique Tolérance Rapport bénéfice / risque Discussion Réunion Concertation Pluridisciplinaire ++ Décision partagée+++ 29

30 Conclusions Patiente non ménopausée Tamoxifène 5 ans N0 absence d emboles? N+ Emboles? Et bonne tolérance STOP Tamoxifène 10 ans Discussion en RCP +++ Conclusions Patiente ménopausée IA 5 ans Tam 2-3 ans et IA 2-3 ans Tam 5 ans STOP Tamoxifène 5 ans (avis experts) Poursuite IA 5 ans?? (pas de données) STOP Poursuite IA pour un total de 5 ans si facteurs de risque?? Reprise Tam pendant 5 ans si facteurs de risque??? STOP IA 3 à 5 ans (N+) Poursuite Tam 5 ans (N+) Discussion en RCP