Médicament et alcool: Des médicaments comme les autres?

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1 Médicament et alcool: Des médicaments comme les autres? Pr Nicolas SIMON Service de Pharmacologie clinique Centre Anti-Poison ToxicoVigilance Consultation d addictologie Hôpital Sainte Marguerite, CHU de Marseille nicolas.simon@ap-hm.fr

2 Liens d intérêt Disclosure Nicolas SIMON Laboratoire Lundbeck Indivior Ethypharm Mylan Otsuka Activité Consulting, Orateur Consulting Consulting Orateur Orateur Fédération d Addictologie du Sud Mai 2017, Nîmes

3 Liens d intérêt Disclosure Nicolas SIMON Laboratoire Lundbeck Indivior Ethypharm Mylan Otsuka Activité Consulting, Orateur Consulting Consulting Orateur Orateur Fédération d Addictologie du Sud Mai 2017, Nîmes

4 Développement clinique Réglementairement : pas d exception Agence du médicament (ANSM, EMA) Commission de transparence (HAS) Comité économique des P. de santé (CEPS) Autorisation de Mise sur le Marché Service Médical rendu (SMR -> remboursement) Amélioration Service Médical Rendu (ASMR -> prix) Prix Concrètement : la RTU du baclofène est une 1 ère! Dans un contexte d hors AMM post effet médiator

5 Plan de développement clinique Le baclofène, une exception phase 1 petit effectif de volontaires sains augmentation lentement progressive de doses uniques Dose Maximale Tolérée 1 ère pharmacocinétique humaine phase 2 petit effectif de volontaires sains (2A) ou de patients (2B Intérêt thérapeutique Doses à utiliser dans les essais comparatifs 1 ère pharmacocinétique chez le patient phase 3 grands effectifs de patients essai : contrôlé (vs placebo ou référence) randomisé en double aveugle évaluation du rapport bénéfice / risque

6 Plan de développement clinique Le baclofène, une exception phase 1 petit effectif de volontaires sains augmentation lentement progressive de doses uniques Dose Maximale Tolérée 1 ère pharmacocinétique humaine phase 2 petit effectif de volontaires sains (2A) ou de patients (2B Intérêt thérapeutique Doses à utiliser dans les essais comparatifs 1 ère pharmacocinétique chez le patient phase 3 grands effectifs de patients essai : contrôlé (vs placebo ou référence) randomisé en double aveugle évaluation du rapport bénéfice / risque

7 Plan de développement clinique Le baclofène, une exception phase 1 petit effectif de volontaires sains augmentation lentement progressive de doses uniques Dose Maximale Tolérée 1 ère pharmacocinétique humaine phase 2 petit effectif de volontaires sains (2A) ou de patients (2B Intérêt thérapeutique Doses à utiliser dans les essais comparatifs 1 ère pharmacocinétique chez le patient phase 3 grands effectifs de patients essai : contrôlé (vs placebo ou référence) randomisé en double aveugle évaluation du rapport bénéfice / risque

8 Recherche de dose : relation dose - effet Le baclofène, une exception Effet sur la conso d alcool (g/jour) TAC 200 g 150 g 100 g 50 g Titration -> Dose efficace = 80 mg/j 0 g Dose quotidienne

9 Recherche de dose : relation dose - effet Le baclofène, une exception Effet sur la conso d alcool (g/jour) TAC 200 g 150 g 100 g 50 g Titration -> Dose efficace = 320 mg/j 0 g Dose quotidienne

10 Recherche de dose : relation dose - effet Le baclofène, une exception Effet sur la conso d alcool (g/jour) TAC 200 g 150 g 100 g 50 g 0 g Effet +++ Effet 0 Effet Dose quotidienne

11 Recherche de dose : relation dose - effet Le baclofène, une exception Conclusion apparente : L effet n est pas dépendant de la dose Effet sur la conso d alcool (g/jour) TAC 200 g 150 g 100 g Effet +++ Effet 0 Effet +??? Réalité : La titration a masqué la relation => Il faut comparer des patients avec une même exposition 50 g Phase 2B g Dose quotidienne VRAI exposition =/= dose mais AUC => concentrations Ni Alpadir, ni Bacloville ont des C

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13 Efficacité des médicaments utilisés dans les addictions à l alcool Idée préconçue : moindre efficacité des médicaments de l alcool vs les médicaments des autres classes thérapeutiques Revue des thérapeutiques et comparaison de leur efficacité Limites: - Méthode de calcul de la taille d effet Utiliser un paramètre fiable d de Cohen = (M 1 M 2 ) SD p avec SD p = g de Hedges = (M 1 M 2 ) SD p avec SD p * = ( ) ( ) ( ) effet : 0,2 faible 0,5 moyen 0,8 fort 1,3 très fort

14 Efficacité des médicaments utilisés dans les addictions à l alcool Idée préconçue : moindre efficacité des médicaments de l alcool vs les médicaments des autres classes thérapeutiques Revue des thérapeutiques et comparaison de leur efficacité Limites: - Méthode de calcul de la taille d effet - Contexte de la maladie (sévérité, durée, effets indésirables, évolution naturelle) Diminuer un risque de décès ou un risque de vomissement n a pas la même signification

15 et al., British Journal of Psychiatry. 2012; 200:

16 Fort Moyen Faible et al., British Journal of Psychiatry. 2012; 200: # H.-J. A

17 Anti-HTA Fort et al., British Journal of Psychiatry. 2012; 200: Moyen Faible TA : dim. syst. 0 ou diast. 0, Evént. CV : IEC 0,1 Inhib calc. 0,1 beta-bloq. 0, Mortalité : IEC 0,0 Inhib calc. 0,0 beta-bloq. 0,

18 Prévention maladies cardio-vasculaires Fort Moyen Faible Statines : évé. 0,15 mort. 0,08 Aspirine : 1ère 0,06 2 nd 0,12 mort. 0,06 et al., British Journal of Psychiatry. 2012; 200:

19 Insuff. Card. Chro. Mortalité Fort Moyen Faible Diurét. : 0,83 ARA2 : 0,33 Beta-bloq. : 0,28 IEC : 0,11 Digit. : 0,01 et al., British Journal of Psychiatry. 2012; 200:

20 Psychiatrie Fort Moyen Faible AP : maint. 0,9 aiguë 0,5 TADH 0,7 méthylphé. TOC : 0,44 Tr panique : 0,41 BIP : 0,40 Démence : 0,40 Inhib. anticholin-est. AD : 0,32 et al., British Journal of Psychiatry. 2012; 200:

21 Addiction alcool Fort Moyen Faible Acamprosate : 0,28 et al. JAMA 2014; 311: # H.-J. A

22 Addiction alcool Fort Moyen Faible Acamprosate : 0,28 Naltrexone : 0,23 et al. JAMA 2014; 311: # H.-J. A

23 Addiction alcool Fort Moyen Faible Nalméfène : 0,33 pop Acamprosate : 0,28 Naltrexone : 0,23 Nalméfène : 0,20 ITT. et al. European Neuropsychopharmacol 2016; 26:

24 Addiction alcool Fort Moyen Faible 0,41 HD Topiramate : 0,47 abs Nalméfène : 0,33 pop Acamprosate : 0,28 Naltrexone : 0,23 Nalméfène : 0,20 ITT tt JC et al., Alcohol Clin Exp Res. 2014; 38:

25 Addiction alcool Fort Moyen Faible 0,01 doub 0,41 HDD Disulfiram : 0,70 ouve 0,58 tous Topiramate : 0,47 abst. Nalméfène : 0,33 pop c Acamprosate : 0,28 Naltrexone : 0,23 Nalméfène : 0,20 ITT p MD, Lahmer P, Pham H, Aubin HJ Plos One Feb 10;9(2):e doi: /journal.pone

26 Addiction alcool Fort Moyen Faible 0,01 doub 0,41 HDD Disulfiram : 0,70 ouve 0,58 tous Topiramate : 0,47 abst. Baclofène : 0,45 réd. Bacloville Nalméfène : 0,33 pop c Acamprosate : 0,28 Naltrexone : 0,23 Nalméfène : 0,20 ITT p et al. ISBRA-ESBRA Berlin 2016

27 Efficacité des médicaments utilisés dans les addictions à l alcool Des médicaments dont l efficacité va de faible à moyenne Sur des populations de patients ayant une addiction à l alcool hétérogènes Pas plus ni moins efficace que les antidépresseurs ou les statines % de patientsrecevant une aide dans l année Gravité de la dépendance Critères DSM-5 (total 11) 2,7 légère 2-3 4,9 Modérée ,3 sévère 6 et + 7,7 total > 2 BF et al. JAMA Psychiatry 2015; 72:

28 Un gap de traitement des addictions à l alcool pas expliqué par l efficacité Proportion de patients traités (%) Dépression TOC BIP Tr panique Addiction alcool Schizophrénie 0 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 Taille de l'effet ("d") de Kohn R. et al Bull World Health Org 2004 Le mythe de Sisyphe»

29 uer ( ) «le désir ne tient jamais ses promesses» Spinoza ( ) de comme volonté et comme représentation

30 allimberti L. et al. ACER 1992 HB vs placebo = 71 ://

31 Bacloville Berlin 2016 n=320 randomisé 162 baclo 158 placebo 113 à 12 mois 105 à 12 mois Prop of success (abstinence ou low level of consumption) 56.8% 36.5% Adiff 20.3 RR 1.56 itt