Fertinorm Kit 75 UI, poudre et solvant pour solution injectable Fertinorm Kit 150 UI, poudre et solvant pour solution injectable

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1 Ce médicament fait l objet d une surveillance supplémentaire qui permettra l identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Fertinorm Kit 75 UI, poudre et solvant pour solution injectable Fertinorm Kit 150 UI, poudre et solvant pour solution injectable 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque flacon lyophilisé contient 75 UI d activité folliculo-stimulante (FSH) et 75 UI d activité lutéinisante (LH) humaine. De la gonadotrophine chorionique humaine (hcg), une hormone naturellement présente dans l urine des femmes enceintes, est ajoutée pour contribuer à l activité LH totale. Chaque flacon lyophilisé contient 150 UI d activité folliculo-stimulante (FSH) et 150 UI d activité lutéinisante (LH) humaine. De la gonadotrophine chorionique humaine (hcg), une hormone naturellement présente dans l urine des femmes enceintes, est ajoutée pour contribuer à l activité LH totale. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique FORME PHARMACEUTIQUE Poudre et solvant pour solution injectable. Poudre : poudre lyophilisée blanche à blanc cassé. Solvant : solution limpide et incolore. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Induction de l ovulation : induction de l ovulation dans un contexte d aménorrhée ou d anovulation résistante au traitement par citrate de clomifène. Hyperstimulation ovarienne contrôlée (HOC) dans le cadre de la procréation médicalement assistée (PMA) : induction du développement de plusieurs follicules chez les 1

2 femmes ayant recours à des techniques de procréation assistée, telles que la fécondation in vitro (FIV). 4.2 Posologie et mode d administration Posologie Le traitement par Fertinorm Kit doit être instauré sous la surveillance d un médecin expérimenté dans le traitement des problèmes d infertilité. Il existe d importantes variations inter et intra-individuelles de la réponse ovarienne aux gonadotrophines exogènes. Ceci ne permet pas d établir un schéma posologique uniforme. Par conséquent, la posologie doit être ajustée individuellement, selon la réponse ovarienne. Ceci requiert une surveillance échographique et parfois des taux d oestradiol. Anovulation : L objectif du traitement par Fertinorm Kit est de développer un seul follicule ovarien mature qui libèrera l ovocyte après l administration de la gonadotrophine chorionique humaine (hcg). Fertinorm Kit peut être administré quotidiennement par injection. Chez les patientes menstruées, le traitement doit débuter dans les 7 premiers jours du cycle menstruel. Le traitement débute généralement par une dose de 75 à 150 UI de FSH par jour, qui est ensuite augmentée de 37,5 UI (jusqu à 75 UI), de préférence à intervalles de 7 ou 14 jours, pour obtenir une réponse adéquate mais pas excessive. La dose maximale de Fertinorm Kit (hmg) ne doit généralement pas excéder 225 UI par jour. Le traitement doit être adapté en fonction de la réponse de la patiente individuelle, évaluée par une mesure échographique de la taille du follicule et/ou un dosage des taux d oestradiol. La dose journalière est ensuite maintenue jusqu à obtention des conditions pré-ovulatoires. Habituellement, 7 à 14 jours de traitement suffisent à obtenir ces conditions. L administration de Fertinorm Kit est ensuite interrompue et l ovulation peut être induite en administrant la gonadotrophine chorionique humaine (hcg). Si le nombre de follicules matures est trop élevé ou si les taux d oestradiol augmentent trop rapidement, c.-à-d. doublement quotidien de l oestradiol pendant deux ou trois jours consécutifs, la dose journalière doit être réduite. Comme les follicules de plus de 14 mm peuvent donner lieu à une grossesse, la présence de plusieurs follicules pré-ovulatoires de plus de 14 mm peut comporter un risque de grossesses multiples. Le cas échéant, l administration de l hcg doit être suspendue et la grossesse évitée afin de prévenir les grossesses multiples. La patiente doit utiliser une méthode de contraception barrière ou s abstenir de toute relation sexuelle jusqu aux règles suivantes (voir rubrique 4.4). Le traitement sera repris au cycle de traitement suivant, à une dose plus faible que celle du cycle précédent. 2

3 Si la patiente ne présente pas de réponse après 4 semaines de traitement, le cycle doit être abandonné et la patiente doit reprendre le traitement à une dose initiale plus élevée que celle du cycle précédent. Une fois la réponse idéale obtenue, une seule injection de UI ou UI d hcg doit être administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de Fertinorm Kit. Il est recommandé que la patiente ait des relations sexuelles le jour de l injection de l hcg ainsi que le lendemain. Sinon, une insémination intra-utérine peut être pratiquée. Stimulation ovarienne en vue de l induction du développement de plusieurs follicules, dans le cadre de la procréation médicalement assistée : La sous-régulation hypophysaire visant à supprimer le pic de LH endogène et contrôler les taux de LH initiaux est à présent possible en administrant un agoniste de l hormone gonadotrope (agoniste GnRH) ou un antagoniste de l hormone gonadotrope (antagoniste GnRH). Dans le protocole courant, l administration de Fertinorm Kit débute environ deux semaines après le début du traitement par agoniste, et les deux traitements sont maintenus jusqu à un développement folliculaire adéquat. Par exemple, après deux semaines de sous-régulation hypophysaire par agoniste, 150 à 225 UI de Fertinorm Kit sont administrés pendant les 5 à 7 premiers jours. La dose est ensuite ajustée en fonction de la réponse ovarienne de la patiente. Un autre protocole, destiné à l hyperstimulation ovarienne contrôlée, consiste à administrer 150 à 225 UI de Fertinorm Kit chaque jour à partir du 2 e ou 3 e jour du cycle. Le traitement est maintenu jusqu à ce que le développement folliculaire soit suffisant (d après la surveillance des taux sériques d œstrogènes et/ou échographique) et la dose est ajustée en fonction de la réponse de la patiente (généralement pas plus élevée que 450 UI par jour). Le développement folliculaire adéquat est obtenu en moyenne le dixième jour de traitement (5 à 20 jours). Une fois la réponse optimale obtenue, une seule injection de UI ou UI d hcg doit être administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de Fertinorm Kit afin d induire la maturation folliculaire finale. Le prélèvement de l ovocyte est pratiqué 34 à 35 heures plus tard. Population pédiatrique Le produit n est pas destiné à une utilisation chez l enfant. Mode d administration Fertinorm Kit est destiné à une administration par voie sous-cutanée et intramusculaire. La poudre doit être reconstituée immédiatement avant l utilisation à l aide du solvant fourni. 3

4 Pour éviter les douleurs et minimiser les fuites pendant l injection, Fertinorm Kit doit être administré lentement par voie sous-cutanée. Le site de l injection sous-cutanée doit varier pour éviter une lipo-atrophie. Toute solution non utilisée doit être éliminée. Les injections sous-cutanées peuvent être auto-administrées par la patiente, à condition qu elle suive rigoureusement les instructions et les recommandations du médecin. 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la ménotropine ou à l un des excipients Hypertrophie ovarienne ou kystes ovariens sans lien avec le syndrome des ovaires polykystiques Saignement gynécologique de cause inconnue Carcinome ovarien, utérin ou mammaire Tumeurs de l hypothalamus ou de l hypophyse Fertinorm Kit est contre-indiqué lorsqu une réponse efficace ne peut être obtenue, par exemple : Insuffisance ovarienne primitive Malformations des organes génitaux, incompatible avec une grossesse Tumeurs fibreuses de l utérus incompatibles avec une grossesse 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d emploi Des réactions anaphylactiques peuvent apparaître, en particulier chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux gonadotrophines. La première injection de Fertinorm Kit doit toujours être pratiquée sous surveillance médicale directe et dans un lieu doté d un équipement réanimation cardio-pulmonaire. La première injection de Fertinorm Kit doit être pratiquée sous surveillance médicale directe. Les auto-injections de Fertinorm Kit doivent être exclusivement pratiquées par des patientes motivées, formées et bien informées. Avant les auto-injections, il convient de montrer à la patiente comment pratiquer une injection sous-cutanée, notamment l endroit où doit être pratiquée l injection et comment préparer la solution injectable. Avant de débuter le traitement, l infertilité du couple doit être examinée au besoin et les éventuelles contre-indications à une grossesse doivent être évaluées. En particulier, il convient de rechercher une hypothyroïdie, une insuffisance corticosurrénalienne, une hyperprolactinémie et des tumeurs hypophysaires ou hypothalamiques, qui font l objet de traitements spécifiques. Syndrome d hyperstimulation ovarienne (SHSO) Un suivi échographique du développement folliculaire et une détermination des taux d oestradiol doivent être réalisés avant le traitement et surveillés à intervalles réguliers pendant le traitement. Ceci est particulièrement important au début de la stimulation (voir cidessous). 4

5 Outre le développement d un grand nombre de follicules, les taux d oestradiol peuvent augmenter très rapidement, par ex. plus de deux fois plus élevés chaque jour pendant deux ou trois jours consécutifs, et atteindre des valeurs excessivement élevées. Le diagnostic d une hyperstimulation ovarienne peut être confirmé par échographie. Si cette hyperstimulation ovarienne non désirée survenait (c.-à-d. pas dans le contexte d une hyperstimulation ovarienne contrôlée entrant dans le cadre de protocoles de procréation médicalement assistée), l administration de Fertinorm Kit doit être interrompue. Le cas échéant, la grossesse doit être évitée et l hcg doit être suspendue car elle peut induire, outre l ovulation multiple, un syndrome d hyperstimulation ovarienne (SHSO). Les symptômes et signes cliniques d un syndrome d hyperstimulation ovarienne léger sont des douleurs abdominales, des diarrhées, un élargissement léger à modéré des ovaires et la présence de kystes ovariens. Parfois, une forme sévère et potentiellement mortelle du syndrome d hyperstimulation ovarienne peut survenir. Elle se caractérise par de grands kystes ovariens (sujets à la rupture), des ascites, un hydrothorax (souvent) et une prise de poids. Dans de rares cas, un thromboembolisme veineux ou artériel peut apparaître en association avec le SHSO (voir rubrique 4.8). Grossesses multiples Chez les patientes faisant l objet d un protocole de PMA, le risque de grossesse multiple est essentiellement lié au nombre d embryons réimplantés. Chez les patients suivant un traitement d induction de l ovulation, l incidence des grossesses et des naissances multiples est majorée par rapport à la conception naturelle. La plupart des grossesses multiples sont gémellaires. Pour minimiser le risque de grossesse multiple, une surveillance rigoureuse de la réponse ovarienne est recommandée. Grossesse interrompue L incidence des fausses couches est plus élevée chez les patientes traitées par HFS que dans la population générale, mais elle est comparable à l incidence observée chez les femmes souffrant d autres troubles de la fertilité. Grossesse extra-utérine Comme les femmes infertiles qui suivent un protocole de PMA, et plus particulièrement la FIV, ont souvent des anomalies tubaires, l incidence des grossesses extra-utérines peut être accrue. Il est par conséquent important de confirmer de façon précoce et par échographie que la grossesse est intra-utérine. Néoplasmes du système reproducteur Des cas de néoplasmes ovariens et du système reproducteur ont été rapportés, à la fois bénins et malins, chez des femmes suivant plusieurs protocoles médicamenteux pour le traitement de l infertilité. La possibilité que le traitement par gonadotrophines augmente le risque initial de ces tumeurs chez les femmes infertiles n est pas encore établie. Malformation congénitale La prévalence des malformations congénitales après un protocole de PMA peut être légèrement augmentée qu après des conceptions spontanées. Ceci serait dû aux différences 5

6 de caractéristiques parentales (par ex. âge maternel, caractéristiques du sperme) et aux grossesses multiples. Événements thrombo-emboliques Les femmes qui présentent des facteurs de risque reconnus d événements thromboemboliques, tels que des antécédents personnels ou familiaux, une obésité sévère (indice de masse corporelle > 30 kg/m²) ou une thrombophilie, peuvent être exposées à un risque majoré d événements thrombo-emboliques veineux ou artériels, pendant ou après le traitement par gonadotrophines. Chez ces femmes, les bénéfices de l administration d une gonadotrophine doivent être évalués en fonction des risques (voir rubrique 4.8). 4.5 Interactions avec d autres médicaments et autres formes d interactions Aucune étude d interaction n a été réalisée avec Fertinorm Kit chez l humain. Malgré l absence d expérience clinique, l utilisation concomitante de Fertinorm Kit UI et de citrate de clomifène pourrait augmenter la réponse folliculaire. Lors de l utilisation d un agoniste GnRH en vue de la désensibilisation hypophysaire, une dose plus élevée de Fertinorm Kit UI peut être nécessaire pour obtenir une réponse folliculaire adéquate. 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Fertinorm Kit ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Aucun risque tératogène n a été rapporté après une stimulation ovarienne contrôlée dans l utilisation clinique avec des gonadotrophines urinaires. À ce jour, aucune donnée épidémiologique pertinente n est disponible. Les expérimentations animales n indiquent pas d effet tératogène. Allaitement Fertinorm Kit ne doit pas être utilisé pendant l allaitement. Pendant l allaitement, la sécrétion de prolactine peut nuire à la réponse à la stimulation ovarienne. 4.7 Effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Aucune étude évaluant les effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n a été menée. Toutefois, il est peu probable que Fertinorm Kit ait une influence sur la capacité de la patiente à conduire des véhicules et à utiliser des machines. 4.8 Effets indésirables La réaction indésirable à un médicament la plus couramment observée dans les essais cliniques menés avec Fertinorm Kit est l hyperstimulation ovarienne (liée à la dose ; SHSO), 6

7 généralement légère et accompagnée d une légère hypertrophie ovarienne, d un inconfort ou d une douleur abdominale. Seul un cas de SHSO s est révélé grave. Les effets indésirables les plus fréquents avec Fertinorm Kit étaient la céphalée et la distension abdominale, ainsi que les nausées, la fatigue, la sensation vertigineuse et la douleur au niveau du site d injection. Le tableau ci-dessous présente les principales réactions indésirables à un médicament (> 1 %) chez les femmes traitées par Fertinorm Kit dans les essais cliniques, par système corporel et fréquence. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Dans chaque classe de système d organes, les EI sont classés par fréquence, avec les réactions les plus fréquentes en premier, à l aide de la convention suivante : Très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, 1/100) ; rare ( 1/10 000, 1/1 000) ; très rare ( 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Système corporel* Fréquence Réaction indésirable à un médicament Affections du système nerveux Très fréquent Fréquent Céphalée Sensation vertigineuse Affections gastro-intestinales Affections musculosquelettiques et systémiques Affections des organes de reproduction et du sein Troubles généraux et anomalies au site d administration Très fréquent Fréquent Fréquent Fréquent Fréquent Distension abdominale Inconfort abdominal, douleur abdominale, nausées Dorsalgie, sensation de lourdeur Syndrome d hyperstimulation ovarienne, douleur pelvienne, hypersensibilité mammaire Douleur au niveau du site d injection, réaction au site d injection, fatigue, malaise, soif Affections vasculaires Fréquent Bouffées de chaleur *Le terme MedDRA le plus approprié est mentionné pour décrire une certaine réaction ; les synonymes ou affections apparentées ne sont pas mentionnés mais doivent être pris en compte également. D après les études publiées, les effets indésirables suivants ont été observés chez des patientes traitées par gonadotrophines post-ménopausiques humaines. 7

8 *Hyperstimulation ovarienne (SHSO) sévère accompagnée d une hypertrophie ovarienne et de la formation de kystes, douleur abdominale aiguë, ascites, épanchement pleural, hypovolémie, choc et troubles thrombo-emboliques. (Voir aussi rubrique 4.4) *Torsion de l'ovaire, généralement associée aux formes sévères de SHSO *Rupture de kystes ovariens accompagnée d une hémorragie intra-péritonéale ; quelques cas de rupture de kyste se sont révélées fatales. *Des réactions allergiques également accompagnées de symptômes généralisés ont aussi été rapportées après le traitement avec des produits à base de gonadotrophine. (Voir aussi rubrique 4.4) Les réactions localisées au site d injection, telles que douleur, rougeur, ecchymose, gonflement et/ou irritation, font partie des EI attendus après l administration de gonadotrophines. La fréquence de ces événements serait supérieure en cas d administration intramusculaire, en opposition à l injection sous-cutanée. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via : Agence fédérale des médicaments et des produits de santé Division Vigilance EUROSTATION II Place Victor Horta, 40/ 40 B-1060 Bruxelles Site internet: adversedrugreactions@fagg-afmps.be 4.9 Surdosage Aucune donnée n est disponible sur la toxicité aiguë de la ménotropine chez l humain, mais la toxicité aiguë des produits à base de gonadotrophines urinaires s est révélée mineure dans les expérimentations animales. Une dose trop élevée de ménotropine peut provoquer une hyperstimulation des ovaires (voir rubrique 4.4). 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : gonadotrophines Code ATC : G03GA02 La substance active dans Fertinorm Kit est la gonadotrophine post-ménopausique humaine hautement purifiée. 8

9 L activité FSH de Fertinorm Kit est obtenue à partir des urines de femmes ménopausées ; l activité LH est obtenue à partir des urines de femmes ménopausées et de femmes enceintes. La préparation est normalisée de façon à avoir un rapport d activité FSH/LH d environ 1. Dans les ovaires, le constituant FSH dans l hmg induit une augmentation du nombre de follicules en formation et stimule leur développement. La FSH augmente la production d oestradiol dans les cellules granuleuses en aromatisant les androgènes qui trouvent leur origine dans les cellules thécales sous l influence du constituant LH. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques L efficacité biologique de la ménotropine est principalement due à son constituant FSH. La pharmacocinétique de la ménotropine après une administration intramusculaire ou souscutanée affiche une forte variabilité interindividuelle. D après les données issues des études réalisées avec la ménotropine, après une injection unique de 300 UI, le taux sérique maximal de FSH est atteint environ 19 heures après l injection intramusculaire et 22 heures après l injection sous-cutanée. Les pics de FGSH ont atteint 6,5 ± 2,1 UI/l avec une ASC0-t de 438,0 ± 124,0 UIxh/l après l administration IM. Après l administration SC, les pics de FSH ont atteint 7,5 ± 2,8 UI/l avec une ASC0-t de 485,0 ± 93,5 UIxh/l. L ASC et la Cmax de LH se sont révélées significativement plus basses dans le groupe SC par rapport au groupe IM. Ceci peut être dû aux très faibles taux détectés (proches ou en dessous des limites de détection) dans les deux groupes et à la forte variabilité intra- et interindividuelle. Ensuite, le taux sérique diminue d une demi-vie d environ 45 heures après l administration intramusculaire et 40 heures après l administration sous-cutanée. Après l administration, l excrétion de la ménotropine est essentiellement rénale. Aucune étude pharmacocinétique n a été réalisée chez des patientes présentant une atteinte hépatique ou rénale. 5.3 Données de sécurité préclinique Aucune étude non clinique n a été menée avec Fertinorm Kit. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Poudre : lactose monohydraté Solvant : solution de chlorure de sodium à 0,9 % 6.2 Incompatibilités En l absence d études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d autres médicaments. 9

10 6.3 Durée de conservation 2 ans. Utiliser immédiatement après reconstitution. 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 25 C. Conserver le flacon et la seringue préremplie de solvant dans la boîte, à l abri de la lumière. 6.5 Nature et contenu de l emballage extérieur Un set contient : Poudre dans un flacon (verre de type I), fermée par un bouchon en caoutchouc fixé par une capsule amovible (aluminium et plastique coloré : 75 UI vert clair, 150 UI vert foncé) + 1 ml de solvant dans une seringue préremplie (verre de type I) munie d un capuchon d aiguille (isoprène et bromobutyle) et d un bouchon piston (chlorobutyl avec silicone) + 1 aiguille pour la reconstitution et l injection intramusculaire et 1 aiguille pour l injection sous-cutanée. Ces 4 éléments sont emballés dans une plaquette (PVC) ; packs de 1, 5 et 10 sets. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d élimination et manipulation La solution doit être préparée juste avant l injection. Chaque flacon est réservé à un usage unique. Le médicament doit être reconstitué dans des conditions d asepsie. Fertinorm Kit ne doit être reconstitué qu avec le solvant fourni dans l emballage. Avant la reconstitution de la solution, préparez une zone de préparation propre et lavez-vous les mains. Disposez les éléments suivants sur la surface propre : - deux tampons de coton alcoolisés (non fournis) - un flacon contenant la poudre de Fertinorm Kit - une seringue préremplie de solvant - une aiguille pour préparer l injection et pour l injection intramusculaire - une aiguille fine pour l injection sous-cutanée 10

11 Reconstitution de la solution injectable Préparez la solution injectable : Décapuchonnez la seringue préremplie, introduisez l aiguille de reconstitution (aiguille longue) dans la seringue. 1. Retirez le cache de la capsule en aluminium du flacon contenant la poudre de Fertinorm Kit et désinfectez la membrane en caoutchouc de la capsule avec un tampon de coton alcoolisé 2. Prenez la seringue et injectez lentement le solvant dans le flacon de poudre via le bouchon en caoutchouc. 3. Faites rouler le flacon entre vos mains jusqu à ce que la poudre soit complètement dissoute, en veillant à éviter la formation d une mousse. 4. Une fois la poudre dissoute (généralement immédiatement), prélevez doucement la solution dans la seringue. Si vous reconstituez plusieurs flacons de Fertinorm Kit, prélevez le contenu reconstitué du premier flacon dans la seringue et injectez-le lentement dans un deuxième flacon après avoir répété les étapes 1 à 4. En cas d utilisation de plusieurs flacons de poudre, la quantité de ménotropine contenue dans 1 ml de solution reconstituée sera comme suit : 11

12 Fertinorm Kit 75 UI poudre et solvant pour solution injectable Nombre Quantité totale de de flacons ménotropine dans 1 ml de utilisés solution 1 75 UI UI UI UI UI UI Fertinorm Kit 150 UI poudre et solvant pour solution injectable Nombre Quantité totale de de flacons ménotropine dans 1 ml de utilisés solution UI UI UI La solution doit être limpide et incolore. Jetez tous les éléments usagés : Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur (à l issue de l injection, toutes les aiguilles et seringues vides doivent être éliminées dans un récipient prévu à cet effet). 7. TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE IBSA Farmaceutici Italia srl Via Martiri di Cefalonia, Lodi - Italie 8. NUMERO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE BE BE DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION 12

13 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE Date d approbation du texte : 08/