Hervé Lejeune Hôpital Femme Mère Enfant CHU de LYON

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1 «Andropause» Androgen Deficiency in Aging Male (ADAM) Partial Androgen Deficiency in Aging Male (PADAM) Déficit Androgénique Lié à l Âge (DALA) Late-Onset Hypogonadism in Males (LOH) Hypogonadisme de Survenue Tardive Age-Associated Testosterone Deficiency Syndrome (TDS) Syndrome de Déficit en Testostérone Lié à l Âge Hervé Lejeune Hôpital Femme Mère Enfant CHU de LYON

2 Consensus d Experts Wang C, Nieschlag E, Swerdloff R, Behre HM, Hellstrom WJ, Gooren LJ, Kaufman JM, Legros JJ, Lunenfeld B, Morales A, Morley JE, Schulman C, Thompson IM, Weidner W, Wu FC. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendations. Eur J Endocrinol 2008 ; 159 : Eur Urol 2009 ; 55 : Int J Impot Res 2009 ; 21 : 1-8. J Androl 2009 ; 30 : 1-9. Int J Androl 2009 ; 32 : Aging Male 2009 ;12 : 5-12.

3 1-Définition L hypogonadisme de survenue tardive est un syndrome clinique et biochimique associé à l avancée en âge, caractérisé par des symptômes et une diminution de la concentration sérique de testostérone (en dessous des valeurs normales des hommes jeunes). Cette condition peut être responsable d une altération significative de la qualité de vie et affecter de manière néfaste la fonction de plusieurs organes.

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5 Avancée en âge : apparition de symptômes ressemblant à un hypogonadisme Diminution de la Libido Troubles de l érection Dépression de l humeur Asthénie physique et psychique Diminution de la masse et de la force musculaire Augmentation de la masse grasse Réduction de la pilosité à topographie masculine Gynécomastie Réduction du volume et de la consistance testiculaire Anémie Fractures traduisant une ostéoporose

6 Études Transversales Diminution de la Testostérone moyenne avec l âge Deslypere & Vermeulen, J Clin Endocrinol Metab, 1984;59 :

7 Étude longitudinale Diminution progressive de la testostérone avec l âge Baltimore Longitudinal Study of Aging Harman et al., J Clin Endocrinol Metab, 2001;86 :

8 Corrélation clinique et biochimique Corrélation Symptômes et Déficit Hormonal MMAS Araujo et al., JCEM 2007 ; 92 : ans ; n= % ans ; n= % Symptômes 18.8% 5.4% 4.2% 0.1% 10.6% 2.1% Testo libre basse Testo totale basse 1.5% 1.9% Testo libre basse Symptômes 30,8% 8.4% 7.0% 6.6% 6.1% Testo totale basse <5 ng/ml 0.17 nmol/l <300 ng/ml 10.4 nmol/l <5 ng/ml 0.17 nmol/l <300 ng/ml 10.4 nmol/l

9 Diminution progressive de la testostérone avec l âge Le «déclin» de la testostéronémie débute chez l adulte jeune, il n aboutit à un «déficit» que chez certains sujets Une proportion des hommes âgés a une testostérone abaissée en dessous des valeurs normales des hommes jeunes

10 Déficit : Testostérone < Valeur limite inférieure de la «normale» des hommes jeunes Deslypere & Vermeulen, J Clin Endocrinol Metab, 1984;59 :

11 Pourcentage d hommes ayant une testostéronémie < 11 nmol/l 100% 80% 60% 40% 20% 0% 37 % 22 % < 1 % 7 % > 80 âge (ans) d après Vermeulen et al, J Clin Endocrinol Metab,1996;81:

12 Epidémiologie : population générale Massachusetts Male Aging Study Testosterone Travison et al. The relative contributions of aging, health, and lifestyle factors to serum testosterone decline in men. J Clin Endocrinol Metab Feb;92(2):

13 L andropause existe-t-elle? : problème de vocabulaire MÉNOPAUSE «ANDROPAUSE» touche toutes les femmes survient entre 45 et 55 ans arrêt brutal et définitif de la fonction de reproduction arrêt de la sécrétion ovarienne de progestérone et d œstrogènes ne touche que certains hommes ne devient significative qu après 60 ans conservation des possibilités de reproduction jusqu à un âge avancé diminution partielle de la sécrétion de testostérone déficit androgénique lié à l âge

14 1. Altération au niveau testiculaire Élévation de la LH Diminution de la réponse au test à l hcg Diminution du nombre de cellules de Leydig Pas de modification de la DHT, E2, E1

15 European Male Aging Study Wu et al J Clin Endocrinol Metab, 2008; 93:

16 Testostérone Testosterone (ng/dl) (m+/-sem) Bonne Santé < 40 ans Bonne Santé > 40 ans Maladie générale > 40 ans LH 10 LH (UI/l) (m+/-sem) Bonne Santé < 40 ans Bonne Santé > 40 ans Maladie générale > 40 ans

17 2. Insuffisance gonadotrope relative Élévation des gonadotrophines LH et FSH mais Réponse au GnRH : non-augmentée et retardée Clearance des gonadotrophines ralentie Bioactivité des gonadotrophines diminuée Sécrétion pulsatile altérée : épisodes pulsatiles moins amples et irréguliers Hypersensibilité de l hypothalamo-hypophyse au rétrocontrôle par les stéroïdes Insuffisance gonadotrope relative compensant à peine l insuffisance leydigienne

18 2-Diagnostic clinique et questionnaires Le diagnostic nécessite la présence de symptômes et de signes suggérant un déficit en testostérone. Le symptôme le plus associé à l hypogonadisme est une faible «libido». Les autres manifestations d hypogonadisme incluent : dysfonction érectile, diminution de la masse et de la force musculaire, augmentation de la graisse corporelle, diminution de la densité osseuse et ostéoporose, diminution de la vitalité, humeur dépressive.

19 Manifestations cliniques du déficit androgénique chez l homme adulte Symptomes Force musculaire et/ou de l endurance travail et/ou performances sportives Taille, atcd de fractures Pilosité pubienne et axillaire forme physique intérêt sexuel et du désir rigidité des érections Fatigue, lassitude, manque d energie, irritablité, humeur dépressive bien être, joie de vivre Perturbations du sommeil Sueurs, bouffées de chaleur Signes masse et force musculaire adiposité viscérale Densité osseuse basse (ostéoporose) Fractures vertébrales et du col du fémur pilosité pubienne et axillaire Humeur dépressive volume testiculaire Gynécomastie Anémie normocytaire normochrome Matsumoto et al. J Gerontol A : 79-99

20 2-Diagnostic clinique et questionnaires Aucun de ces symptômes n est spécifique. Un ou plusieurs de ces symptômes doivent être corroborés avec une concentration basse de testostérone. Les questionnaires (comme AMS ou ADAM) ne sont pas recommandés pour faire le diagnostic d hypogonadisme en raison de leur faible spécificité.

21 Questionnaires : prédiction du déficit androgenique? ADAM (Morley et al. 2000) Questionnaire à la recherche de symptômes Eight Item Screener MMAS (Smith et al. 2000) Etude épidémiologique : état de santé AMS (Heinemann et al. 1999) Questionnaire de qualité de vie

22 ADAM (Morley et al. 2000) 1. Eprouvez vous une baisse du désir sexuel? 2. Eprouvez vous une baisse d énergie? 3. Eprouvez vous une diminution de force musculaire et/ou d endurance? 4. Votre taille a-t-elle diminué? 5. Avez-vous noté une diminution de votre «joie de vivre»? 6. Êtes-vous triste et/ou maussade? 7. Vos érections sont-elles moins fortes? 8. Avez-vous noter une détérioration récente de vos capacités sportives? 9. Vous endormez vous après le dîner? 10. Votre rendement professionnel s est-il récemment dégradé? (Test + si réponse OUI aux questions 1 ou 7 ou à 3 des autres questions) Sensibilité : 88 % Spécificité : 60 %

23 Eight Item Screener MMAS (Smith et al. 2000) Facteurs de risques significativement associés à une baisse de la testostérone (totale). Âge > 60 ans Diabète traité Asthme traité (glucocorticoïdes) Insomnies (< 5h/nuit) Non fumeur Céphalées (dans les 2 dernières semaines) Faible dominance Indice de Masse corporelle entre 27 et 30 ou > 30 Sensibilité : 75,8 % Spécificité : 49,4 %

24 'Aging Male's Symptoms' (AMS) Rating Scale. Heinemann et al. The Aging Male. 1999;2: Diminution du sentiment de bien être général (état de santé, perception subjective de la santé) 2. Douleurs articulaires et musculaires (mal aux reins, douleurs articulaires, douleurs dans un membre, mal au dos) 3. Transpiration excessive (transpiration soudaine et inattendue, bouffées de chaleur non liées à un effort physique ou à un état de stress) 4. Problèmes de sommeil (difficultés à s endormir, réveils pendant la nuit, réveil trop matinal avec sensation de fatigue, sommeil de mauvaise qualité, insomnie) 5. Besoin accru de sommeil, sensation fréquente de fatigue 6. Irritabilité (agressivité, s énerve vite pour des broutilles, d humeur instable) 7. Nervosité (tendu, agité, ne tient pas en place) 8. Angoisse (pouvant aller jusqu à la panique) 9. Grande fatigue/ manque de vitalité (baisse générale des performances, diminution de l activité, n avoir rien envie de faire, impression d en faire moins qu avant ou de devoir se forcer pour entreprendre quelque chose) 10. Diminution de la force musculaire (sensation de faiblesse) 11. Humeur dépressive (se sent déprimé, triste, au bord des larmes, manque d entrain, sautes d humeur, sentiment d inutilité de tout) 12. Impression de ne plus être au maximum de vos possibilités, que le meilleur est derrière vous 13. Sentiment de découragement, d avoir touché le fond 14. Ralentissement de la pousse de la barbe 15. Diminution des performances sexuelles 16. Diminution du nombre d érections matinales 17. Diminution du désir sexuel, manque de plaisir pendant les relations sexuelles

25 Questionnaires : prédiction du déficit androgenique? Morley et al Maturitas 53:

26 3-Diagnostic biologique Une diminution transitoire de la testostérone due à une maladie aiguë doit être exclue. Les facteurs de risque d hypogonadisme chez le sujet âgé sont Certaines maladies chroniques : diabète, BPCO, rhumatisme inflammatoire, maladie rénale, sida L obésité Le syndrome métabolique L hémochromatose Ces maladies chroniques doivent être recherchées et traitées

27 Testostérone Testostérone Testosterone (ng/dl) (m+/-sem) Bonne Santé < 40 ans Bonne Santé > 40 ans Maladie générale > 40 ans LH LH 10 LH (UI/l) (m+/-sem) Bonne Santé < 40 ans Bonne Santé > 40 ans Maladie générale > 40 ans

28 3-Diagnostic biologique Chez un patient à risque d hypogonadisme, un examen physique minutieux et un bilan biochimique est nécessaire. Une prise de sang pour dosage de la testostérone totale doit être effectué entre 7h et 11h, c est le paramètre le plus largement accepté pour établir la présence d un hypogonadisme. Il n y a pas de valeurs limite inférieure de la normale qui soit acceptée de manière absolue, néanmoins

29 3-Diagnostic biologique Il est généralement reconnu qu un niveau de testostérone totale supérieur à 12 nmol/l (3,5ng/ml) ne nécessite pas de traitement substitutif. Sur la base des résultats des hommes jeunes, il y a un consensus pour dire que les patients dont la testostérone totale est inférieure à 8 nmol/l (2.3ng/ml) bénéficient généralement d un traitement par la testostérone. Si la testostérone totale est entre 8 et 12 nmol/l, il peut être utile de répéter le dosage de testostérone totale avec un dosage de SHBG, pour calculer la testostérone libre, ou de déterminer la concentration de testostérone libre par dialyse à l équilibre.

30 3-Diagnostic biologique Le dosage de LH aidera à différencier les hypogonadismes primaires et secondaires. Un dosage de prolactine est indiqué si la testostérone est inférieure à 5,2 nmol/l (1.5ng/ml) ou quand un hypogonadisme secondaire est suspecté.

31 3-Diagnostic biologique Comme il existe des variations entre les méthodes de dosage, il est impératif que les praticiens utilisent un laboratoire fiable et se réfèrent au valeurs de référence du laboratoire. Les méthodes immunologiques de mesure de la testostérone permettent de distinguer les hommes présentant un hypogonadisme des hommes adultes normaux. Néanmoins les méthodes basées sur la spectrométrie de masse sont plus juste et plus précises et sont de plus en plus reconnus comme les méthodes de choix de mesures de la testostérone

32 3-Diagnostic biologique La mesure de la testostérone libre ou de la testostérone bio disponible doit être utilisée quand la concentration de testostérone totale ne permet pas de faire le diagnostic d hypogonadisme, en particulier chez l homme obèse. Il n y a pas de valeurs limite inférieure de la testostérone libre généralement accepter pour faire le diagnostic d hypogonadisme, toutefois une testostérone libre inférieure à 225pmol/l (65pg/ml) est un argument pour un traitement par la testostérone. La valeur seuil de la testostérone bio disponible dépend de la méthode utilisée et ne peut pas être données de manière générale.

33 3-Diagnostic biologique La dialyse à l équilibre représente le Gold standard pour mesurer la testostérone libre. Les méthodes immunologiques de dosages de testostérone libre à l aide d analogues, sont largement répandues mais ne donnent pas de mesure juste de la testostérone libre, en conséquence ils ne doivent pas être utilisés. L alternative est la mesure de la SHBG qui, avec un dosage fiable de testostérone totale, permet de calculer la testostérone libre. La testostérone libre calculée est en bonne corrélation avec les résultats de la dialyse à l équilibre.

34 Biodisponibilité de la testostérone circulante. Cellule cible T SHBG T T Albumine T Testostérone biodisponible Testostérone totale Pardrigde W.M. Endocrine Rev. 1981;2:

35 nmol/l TESTOSTERONE TOTALE ng/ml Valeurs limites ou circonstances dans lesquels la testostérone totale n est pas fiable TESTOSTERONE BIODISPONIBLE mesurée 2.25 nmol/l 0.65 ng/ml ou TESTOSTERONE + SHBG (+ Albumine) pmol/l TESTOSTERONE Libre Calculée 65 pg/ml

36 Circonstances dans lesquelles le dosage de testostérone totale n est pas fiable SHBG élevée Déficit pondéral Âge Hépathopathie Anticonvulsivants Infection par HIV Hyperthyroïdie Traitement oestrogénique SHBG basse Obésité Insulino-résistance Syndrome néphrotique Hypothyroïdie Traitement par glucocorticoïdes, progrestatifs, stéroides androgéniques

37 Coût des dosages Testosterone totale (B65) Testosterone (B65)+ SHBG (B80) = (B145) Testostérone biodisponible (B100) LH (B65) PRL (B65) PSA (B60) EAL (B40) Glycémie (B5) NFP (B35) ou Hematocrite (B10) B=0.27

38 Symptômes évocateurs (troubles sexuels, asthénie, diminution de la force musculaire ) Dosage de testostérone biodisponible Testo BioD < à la limite inférieure de la Nle des hommes jeunes Valeur normale Vérification par un 2 dosage + dosages de LH ± PRL* + examen prostatique (TR + Dosage de PSA) Rechercher une autre cause aux symptomes Confirmation Testo BioD < à la limite inférieure de la Nle des hommes jeunes Valeur normale (hypogonadisme transitoire) LH élevée LH Nle ou basse Surveillance Diagnostic étiologique

39 1) LH élevée : cause testiculaire («périphérique») Hypogonadisme souvent partiel Causes congénitales avec déficit androgénique partiel : syndrome de Klinefelter, cryptorchidie, Causes acquises : antécédents d altération testiculaire : traumatisme, orchite, Déficit androgénique lié à l âge Indication d un traitement androgénique substitutif

40 2) Testostérone biodisponible effondrée et LH abaissée : cause hypothalamohypophysaire Hypogonadisme souvent complet Bilan endocrinien et morphologique hypothalamohypophysaire (IRM) Pathologie tumorale hypothalamique (craniopharyngiome, germinome, gliome ) ou hypophysaire (adénomes) Pathologie non tumorale Processus infiltrants hypothalamiques (Sarcoidose, Histiocytose X ) Section post-traumatique de la tige pituituaire Selle turcique vide Séquelles de radiothérapie Hémochromatose, thalassémie, Traitement étiologique et traitement substitutif des déficits endocriniens

41 3) Testostérone biodisponible abaissée et LH normale Hypogonadisme partiel fonctionnel Facteurs étiologiques Vieillissement : déficit androgénique lié à l âge Maladies, aiguës ou chroniques, période post-opératoire Médicaments : corticoïdes, opiacés, hyperprolactinémiants Anorexie, amaigrissement Abstinence sexuelle prolongée Indication d un traitement androgénique substitutif Sauf si la testostérone biodisponible est proche de la limite inférieure de la normale des hommes jeunes et si la cause est transitoire ou peut être corrigée.

42 4- Évaluation de l effet du traitement et décision de renouvellement. L amélioration des signes et symptômes de déficit en testostérone doit être recherchée. L absence de bénéfice clinique après une durée de traitement raisonnable doit conduire à arrêter le traitement. trois à six mois pour la libido et les fonctions sexuelles, les fonctions musculaires et la graisse corporelle. l amélioration de la densité osseuse nécessite un délai plus long. Il faut alors rechercher d autres causes aux symptômes.

43 5- composition corporelle Chez l homme avec des valeurs de testostérone d hypogonadisme, l administration de testostérone améliore la composition corporelle (diminution de la masse grasse augmentation de la masse maigre) Des bénéfices secondaires de l amélioration de la composition corporelle sur la force musculaire, le métabolisme et le système cardio-vasculaire sont suggérées mais nécessite une confirmation par des études à large échelle.

44 6- densité osseuse et fractures La prévalence de l ostéopénie, de l ostéoporose et des fractures est plus importante chez les hommes hypogonadiques, jeunes et âgés. La densité osseuse augmente sous traitement substitutif par la testostérone à tous les âges. Il n y a, pour l instant, pas de donnée disponible sur les fractures, le bénéfice d un traitement à long terme par la testostérone sur les fractures nécessite des investigations complémentaires. L étude de la densité osseuse à deux ans d intervalle est souhaitable chez les hommes hypogonadiques et la mesure de la testostérone doit être faite chez les hommes présentant une ostéopénie.

45 7- testostérone et fonction sexuelle Le bilan initial de tous les hommes présentant une dysfonction érectile et/ou une diminution de la libido devrait comporter une détermination de la testostérone sérique. Ces dysfonctions, avec ou sans déficit en testostérone, peuvent être en relation avec des co-morbidités : diabète sucré, hyperprolactinémie, syndrome métabolique, troubles urinaires du bas appareil, maladie vasculaire périphérique ou prise de certains médicaments. Les hommes présentant une dysfonction érectile et/ou une diminution de la libido et un déficit en testostérone documentée sont des candidats à un traitement par la testostérone.

46 7- testostérone et fonction sexuelle Une réponse inadéquate au traitement par la testostérone nécessite une nouvelle recherche des causes de dysfonction érectile. En présence d un tableau clinique de déficit en testostérone et des valeurs limites de testostérone sérique, un traitement d épreuve de courte durée (trois mois) peut être justifié. Une absence de réponse plaide en faveur d un arrêt de l administration testostérone. Une réponse satisfaisante peut-être un effet placebo et la surveillance de l effet thérapeutique doit être poursuivie avant d instaurer un traitement de longue durée.

47 7- testostérone et fonction sexuelle Des études suggèrent une synergie thérapeutique de l utilisation combinée de la testostérone et des inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 (IPDE5) chez les hommes hypogonadiques ou «borderline» Ces observations sont préliminaires et requièrent des études supplémentaires, néanmoins le traitement combiné doit être considéré chez les hommes hypogonadiques présentant une dysfonction érectile ne répondant pas à l un des traitements. La question de savoir si un homme hypogonadique avec dysfonction érectile doit être traité d abord par IPDE5, testostérone ou les deux, reste à préciser.

48 IPDE5 (ICC) et/ou Testo Plus la testostérone est basse : meilleur sera l effet du traitement androgénique. Plus il y aura d autres facteurs d altération sexuelle, plus il y aura besoin de traitement pro-erectile En pratique, Testo franchement basse : d abord Testo Testo limite : d abord IPDE5 puis si insuffisant, traitement androgénique.

49 8- testostérone et obésité, syndrome métabolique et diabète de type 2 De nombreuses composantes du syndrome métabolique (obésité, hypertension, dyslipidémie, altération de la régulation glycémique et insulino-résistance) sont aussi présentes chez l homme hypogonadique. De nombreuses études épidémiologiques ont montré une relation entre obésité, syndrome métabolique, diabète de type 2 et une faible concentration de testostérone. La testostérone doit être mesurée chez les patients présentant un diabète de type 2 ayant des symptômes évocateurs de déficit en testostérone.

50 8- testostérone et obésité, syndrome métabolique et diabète de type 2 Les effets de l administration de testostérone sur le contrôle glycémique des patients diabétiques n est pas clairement établi. Il est prématuré de recommander un traitement par la testostérone pour un syndrome métabolique ou un diabète sucré en l absence de preuves cliniques et biologiques d hypogonadisme. Chez les hommes hypogonadiques qui présentent un diabète ou un syndrome métabolique, le traitement par la testostérone prescrit pour les symptômes de l hypogonadisme, peut avoir des effets bénéfiques sur le plan métabolique.

51 9- cancer et hyperplasie bénigne de la prostate Il n y a pas à l heure actuelle de preuve qu un traitement par la testostérone augmente le risque de cancer de la prostate ou d hyperplasie bénigne de la prostate. Il n y a pas non plus de preuve qu un traitement par la testostérone va convertir un cancer de la prostate infra clinique en cancer cliniquement décelable. Il existe toutefois des preuves que la testostérone peut stimuler la croissance et aggraver les symptômes d un homme présentant un cancer de la prostate localisée ou métastatique. Il n y a pas actuellement d étude d une puissance suffisante et d une durée suffisante pour savoir s il existe un risque additionnel prostatique dû au traitement substitutif par la testostérone.

52 9- cancer et hyperplasie bénigne de la prostate Les hommes hypogonadiques de plus de 45 ans doivent être informés des risques potentiels et des bénéfices du traitement par la testostérone avant son début et doivent être surveillés soigneusement sur le plan prostatique pendant le traitement. Avant le traitement par la testostérone le risque de cancer de la prostate doit être inventorié au minimum par un toucher rectal et la détermination du PSA sérique. L estimation peut-être améliorée en tenant compte des autres facteurs prédicteurs comme l âge, les antécédents familiaux, l origine ethnique (on-line prostate cancer risk calculator). Une échographie prostatique et des biopsies ne sont toutefois pas recommandées comme examen de routine pré-thérapeutique.

53 9- cancer et hyperplasie bénigne de la prostate Après l initiation du traitement par la testostérone, la surveillance de l état prostatique doit avoir lieu à 3-6 mois, 12 mois et au moins chaque année par la suite. En cas de risque élevé de cancer de la prostate (suspicion au toucher rectal, augmentation du PSA ou du risque calculé) des biopsies écho guidées de la prostate sont indiquées.

54 9- cancer et hyperplasie bénigne de la prostate Des symptômes sévères de troubles urinaires du bas appareil par hyperplasie bénigne de la prostate (International Prostate Symptoms Score >21) représentent une contre-indication relative au traitement par la testostérone. Il n y a toutefois pas de résultat convaincant suggérant que le traitement par la testostérone provoque une aggravation des troubles urinaires du bas appareil ou induisent une rétention aiguë d urine. Cette contre-indication n est plus applicable après succès du traitement de l obstruction des voies urinaires

55 9- cancer et hyperplasie bénigne de la prostate Les hommes traités avec succès pour un cancer de la prostate est souffrant d un hypogonadisme symptomatique confirmé seront candidats potentiels à un traitement substitutif par la testostérone après un l intervalle prudent, s il n y a pas de preuves cliniques ou biologiques d un cancer résiduel. Comme il n y a pas de résultat à long terme disponible, les cliniciens doivent conduire une réflexion prenant en compte les avantages et les inconvénients du traitement par la testostérone dans cette situation. La balance bénéfices/risques doit être clairement discutée avec le patient et le suivi doit être particulièrement soigneux.

56 10- traitement et mode d administration Les préparations de testostérone naturelle doivent être utilisées pour le traitement substitutif. Les préparations actuellement disponibles pour administration intramusculaire, transdermiques, orales, buccale et sous-cutanée sont sûres et efficaces. Le praticien doit avoir une connaissance suffisante de la pharmacocinétique et des avantages et inconvénients de chaque préparation. Le choix doit être une décision commune entre le praticien et le patient.

57 10- traitement et mode d administration Comme la survenue d événements indésirables durant le traitement (en particulier une élévation de l hématocrite ou un cancer de la prostate) nécessite à un arrêt rapide de la substitution, des préparations de durée d action courte doivent être préférées pour le traitement initial des hypogonadismes de survenue tardive. En l absence de données adéquates pour déterminer le niveau optimum de testostérone sérique pour la sécurité et l efficacité du traitement, il semble actuellement approprié de viser l obtention d une concentration sérique de testostérone dans le milieu ou la partie basse de la normale des hommes jeunes. Des niveaux supra physiologiques prolongés doivent être évités Il n y a pas preuve que le maintien d un rythme circadien soit nécessaire

58 10- traitement et mode d administration Les hommes obèses ont plus de risque de développer des effets indésirables Il n y a pas de preuve suffisante pour recommander une substitution par la DiHydroTestostérone chez l homme âgé. Les préparations de précurseurs androgéniques (DHEA, DHEA-S, Androstenediol, Androstenedione) ne sont pas recommandées. En l absence d information suffisante sur l effet thérapeutique et les effets indésirables de l hcg, ce traitement ne peut pas être recommandé dans l hypogonadisme de survenue tardive sauf si la fertilité est une préoccupation. Il n y a pas d argument adéquat pour recommander l utilisation d anti-œstrogène ou des inhibiteurs de l aromatase.

59 11- effets indésirables et surveillance Le traitement par la testostérone est contreindiqué chez l homme en cas de cancer de la prostate de cancer du sein. Le traitement par la testostérone et relativement contre-indiquée chez les hommes à haut risque de développer un cancer de la prostate. Il n est pas clairement établi si un cancer localisé de bas grade (Score de Gleason < 7) et une contreindication absolue ou relative.

60 11- effets indésirables et surveillance Les hommes présentant une polyglobulie (hématocrite >52%), une apnée du sommeil non traité, une insuffisance cardiaque congestive sévère non traitée, ne doivent pas débuter un traitement par la testostérone avant le traitement de ces conditions. Une polyglobulie peut se développer sous traitement, en particulier chez l homme âgé traité par des préparations injectables. La surveillance de l hématocrite est indiquée avant traitement, 3-4 mois puis 12 mois après le début du traitement, puis chaque année. Une adaptation des doses et/ou des saignées périodiques peuvent être nécessaires pour maintenir l hématocrite en dessous de 52-55%.

61 12- résumé L âge n est pas une contre-indication à initier un traitement par la testostérone Le bilan des co-morbidités comme possible cause des symptômes et l appréciation de l équilibre entre les risques potentiels et les bénéfices sont particulièrement importants chez l hommes âgés.

62 conclusion Le diagnostic de déficit en testostérone de survenue tardive est basé sur la présence de symptômes ou de signes associés à un niveau bas et persistant de testostérone sérique. Les bénéfices et les risques du traitement par la testostérone doivent être clairement discutés avec le patient et l exploration de la prostate et des autres facteurs de risque doit être réalisée avant de commencer le traitement par la testostérone. La réponse au traitement par la testostérone doit être étudiée. S il n y a pas d amélioration des signes et symptômes, le traitement doit être suspendu et de nouvelles investigations seront conduites à la recherche d autres causes responsables de la présentation clinique.

63 Difficulté du diagnostic Problème du niveau seuil de testostéronémie indiquant un déficit Risque d instaurer un traitement sur une valeur de testostéronémie : artéfactuellement abaissée : testostérone biodisponible, le matin, ou transitoirement abaissée : répéter les dosages, en dehors des pathologies aiguës transitoires L inertie rend difficile le diagnostic après le début du traitement

64 Relation entre testostérone et sexualité Etudes épidémiologiques Etudes expérimentales Etudes thérapeutiques

65 Deslypere & Vermeulen, J Clin Endocrinol Metab, 1984 ; 59: Andropause Déficit androgénique lié à l âge Déficit androgénique de survenue tardive Sujets «vivant à leur domicile» considérés comme «en bonne santé» Pas d information sur leur sexualité!

66 Corrélation clinique et biochimique? Corrélation Symptômes et Déficit Hormonal Massasuchets Male Aging Study Araujo et al., JCEM 2007 ; 92 : ans ; n= % ans ; n= % Symptômes 18.8% 5.4% 4.2% 0.1% 10.6% 2.1% Testo libre basse Testo totale basse 1.5% 1.9% Testo libre basse Symptômes 30,8% 8.4% 7.0% 6.6% 6.1% Testo totale basse <5 ng/ml 0.17 nmol/l <300 ng/ml 10.4 nmol/l <5 ng/ml 0.17 nmol/l <300 ng/ml 10.4 nmol/l

67 Relation statistique entre la testostérone et les symptômes sexuels European Male Aging Study Wu et al. Identification of Late onset hypogonadism in middle-aged and elderly Men NEJM 2010; 362(2):123 Seuils «statistiques»

68 Relation statistique entre la testostérone et les symptômes sexuels Association of T with Overall SF items. **, P < 0.01; ***, P < O'Connor D B et al. JCEM 2011;96:E1577-E by Endocrine Society

69 Epidémiologie : Statistique!!! - Individuellement??? Relationship between total T and Overall SF score with evidence of a T threshold at 8 nmol/liter. O'Connor D B et al. JCEM 2011;96:E1577-E by Endocrine Society

70 Relation entre testostérone et sexualité Etudes épidémiologiques Etudes expérimentales Etudes thérapeutiques

71 Principe : inhibition de la production de testostérone par antagoniste du GnRH + administration de quantités connues de testostérone Testostéronémie 562±29 ng/dl 482±40 ng/dl 257±17 ng/dl 55±26 ng/dl Seuil Bagatell et al. J Clin Endocrinol Metab, 1994;78: Sujets jeunes

72 Dose-effets de la testostérone Modèle à seuil Bhasin et al., Am J Physiol 2001;281:E1172 Sujets jeunes

73 Dose-effets de la testostérone chez les sujets âgés Gray et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90: Corrélation significative entre le log de la testostérone libre et : Le score global de la fonction sexuelle Les érections matinales Les érections spontanées La libido Soit un modèle différent de ce qui a été observé chez des sujets jeunes avec le même protocole Sujets âgés

74 Dose-effets de la testostérone Sujets jeunes Sujets âgés Hypogonadismes partiels : ex. Klinefelter Hypogonadismes complets Effets jeunes âgés Muscle «Sexualité» ng/dl Testostérone

75 Relation entre testostérone et sexualité Etudes épidémiologiques Etudes expérimentales Etudes thérapeutiques

76 Isidori et al. Effects of testosterone on sexual function in men: results of a meta-analysis. Clin Endocrinol 2005;63: Testo basale < 7 nmol/l LIBIDO ERECTIONS * * Testo basale 7-12 nmol/l LIBIDO ERECTIONS * * Testo basale > 12 nmol/l LIBIDO ERECTIONS NS NS Placebo Testo

77 Chez qui rechercher un déficit androgénique du sujet âgé? Population générale : cf. études épidémiologiques d hommes «en bonne santé» Population d hommes consultant pour dysfonction érectile Population d hommes consultant pour symptômes évocateurs de déficit androgénique Population de sujets fragilisés par une pathologie chronique pouvant induire une décompensation hormonale

78 Débat Quasi-Philosophique Est-il «normal» d avoir moins de testostérone quand on vieillit? Est-il «normal» de rester hypogonadique à partir d un «certain âge» (lequel)? ou un traitement substitutif est-il indiqué pour les sujets âgés présentant un déficit androgénique symptomatique? Réponse : Voir l évolution des patients hypogonadiques sous traitement substitutif