Critères cliniques et biologiques pertinents pour poser un diagnostic de déficit androgénique lié à l âge (DALA)

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1 70427 Volume 22 - Mai 2012 Supplément 1 Numéro réalisé avec le soutien institutionnel du laboratoire Lilly Progrès en urologie (2012) 22, S21-S26 ISSN Critères cliniques et biologiques pertinents pour poser un diagnostic de déficit androgénique lié à l âge (DALA) Relevant clinical and biological criteria for the diagnosis of androgen deficiency in the aging male (ADAM) T. Seisen a, M. Rouprêt a,*, J.-L. Gallais b, P. Costa c a Service d Urologie de l Hôpital Pitié- Salpêtrière, AP- HP, Université Paris VI, Faculté de médecine Pierre et Marie Curie, France, 83 Boulevard de l Hôpital, Paris, France b Cabinet de Médecine Générale, 5 rue de la Vacquerie, Paris c Service d Urologie du CHU de Nîmes, place du Pr Robert Debré Nîmes cedex 9 ; Université Montpellier 1, France MOTS CLÉS Déficit androgénique lié à l âge (DALA) ; Testostérone ; Hypogonadisme ; Vieillissement Résumé Introduction. Le déficit androgénique lié à l âge (DALA) concerne 30 % des hommes au- delà de 70 ans. Il entraîne souvent l apparition de symptômes aspécifiques sans gravité mais peut parfois être responsable de certaines complications. L objectif de ce travail était d établir les critères cliniques et biologiques objectifs permettant de poser le diagnostic de DALA. Matériel et méthode. Les données concernant les critères cliniques et biologiques de DALA ont été explorées dans Medline et Embase en utilisant les mots- clés MeSH suivants : androgen deficiency ; testosterone deficiency ; late- onset hypogonadism ; aging. Les articles obtenus ont ensuite été sélectionnés par les auteurs en fonction de leur méthodologie, pertinence, date et langue de publication. Critères cliniques pertinents pour le diagnostic de DALA. La prévalence d un DALA symptomatique chez l homme âgé varie entre 6 et 12 %. Les principales manifestations cliniques du DALA incluent différents troubles sexuels associés à de nombreux symptômes aspécifiques retrouvés parfois chez des hommes ne présentant pas de déficit androgénique. Le DALA peut cependant favoriser l apparition d un diabète de type 2 ou de certaines complications cardio- vasculaires augmentant le risque de décès. La faible spécificité des outils diagnostique utilisés pour dépister le DALA ne permet pas de recommander leur usage. Variation de la sécrétion androgénique au cours du vieillissement. La décroissance annuelle du taux de testostérone est de l ordre 1,6 % après 30 ans conduisant à un déficit * Auteur correspondant. Adresse e- mail : morgan.roupret@psl.aphp.fr 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

2 S22 Th. Seisen, et al. androgénique chez 50 % des patients après 80 ans. Le DALA est consécutif à une diminution concomitante de la sécrétion périphérique de testostérone et centrale de gonadotrophine. Critères biologiques pertinents pour le diagnostic de DALA. Le diagnostic biologique du déficit androgénique repose sur deux dosages de la testostérone totale prélevée entre 7 h 00 et 11 h 00 du matin. Un taux inférieur à 8 nmol/l est une indication à une substitution hormonale alors que les patients présentant un taux supérieur à 12 nmol/l ne semblent pas bénéficier de ce type de traitement. Entre 8 et 12 nmol/l, il est recommandé d évaluer le taux de testostérone libre. La diminution de la sécrétion de gonadotrophine liée au vieillissement est responsable d un taux de LH anormalement normal au cours du DALA. Conclusion. Le DALA est un syndrome clinique et biologique caractérisé par l apparition d une symptomatologie aspécifique associée à une diminution du taux de testostérone. Le bénéfice du traitement hormonal substitutif semble concerner certains patients spécifiques, à risque de complications métabolique, cardiovasculaire ou osseuse Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. KEYWORDS Androgen deficiency in the aging male (ADAM); Testosterone; Late- onset hypogonadism; Aging Summary Introduction. The androgen deficiency in the aging male (ADAM) affects 30 % of men after 70. It s responsible for many minor symptoms but also major complications. The objective of this study was to establish the clinical and biological criteria for the diagnosis of ADAM. Material and method. Data on clinical and biological criteria for the diagnosis of ADAM have been explored in Medline and Embase using the MeSH keywords : androgen deficiency ; testosterone deficiency ; late- onset hypogonadism ; aging. The articles were selected based on their methodology, relevance, date and language of publication. Relevant clinical criteria for the diagnosis of ADAM. The prevalence of symptomatic ADAM in the old male ranges from 6 % to 12 %. The main clinical manifestations of ADAM include various sexual disorders associated with many nonspecific symptoms which can even be present without androgen deficiency. ADAM may induce type 2 diabetes or some cardiovascular complications which increase the risk of death. Because of low specificity, the use of diagnostic tools is not recommended to screen ADAM. Variation in the androgen secretion during aging. The annual decrease rate of testosterone is 1.6 % after 30 leading to androgen deficiency in 50 % of patients after 80. ADAM is due to a concomitant reduction of testosterone and gonadotropin secretion. Relevant biological criteria for the diagnosis of ADAM. The biological diagnosis of androgen deficit is based on two determinations of total testosterone obtained between 7AM and 11AM. Levels below 8 nmol/l are an indication to hormonal substitution while patients with levels above 12 nmol/l don t seem to benefit from this type of treatment. Between 8 and 12 nmol/l, it is recommended to assess free testosterone levels. Because of a decrease in gonadotrophin secretion during aging, the LH levels are abnormally normal in ADAM. Conclusion. ADAM is a biological and clinical syndrome characterized by the association of nonspecific symptoms and decrease testosterone levels. Hormone replacement therapy appears to benefit patients at risk of metabolic, cardiovascular or bone complications Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Introduction Le déficit androgénique lié à l âge (DALA) concerne 30 % des hommes au- delà de 70 ans [1]. Contrairement à la diminution brutale et importante de la production d œstradiol au cours de la ménopause, la sécrétion d androgènes chez l homme diminue progressivement de 1,6 % chaque année [2]. Parallèlement, une augmentation du taux plasmatique de la sex hormone- binding globulin (SHBG) de 1,3 % tous les ans aggrave le déficit en testostérone libre et biodisponible conduisant ainsi à l apparition de symptômes aspécifiques, communément appelée andropause [2]. Le DALA n est pas systématiquement associé à une symptomatologie impliquant un risque pour la santé [3]. Une diminution du taux de testostérone peut cependant favoriser l apparition d un diabète, d une ostéoporose, d une sarcopénie et de dysfonctions sexuelles [4]. Toute la difficulté reste donc d identifier les patients présentant un déficit androgénique symptomatique pouvant bénéficier d une substitution hormonale. L objectif de cette étude était d établir les critères cliniques et biologiques objectifs permettant de poser le diagnostic de DALA. Matériel et méthode Les données concernant les critères cliniques et biologiques de DALA ont été explorées dans Medline ( nlm.nih.gov) et Embase ( en utilisant les mots- clés MeSH suivants ou une combinaison de ces mots- clés : androgen deficiency ; testosterone deficiency ;

3 Critères cliniques et biologiques pertinents pour poser un diagnostic de DALA S23 late- onset hypogonadism ; aging. Les articles obtenus ont ensuite été sélectionnés par les auteurs en fonction de la combinaison des éléments suivants : méthodologie, langue de publication (anglais/français), pertinence par rapport au sujet traité et date de publication. Critères cliniques pertinents pour le diagnostic de DALA La prévalence d un DALA symptomatique chez l homme âgé varie entre 6 et 12 % [5]. Les principales manifestations cliniques du DALA incluent une diminution de la libido, une dysfonction érectile (DE) et une atrophie testiculaire souvent associées à un syndrome dépressif [6,7]. La sarcopénie et l augmentation de la masse grasse sont responsables d une diminution de la force physique et de l énergie alors que le risque fracturaire est majoré par l apparition d une ostéoporose [8,9]. Les bouffées de chaleur ou une transpiration Probabilité de survie 1,0 Hommes avec un niveau de testostérone normal (n = 452) Hommes avec un niveau de testostérone douteux (n = 240) 0,9 Hommes avec un niveau de testostérone faible (n = 166) 0,8 0,7 0,6 0,5 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 Temps (années) Figure 1. Mortalité en fonction du taux de testostérone [17]. excessive peuvent entraîner une altération de la qualité de vie. Également présents, dans une moindre mesure au cours du vieillissement physiologique, ces différents symptômes sont parfois insuffisants pour poser le diagnostic de DALA. Certains troubles sexuels sont pourtant corrélés à l importance du déficit androgénique de l homme âgé. La diminution de la libido peut survenir alors que les concentrations plasmatiques en androgènes sont encore à des seuils élevés [10]. En revanche, la DE apparait plus tardivement lorsque les taux d androgènes sont très inférieurs à la normale [10]. Ces différents troubles sexuels varient également en fonction de l âge [11]. La diminution du taux de testostérone est corrélée à l existence d une DE chez les hommes âgés et à une diminution de la libido chez les hommes jeunes. Le vieillissement et le déficit androgénique sont donc des facteurs de risque important de DE. Les différents symptômes du DALA sont aspécifiques et parfois difficiles à détecter malgré une augmentation de leur sévérité avec la diminution des taux de testostérone [12,13]. Certains d entre eux peuvent même être retrouvés chez des hommes avec un taux de testostérone normal [6]. À l inverse de nombreux hommes présentant un déficit androgénique sont asymptomatiques. La diminution du taux de testostérone chez des hommes asymptomatiques semble répondre à des polymorphismes génétiques conduisant à une sensibilité différente aux androgènes par l expression de récepteurs aux hormones différents [14,15]. Le risque de complications chez des hommes présentant un DALA asymptomatique reste à évaluer. Le dépistage systématique du DALA n est pas recommandé en l absence de signes cliniques évidents [16]. Sur le plan métabolique, le DALA favorise l apparition de complications et augmente le risque de décès [17] (Fig. 1). Le risque de diabète de type 2 ou de syndrome métabolique est majoré par le déficit androgénique [18,19]. Un lien entre la diminution du taux de testostérone et le développement de maladies cardiovasculaires ou d une athérosclérose aortique a été rapporté [20,21]. Différents outils diagnostiques sont utilisés pour détecter le DALA. Le questionnaire Androgen Deficiency in the Aging Male (ADAM) présente une sensibilité de 88 % et une spécificité variant entre 36 de 60 % [22,23] (Fig. 2). Il comprend 1- Éprouvez-vous une baisse du désir sexuel? 2- Éprouvez-vous une baisse d énergie? 3- Éprouvez-vous une diminution de force et/ou d endurance? 4- Votre taille a-t-elle diminué? 5- Avez-vous noté une diminution de votre joie de vivre? 6- Êtes-vous triste et/ou maussade? 7- Vos érections sont-elles moins fortes? 8- Avez-vous noté une altération récente de vos capacités? 9- Vous endormez-vous après le dîner? 10- Votre rendement professionnel s'est-il réduit? Déficit androgénique questionnaire ADAM TOTAL RÉSULTATS : - un score égal ou supérieur à 3 évoque un déficit en testostérone - une réponse positive aux questions 1 et/ou 7 évoque un déficit en testostérone Oui 0 Non Figure 2. Questionnaire «Androgen Deficiency in the Aging Male» (ADAM) [22].

4 S24 Th. Seisen, et al. dix questions estimant l existence mais pas la sévérité des symptômes du DALA. Le questionnaire est utile au moment du diagnostic mais son usage est plus difficile pour le suivi d un traitement hormonal substitutif. Le questionnaire Aging Male Symptoms (AMS) comprenant 17 questions permet d évaluer la sévérité du déficit androgénique avec une sensibilité de 96 % et une spécificité de 30 % [24]. Cependant, la longueur et la complexité de cet outil diagnostique rendent son utilisation difficile en pratique courante. La faible spécificité des questionnaires ADAM et AMS ne permet pas de recommander leur utilisation systématique pour le dépistage du DALA [16]. Variation de la sécrétion androgénique au cours du vieillissement À partir de 30 ans, la décroissance annuelle du taux de testostérone est de l ordre 1,6 % conduisant à un déficit androgénique chez 20 % des patients après 60 ans et 50 % des patients après 80 ans [1,2] (Fig. 3). La testostérone est majoritairement liée aux protéines plasmatiques. Ainsi, la testostérone libre représente seulement 1 à 2 % [25]. La testostérone liée à l albumine est, comme la testostérone libre, biodisponible grâce à une liaison de faible affinité alors que la testostérone liée à la SHBG est dépourvue d action biologique par une liaison de haute affinité [26] (Fig. 4). L augmentation de la SHBG liée au vieillissement aggrave le déficit en testostérone libre et bio- efficace (Fig. 5). Le DALA est consécutif à une diminution concomitante de la sécrétion périphérique de testostérone et centrale de Pourcentage Testostérone totale < 11,3 nmol/l Indice de testostérone libre < 0, Âge par dizaine (années) Figure 3. Prévalence du déficit androgénique en fonction de l âge [1]. 94 GnRH et gonadotrophine. La réponse testiculaire à la stimulation hypothalamo- hypophysaire et le nombre de cellules de Leydig responsables de l androgénèse diminuent avec le vieillissement physiologique [27]. L altération du cycle nycthéméral de la testostérone chez l homme âgé suggère une atteinte centrale de l axe hypothalamo- hypophysaire [28]. L association d une diminution du taux de testostérone avec un taux de gonadotrophine anormalement normal est le bilan hormonal caractéristique du DALA résultant d une atteinte testiculaire primaire et d une dysfonction hypothalamohypophysaire secondaire. Critères biologiques pertinents pour le diagnostic de DALA En pratique, le diagnostic biologique du déficit androgénique repose sur deux dosages de la testostérone totale prélevée entre 7 h 00 et 11 h 00 du matin [29]. Il est admis qu un taux inférieur à 8 nmol/l (230 ng/dl) est une indication à une substitution hormonale. Les patients qui ont un taux supérieur à 12 nmol/l (350 ng/dl) ne semblent pas bénéficier de ce type de traitement. Entre 8 et 12 nmol/l, il est recommandé de doser soit la testostérone totale et la SHBG pour estimer le taux de testostérone libre, soit directement le taux de testostérone libre. Il n existe pas de limite inférieure pour le taux de testostérone libre mais il existerait dans certains cas un bénéfice à la substitution hormonale en cas de taux inférieurs à 225 pmol/l (65 pg/ml) [30]. L ensemble des prélèvements doit être réalisé dans des laboratoires ayant les mêmes techniques de dosage et les mêmes normes de la testostérone [31]. L hypogonadisme peut être diagnostiqué grâce à des techniques d immunodétection mais la spectrométrie de masse permet un dosage plus précis de la testostérone totale et tend à devenir la technique de référence [32]. Depuis l abandon des dosages par immunologie, le taux de testostérone libre est évalué par la technique de dialyse à l équilibre [33]. Le taux de testostérone libre peut être calculé grâce à la testostérone totale et la SHBG avec des résultats similaires au dosage par 0,5 0,4 Faible taux de testostérone totale Faible taux de testostérone libre Taux élevé de SHBG Libre (2 %) Proportion 0,3 0,2 Liée à la SHBG (60 %) Biodisponible (40 %) Liée à l albumine (38 %) 0,1 0, Groupe selon l âge (années) Figure 4. Répartition de la testostérone circulante [26]. Figure 5. Prévalence de la diminution de la testostérone libre /totale et de l augmentation de SHBG en fonction de l âge [5].

5 Critères cliniques et biologiques pertinents pour poser un diagnostic de DALA S25 la technique de dialyse à l équilibre [30,34]. En l absence de technique standardisée et de seuil établi, le dosage de la testostérone libre par le taux de testostérone salivaire ne peut être utilisé [35]. L élévation des taux de gonadotrophines (LH et FSH) en réponse au déficit androgénique diminue avec le vieillissement. La plupart des hommes présentant un DALA ont donc un taux de LH anormalement normal. Cependant, le dosage de LH permet d éliminer un hypogonadisme secondaire caractérisé par l association d une diminution du taux de LH et de testostérone. Le dosage de la prolactine est indiqué si le taux de testostérone total est inférieur à 5,2 nmol/l (150 ng/dl) ou si un hypogonadisme secondaire est suspecté cliniquement [36,37]. D autres anomalies hormonales sont associées au vieillissement physiologique et peuvent parfois se traduire en consultation par une simple DE [38]. Le dosage des hormones thyroïdiennes, du cortisol ou de l hormone de croissance n est indiqué qu en présence de signes cliniques évocateurs [37]. Conclusion Le DALA est un syndrome clinique et biologique caractérisé par l apparition d une symptomatologie aspécifique associée à une diminution du taux de testostérone. Le dépistage biologique d un DALA n est indiqué qu en présence de signes cliniques évocateurs. Les dysfonctions sexuelles, avec surtout une diminution de la libido, sont corrélées à l importance du déficit androgénique et surviennent souvent précocement. Le bénéfice du traitement hormonal substitutif semble concerner certains patients spécifiques, à risque de complications métabolique, cardiovasculaire ou osseuse. Déclarations d intérêts T. Seisen : aucun M. Rouprêt, J.-L. Gallais et P. Costa sont membres d un board Lilly. Références [1] Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, et al. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. 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