L angiogenèse, avec au moins 20 facteurs de croissance. Actualités des antiangiogéniques. M i s e a u p o i n t

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1 Actualités des antiangiogéniques Antiangiogenic drugs in oncology: updated results M. Saghatchian* Résumé Les traitements antiangiogéniques, nouveau concept thérapeutique en oncologie, constituent une véritable révolution dans les traitements anticancéreux, traitements ciblés d une part, et d autre part thérapeutiques dirigées vers une nouvelle cible (différente de la cellule cancéreuse) : la cellule endothéliale et l angiogenèse. Au cours de ces dernières années, plusieurs traitements antiangiogéniques, et en particulier le bévacizumab, anticorps monoclonal anti-vegf, ont été développés avec succès dans différentes indications thérapeutiques. Un développement de grande envergure est actuellement mené avec les antiangiogéniques, et cette mise au point présente l ensemble des résultats obtenus à ce jour avec ces molécules. Mots-clés : Angiogenèse VEGF Bévacizumab Antiangiogéniques. Summary Revolutional progresses in oncology have been made with antiangiogenic drugs, a new therapeutic concept relying on treatments targeting a new way (different from tumoral cells): endothelial cells and angiogenesis. During last years, several antiangiogenic treatments, especially bevacizumab, an anti-vegf monoclonal antibody, have been successfully developed in different indications. A large development is ongoing with these new antiangiogenic drugs and this article presents results of phase III studies conducted with these molecules. Keywords: Angiogenesis VEGF Bevacizumab Antiangiogenic drugs. cours de développement (tableau I). L angiogenèse tumorale est indispensable à la prolifération des cellules tumorales et au développement des tumeurs. Si le vascular endothelial growth factor (VEGF) semble être le principal facteur proangiogénique au stade initial du développement des tumeurs, de multiples autres facteurs sont ensuite surexprimés et impliqués dans l angiogenèse et la progression tumorale. Le bévacizumab est le premier traitement antiangiogénique anti-vegf développé avec succès en cancérologie dans différentes indications. Tableau I. Liste non exhaustive des principales molécules en cours de développement clinique. ADH-1 (Exherin TM ) AG AMG-76 Inhibiteurs des ativateurs de l angiogenèse Ac anti-vegf (bévacizumab, Avastin ) : se lie au VEGF et le neutralise AZD2171 (cediranib, Recentin ) : petite molécule inhibitrice de TK de tous les récepteurs VEGF Bay (sorafénib, Nexavar ) : petite molécule inhibitrice de TK multicible BMS CHIR-265 GW78634 (pazopanib) PTK787/ZK (vatalanib) : petite molécule inhibitrice anti-vegf RAD1 (évérolimus) : inhibiteur de mtor diminuant la production de VEGF par les cellules tumorales VEGF-trap : récepteur soluble humanisé inhibiteur se liant au VEGF Suramine SU11248 (sunitinib, Sutent ) : petite molécule inhibitrice de TK multicible ZD6474 (vandetanib, Zactima ) : petite molécule inhibitrice de VEGFR et EGFR À part : inhibiteur des intégrines (EMD [cilengitide]) TK : tyrosine kinase ; Ac : anticorps. L angiogenèse, avec au moins 2 facteurs de croissance angiogéniques décrits et 3 inhibiteurs naturels de l angiogenèse identifiés à l heure actuelle, est devenue une cible thérapeutique majeure dans le cadre du traitement des cancers : plus de 3 inhibiteurs de l angiogenèse sont en * Institut Gustave-Roussy, Villejuif. Le bévacizumab, premier traitement antiangiogénique anti-vegf Anticorps monoclonal recombinant humanisé, le bévacizumab neutralise les formes biologiquement actives de VEGF qui interagissent avec les récepteurs VEGF1 et VEGF2 situés à la surface des cellules endothéliales. Au vu des premières données 15

2 d essais de phase II ainsi que de l essai de phase III coordonné par H. Hurwitz et portant sur le cancer colorectal, le bévacizumab a fait l objet d un développement de grande envergure. Bévacizumab et cancer colorectal L essai fondateur de H. Hurwitz et al. (1) mené avec le bévacizumab en traitement de première ligne chez 813 patients atteints d un cancer colorectal métastatique a mis en évidence, pour la première fois, l intérêt d associer un traitement antiangiogénique à une chimiothérapie. Cette étude a évalué les effets d une chimiothérapie à base de 5-fluoro-uracile (5-FU) et d irinotécan (schéma américain IFL) associée au bévacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines) ou à un placebo et administrée jusqu à progression. Un bénéfice significatif en faveur de l association chimiothérapie-bévacizumab a été démontré sur tous les paramètres, avec une amélioration de la survie globale de 3 % (2,3 mois versus 15,6 mois), un allongement de la survie sans progression de 7 % (1 mois versus 6,2 mois) et une amélioration de la réponse objective (taux et durée de la réponse) [figure 1]. Ces résultats positifs ont motivé la mise en place d essais cliniques à différents stades de la maladie et en association avec différentes chimiothérapies, en particulier avec l oxaliplatine, très utilisé dans le traitement du cancer colorectal : En traitement de première ligne, l association de bévacizumab à une chimiothérapie à base de 5-FU ou d oxaliplatine (FOLFOX, XELOX) apporte un allongement significatif de la survie sans progression (9,4 mois versus 8 mois ; p =,23), mais sans impact démontré sur la survie (2) ; Les données d une vaste étude observationnelle, FIRST BEAT, menée chez patients, qui viennent d être présentées à l ASCO GI, suggèrent que le bévacizumab associé à la chimio- thérapie en traitement de première ligne chez des patients atteints d un cancer colorectal métastatique permet des résections curatives chez des patients initialement non résécables, et ce avec un bon profil de tolérance (3) ; En traitement de deuxième ligne, un allongement significatif de la survie sans progression (7,2 mois versus 4,6 mois) et de la survie globale (12,9 mois versus 1 mois) a été observé avec l association de FOLFOX-4 et de bévacizumab versus FOLFOX-4 seul (4) ; Les résultats de l essai AVANT mené en adjuvant permettront d apprécier l intérêt d associer le bévacizumab à une chimiothérapie à un stade plus précoce de la maladie. Bévacizumab et cancer bronchique Deux grandes études de phase III menées en première ligne chez des patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stade IIIB/IV ont évalué l intérêt d associer le bévacizumab à la chimiothérapie, paclitaxel-carboplatine dans l essai de A. Sandler (5) et gemcitabine-cisplatine dans l essai AVAIL (6). La première étude, américaine, a été menée par l Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) [5]. Elle portait sur 838 patients atteints d un CBNPC non épidermoïde, de stade IIIB/IV, sans antécédents d hémoptysie ni métastases cérébrales, et a comparé les effets d une chimiothérapie par carboplatine-paclitaxel seule ou associée au bévacizumab (15 mg/kg toutes les 3 semaines). Un bénéfice significatif a été observé sur le critère principal, la survie globale (12,3 mois versus 1,3 mois ; p =,3), ainsi que sur les autres critères, la survie sans progression (6,2 mois versus 4,5 mois) et le taux de réponse (35 % versus 15 %). La deuxième étude, AVAIL (6), a évalué l efficacité du bévacizumab (deux posologies, l une de 7,5 mg/kg et l autre de 15 mg/kg, toutes les 3 semaines) en association avec l une des chimiothérapies le plus souvent utilisées en Europe, gemcitabine- Médiane de survie sans progression 6,2 versus 1 mois Hazard-ratio (HR) =,54 IFL + bévacizumab IFL + placebo Estimation de la survie Survie médiane 15,6 versus 2,3 mois Hazard-ratio (HR) = 6 IFL + bévacizumab IFL + placebo 6, ,6 2, Figure 1. Cancer colorectal métastatique et traitement de première ligne : bénéfices de l association IFL + bévacizumab. 16

3 7,5 mg/kg versus placebo Placebo + GC Bev 7,5 + GC (n = 347) (n = 345) HR,75 (IC 95 ) (2-,91) p,26, Nombre P + CG B 7,5 + CG mg/kg versus placebo Placebo + GC Bev 15 + GC (n = 347) (n = 345) HR 2 (IC 95 ) (8-,98) p,31, Nombre P + CG B 15 + CG Figure 2. CBNPC métastatique : impact bénéfique de l association chimiothérapie-bévacizumab en traitement de première ligne. cisplatine. Des résultats significatifs ont été obtenus avec l association de gemcitabine-cisplatine et de bévacizumab versus chimiothérapie seule (aux deux posologies) sur le critère principal, la survie sans progression (figure 2). Les taux de réponse étaient également augmentés dans les bras bévacizumab, les résultats sur la survie globale étant pour leur part en attente. Bévacizumab et cancer du sein Une première étude, réalisée par K. Miller et al. (7), avait évalué l efficacité du bévacizumab en association avec la capécitabine chez des patientes atteintes d un cancer du sein métastatique déjà prétraitées. Ces données avaient été décevantes, le seul bénéfice obtenu portant uniquement sur le taux de réponse objective, tandis que les durées de survie sans progression et de survie globale étaient comparables dans les deux groupes. Une deuxième étude de phase III a ensuite été initiée (8), mais cette fois-ci en traitement de première ligne chez 722 patientes atteintes d un cancer du sein métastatique, afin d évaluer l efficacité d une association chimiothérapie par paclitaxel-bévacizumab (1 mg/kg toutes les deux semaines). Les résultats, concluants, montrent un allongement significatif de la survie sans progression (13,3 mois versus 6,7 mois ; p <,1) soit une amplitude sans précédent en termes de bénéfice pour un essai de phase III portant sur le cancer du sein et comparant deux protocoles de chimiothérapie entre eux et un taux de réponse objective plus élevé (36,2 % versus 16,4 % ; p =,1) [tableau II]. Les données en termes de survie ne sont pas encore matures, mais l analyse intermédiaire indiquait un taux de survie à 1 an de 82,3 % dans le groupe chimiothérapie-bévacizumab, et de 73,8 % dans le groupe chimiothérapie seule (p =,7). Parmi les nombreuses études en cours relatives au bévacizumab dans le cancer du sein, signalons l étude AVEREL, qui évalue l efficacité de l association docétaxel-trastuzumab ± bévacizumab chez des patientes présentant un cancer du sein métastatique surexprimant HER2, ainsi que trois essais menés en adjuvant avec le bévacizumab (BEATRICE, E513 et BETH). Tableau II. Bévacizumab en traitement de première ligne dans le cancer du sein. Médiane de survie jusqu à progression (mois) Paclitaxel (n = 354) Paclitaxel + bévacizumab (n = 368) 5,9 11,8 <,1 Taux de réponse (%) 21,2 36,9,1 Bévacizumab et cancer du rein Les résultats de l étude AVOREN, présentés par B. Escudier lors du dernier congrès de l ASCO, montrent un bénéfice significatif en faveur de l association IFNα-bévacizumab pour le traitement de première ligne du cancer du rein métastatique. Cette étude de phase III (9) a évalué l efficacité et la tolérance de l IFNα seul ou associé au bévacizumab en traitement de première ligne chez 638 patients atteints d un cancer du rein avancé ou métastatique. Un allongement de la survie sans progression a été observée dans le groupe IFNα-bévacizumab (1 mois versus 5,4 mois ; p <,1), et en particulier dans les sous-groupes pronostiques favorable et intermédiaire (figure 3). p 17

4 Médiane de survie sans progression Bévacizumab + IFN = 1 mois Placebo + IFN = 5,4 mois HR = 3, p <,1, 5, Nombre de patients à risque Placebo + IFN Bévacizumab + IFN Figure 3. Cancer du rein et bévacizumab. Bévacizumab et gliomes malins Face à ces tumeurs difficiles à traiter, les antiangiogéniques constituent aujourd hui un nouvel espoir thérapeutique, les gliomes malins étant caractérisés par une surexpression importante de VEGFR, facteur de mauvais pronostic. Un essai de phase II a donc été mené chez 68 patients atteints de gliome malin en progression ou en rechute et préalablement traités par radiothérapie et témozolomide (1). Les patients ont été traités au sein de deux cohortes testant deux schémas thérapeutiques différents : un schéma irinotécan-bévacizumab tous les quinze jours et un schéma irinotécan-bévacizumab toutes les trois semaines. Le traitement a été bien toléré, seul un cas d hémorragie cérébrale étant observé après 1 cycles de traitement. Huit complications thromboemboliques, dont 2 ayant entraîné le décès, sont survenues. Le taux de réponse au traitement, impressionnant, a été de 59 % (38 réponses partielles et 2 réponses complètes). Ces taux de réponse se sont traduits par une survie sans progression de 23 semaines et de 42 semaines, et par une survie globale de 4 semaines et de 6 semaines, dans les tumeurs de grade IV et de grade III respectivement. Le schéma proposant une cure tous les 15 jours est apparu moins toxique que celui reposant sur une cure toutes les 3 semaines. petites molécules antagonistes des récepteurs au VEGF Parmi les petites molécules inhibitrices de tyrosine kinase qui possèdent un spectre d action large sur les récepteurs à tyrosine kinase, le sunitinib et le sorafénib sont celles dont le développement est actuellement le plus avancé. Le sunitinib est une petite molécule inhibitrice des tyrosine kinases de VEGFR-2 et PDGFR-β. L efficacité du sunitinib, développé d abord dans les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) résistantes à l imatinib, a été mise en évidence, avec des résultats significatifs en termes de survie globale (79,4 % versus 56,9 %), de survie sans progression (6,8 mois versus 1,6 mois) et de réponse. Ces données ont entraîné une levée de l aveugle et un enregistrement du produit dans cette indication. L intérêt du sunitinib a ensuite été évalué dans le cancer du rein métastatique chez 75 patients en traitement de première ligne, versus IFNα (11). Des résultats très significatifs en termes de survie sans rechute (11 mois versus 5 mois ; p <,1) et de réponse objective (31 % versus 6 %) versus IFNα ont été observés avec l association sunitinib-ifnα (figure 4).,5 (75 patients) Sunitinib Médiane de survie sans progression = 11 mois IFNα Médiane de survie sans progression = 5 mois HR = 15 (IC 95 :,32-,54) p <, Figure 4. Sunitinib et cancer du rein. Petite molécule inhibitrice de Raf-1 et des tyrosine kinases de VEGFR-2, VEGFR-3 et PDGFR-β, le sorafénib a fait l objet d une étude de phase III versus placebo, TARGET, en traitement de deuxième ligne dans le cancer du rein métastatique (12). Un allongement significatif de la survie globale (19,3 mois versus 15,9 mois) et de la survie sans progression (5,5 mois versus 2,8 mois) ainsi qu une augmentation du taux de réponse ont été observés. Des toxicités communes à tous ces traitements antiangiogéniques Ces traitements antiangiogéniques, qu il s agisse du bévacizumab, anticorps anti-vegf, ou des petites molécules inhibitrices des tyrosine kinases des récepteurs au VEGF, présentent un profil de toxicité spécifique dominé par l asthénie, la protéinurie et l hypertension artérielle. Quelques effets indésirables rares et spécifiques ont été décrits avec le bévacizumab, des leucoencéphalopathies postérieures, des performations gastrointestinales et des hémorragies. Les molécules inhibitrices de tyrosine kinases ont quant à elles une toxicité cutanée et induisent des diarrhées

5 De nouvelles cibles thérapeutiques à visée antiangiogénique De multiples cibles potentielles d un traitement antiangiogénique pour le traitement des cancers ont été identifiées, parmi lesquelles les inhibiteurs des intégrines et les vascular damaging agents (VDA). Données précliniques observées avec les inhibiteurs des intégrines αvβ3 et αvβ5 Selon ces données, les inhibiteurs des intégrines αvβ3 et αvβ5 (surexprimées à la surface des cellules endothéliales tumorales), tel le cilengitide, ont une action antiangiogénique et antitumorale et agissent en synergie avec les agents alkylants. Dans les glioblastomes, la surexpression de ces intégrines est fréquente, notamment en cas d irradiation. Des résultats intéressants ont été observés avec cette molécule chez 52 patients atteints d un glioblastome et traités par l association témozolomide, radiothérapie standard et cilengitide (5 mg i.v. deux fois par semaine, le traitement commençant une semaine avant la radiochimiothérapie et se poursuivant jusqu à progression) [13] : la survie sans progression médiane a été de 8 mois, une absence de progression à 6 et 12 mois était observée chez 69 % et 67 % des patients, et la médiane de survie globale n était pas encore atteinte au moment de l analyse des résultats. La tolérance au traitement a été plutôt bonne. Ces résultats confirment que la piste des antiangiogéniques dans les gliomes malins est intéressante et suggèrent l intérêt de poursuivre un développement dans cette voie. Une nouvelle classe thérapeutique émergente : les vascular damaging agents (14) Ces nouveaux agents, dont un grand nombre sont en cours de développement clinique dans des essais de phase I, induisent une destruction rapide de la vascularisation tumorale et entraînent ainsi une nécrose tumorale brutale. L action mixte de ces agents, qui sont à la fois des antiangiogéniques et des poisons du fuseau, est intéressante mais reste encore associée à une toxicité importante (événements ischémiques, neurotoxicité). Les angiopoïétines 1 et 2, les molécules de la famille NOTCH, ainsi que les ligands impliqués dans le routage des axones (éphrines, sémaphorine, slits et nétrines) et de leurs récepteurs semblent aussi particulièrement intéressants et font l objet d une recherche intensive. conclusion Tous les résultats présentés ci-dessus montrent que ces nouvelles approches antiangiogéniques apportent un vrai progrès dans le traitement des cancers : des bénéfices significatifs sont démontrés dans de nombreuses indications. Il faut maintenant aller plus loin et déterminer comment optimiser l efficacité de ces traitements : cela passera-t-il par l initiation plus précoce de ces traitements en adjuvant, par l association à d autres chimiothérapies et/ou à d autres traitements ciblés en phase métastatique, ou par un allongement de la durée du traitement et par sa poursuite audelà de la progression? Autant de questions posées auxquelles les différents essais en cours devraient permettre d apporter, à l avenir, des réponses. R é f é r e n c e s b i b l i o g r a p h i q u e s 1. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Eng J Med 24; 35(23): Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E et al. Bevacizumab in combination with XELOX or FOLFOX 4: efficacy results from XELOX-1/N16966, a randomised plase III trial in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. ASCO GI 27: abstract Cunningham D, Kretzschmar A, Berry S et al. Efficacy and safety of surgery with curative intent in patients treated with first-line bevacizumab for mcrc: FIRST BEAT. 28 Gastrointestinal cancers symposium proceedings: abstract Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E32. J Clin Oncol 27;25(12): Sandler A, Gray R, Perry MC et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Eng J Med 26;355: Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P et al. Randomised double-bind multicenter phase III study of bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine in chemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer: BO J Clin Oncol 27;25(Suppl. 18): abstract LBA Miller KD, Chap LI, Holmes FA et al. Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 25;23(4): Miller K, Wang M, Gralow J et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 27;357(26): Escudier B, Koralewski P, Luzanska A et al. A randomized, controlled, double-blind phase III study (AVOREN) of bevacizumab/interferon-α2a vs placebo as first-line therapy in metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 27;25(Suppl. 18): abstract Goli KJ, Desjardins A, Herndon JE et al. Phase II trial of bevacizumab and irinotecan in the treatment of malignant gliomas. J Clin Oncol 27;25(Suppl. 18): abstract Demetri GD, Van Oosterom AT, Garrett CR et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet 26;368(9544): Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 27;356(2): Stupp R, Goldbrunner R, Neyns B et al. Phase I/IIa trial of cilengitide (EMD121974) and temozolomide with concomitant radiotherapy, followed by temozolomide and cilengitide maintenance therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma. J Clin Oncol 27;25(Suppl. 18): abstract Patterson DM, Rustin GJ. Vascular damaging agents. Clin Oncol (R Coll Radiol) 27;19(6):