Traitements loco-régionaux des Carcinomes Hépato Cellulaires. Jean-Luc Raoul Institut Paoli-Calmettes Marseille

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1 Traitements loco-régionaux des Carcinomes Hépato Cellulaires Jean-Luc Raoul Institut Paoli-Calmettes Marseille Cours Intensifs FFCD, Marseille 2016

2 Les CHC ont une hypervascularisation artérielle / foie non tumoral

3 Les thrombus tumoraux également! Evaginations intra-vasculaires de la tumeur, vascularisées par les artères tumorales

4 Rationnel Voie intra-artérielle: Concentration de l agent thérapeutique au sein de la tumeur, En limitant les effets / foie non tumoral, Une «injection» => plusieurs tumeurs; Ischémie / embolisation: cytotoxicité; Abord simple; Approche très utilisée: (Chimiothérapie IAH (Asie)) Chimio-embolisations (CE) Radioembolisations (RE)

5 Radioembolisation Microsphères microvx TheraSphere Ho-PLLA SIR-Spheres MS Nordion Utrecht Sirtex U Verre Résine 25 (±10) µm 30 µm 35 (?) (±10) µm Activité par microsphère: 2500 Bq 450Bq Bq nb sphères / 5 GBq: 4 M M M 90 Y 166Ho b b -, g 64 h 27h 2.5 mm 2.2 mm 11 mm 10 mm

6 90Y Microsphères Modalités de traitement: 1 ère angiographie: Cartographie, Embolisation de certaines branches Injection of 99mTcMAA (fausses sphères), Activité: dose cible > Gy, < 30 Gy / poumons 2 nde angiographie Injection de 90Y-microsphères Patient sort dans les 24 h TX: un lobe puis l autre 1 Salem R J Vasc Interv Radiol 2006, 2 2 Hamami ME, et al. J Nucl Med 2009

7 Y90 microsphères 35 Pts transplantés après TheraSphere examen des foies explantés prc: 23 / 38 lésions = 61 % prc / taille 1 3 cm 3 5 cm > 5 cm n = 9 n = 17 n = 12 89% 65% 33% prc / date < 3 mo 3 6 mo > 6 mo n = 11 n = 8 n = 19 36% 75% 68% Riaz A, Hepatology 2009

8 Microsphères & Thrombose porte TheraSphere : 108 Pts, dont 37 avec TVP 30 cirrhotiques, 43% Child B-C Dosimétrie: dose cumulée140 Gy Pas de SAE net (hyperbilirubine, ascite?) Pas d embolisation artérielle majeure Réponse ORR = 42.2% EASL (mrecist) = 70% Radioembolisation: faisable si thrombose porte Kulik LM, et al. Hepatology 2008

9 3/10/2007 9/10/2009 JL Raoul, Centre E Marquis, Rennes

10 Donc Radioembolisation: «Techniquement faisable», Bien toléré, Probablement efficace: En palliatif Notamment si thrombose porte Neoadjuvant, bridge avant TH? Résultats d études de phase III attendus dans 1 2 ans

11 Chimio-embolisation Hétérogénéité des résultats selon les séries! Quelles sont les bonnes indications aux CE? Comment réaliser les CE: ctace? DC Beads? Comment évaluer l efficacité des CE? Quand stopper les CE? Quoi après échappement / toxicité?

12 Méta-analyse: survie à 2 ans CE/embolisation vs BSC Study Number of patients Odds ratio (95% CI) in random effects model Lin, et al GETCH Bruix, et al Pelletier, et al Lo, et al Llovet, et al Overall 503 p=0.017 Heterogeneity p=0.14 Favours treatment Favours control Bénéfice en survie modéré CE/embolisation de 16 mois (BSC) à 20 mois? Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:

13 MAIS: une nouvelle méta-analyse est négative Oliveri RS, Wettersley J, Gluud C Cochrane Database Syst Rev 2011

14 Chimio-embolisation: hétérogénéité! A bons patients, bons résultats Bologne 1, 2, Barcelone 3 1 à 3 nodules, diamètre moyen de 3 cm Réponse Complète: > 50% (définition) mos > 3 ans A mauvais patients, résultats quelconques 3 essais randomisés Européens 4, 5, 6, série de Vienne 7 Multinodulaires, > 5 cm in diamètre, bilobaires, Réponse Complète : 0 25% (quelque soit la définition) mos: de 14 à 28 mois Comparables à ceux du sorafenib... 1 Golfieri R, et al. Hepatology 2011, 2 Terzi E, et al. J Hepatol 2012, 3 Burrel M, et al. J Hepatol Llovet J, et al. Lancet Doffoel M, et al. Eur J Cancer Lammer J, et al. CIR Sieghart W, et al. Hepatology 2013

15 CE: quelles sont les bonnes indications? PS = 0 (1) Child A, B7 Ni métas Ni TVPorte Plurinodulaire Raoul JL, et al. Cancer Treat Rev 2011

16 Raoul JL, et al. Cancer Treat Rev 2011

17 Raoul JL, et al. Cancer Treat Rev 2011

18 CE: Comment les réaliser? ctace vs DC beads «les particules chargées» : DC bead: controled delivery system, Résultats intéressants en phase II, Phase IIR: PRECISION V: ctace avec doxo: 100 Pts vs DC bead + doxo: 100 Pts But: ORR à 6 mois Lammer J, et al. Cardiovasc Intervent Radiol 2010

19 Tumour Response at 6 Months BUT NON ATTEINT: étude négative p = 0.11 Disease Control = Objective Response + Stable Disease Objective Response = Complete Response + Partial Response Lammer J, et al. Cardiovasc Intervent Radiol 2010

20 Tolérance Effets secondaires dus à la Doxorubicine p = DC Bead TM ctace Lammer J, et al. Cardiovasc Intervent Radiol 2010

21 ctace vs DC beads PRECISION ITALIA: Phase III, but = survie à 2 ans Arrêtée pour futilité, après inclusion de 177 Pts Moins de douleurs dans le bras DC Beads Taux de contrôle de la maladie Golfieri R, et al. BJC 2014

22 DC beads, en bref Efficacité > CE classique? Bien ou mieux tolérée, Pas une percée majeure; MAIS: reproductible. Lammer J, et al. Cardiovasc Intervent Radiol 2010

23 CE: comment en évaluer l efficacité? Imagerie classique: Rétention intra-tumorale de Lipiodol: intense et complète Définit comme réponse complète dans certaines séries? Mais sur pièce histologique: ypcr dans 56% Cependant associé à meilleur pronostic. Taille: en unidimentionnel selon RECIST ou OMS: oui mais Imagerie injectée: EASL ou mrecist (uni ou bidimentionnelle): mesure partie «viable» Meilleure prédiction du pronostic que RECIST ou OMS AFP: Intérêt probable; Surtout si chiffres élevés initialement et décroissance «nette». Donc: imagerie injectée et AFP Golfieri R, et al. Hepatology 2011; Forner A, et al. Cancer 2009; Liu L, et al. Clin Cancer Res 2014; Bonnekamp S, et al. Radiology 2013

24 CE: quand les stopper? Raoul JL, et al. Cancer Treat Rev 2011

25 CE: quand les stopper? Progression intraitable: - En zone prétraitée; - Progressions nettes; - Contre-indications: - Thrombose porte, - Métastases, - Dégradation cirrhose, - Dégradation PS. Scores Wait and see Forner A, et al. Nat Rev Clin Oncol 2014

26 ART score: une aide à la décision? ART - score Points Absence of radiologic response 1 AST increase > 25% 4 Child Pugh score increase 1 point 1,5 2 points 3 Juste avant la date de la seconde session de CE Sieghart W, et al Hepatology 2013

27 CE: quand stopper, score ABCR Score ART: Non confirmé: en Italie, au Japon Ni dans série Marseille Nancy Score ABCR: Même méthodologie Score: AFP (/200): 0,1 - BCLC : 0, 2, 3 D Child: 0, 0, 2 - Réponse: 0, -3 Sieghart W, et al. Hepatology 2013; Kudo M, et al Hepatology 2013 Terzi E, et al. Dig Dis 2014; Adhoute X, et al. J Hepatol 2014

28 CE: quoi ensuite? Child A-B7, PS 0 TACE B S C TACE Sora fenib B S C TACE Sorafenib B S C TACE RE? Sorafenib B S C Survie globale

29 Donc, efficace, très efficace si Bonnes indications: «Petites» tumeurs hypervascularisées Pas trop nombreuses Bon patient: Fonction hépatique conservée (CP A ou B7) Tronc porte libre, branches libres y compris segmentaires Bon état général (PS 0, 1??) Bonne technique: Suprasélectif, ou sélectif DCbeads: reproductibilité

30 Futur des traitements intra-artériels? + biothérapies? antiangiogènes Billes chargées d autres produits?

31 TACE + Sorafenib logique mais SPACE Phase II randomisée: TACE + sorafenib (154) vs. + placebo (153) Lencioni R, J Hepatol 2016

32 Conclusions Tt intra-artériels: Meilleure approche des CHC localisés CE: Revoir modalités? Et indications: garder les meilleures Radioembolisation: Participer, attendre : essais en cours Prometteur, mieux toléré, mais

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