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1 la prise en charge pharmacologique de la douleur chronique : arsenal thérapeutique en 2013 Prof. Emmanuel Hermans Neuropharmacologie Institut des Neurosciences UCL-Bruxelles Rodin, Le cri, 1886 Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 1 Les standardsde la prise en charge de la douleur The WHO Essential Medicines Library (357 entries, March 2010) Morphine Codeine Paracetamol Ibuprofen Aspirin Carbamazepine Amytriptiline Keyword search entries : pain OR analgesia Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 2

2 Prise en charge de la douleur Depuis Opiacés (morphine, fentanyl) Années 60 Antidépresseurs (amytriptiline, duloxetine) 1897 AINS (ac acétylsalycilique, ibuprofen) Paracétamol Début années 90 Antiépileptiques (gabapentin, prégabalin) > 2010 Agonistes TRPV1 (capsaicine) Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 3 Classification des analgésiques(oms) Palier1 -Légère Aspirine Paracétamol AINSs Palier2 -Modérée Codéine Hydrocodone Oxycodone Tramadol Palier3 -Sévère Morphine Hydromorphone Méthadone Levorphanol Fentanyl Appropriée pour la douleur aigue mais inadéquat pour la douleur chronique/neuropathique Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 4

3 Selon la définition de l'international Association for the Studyof Pain (IASP), la douleur est : "une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable liée àdes lésions tissulaires réelles ou potentielles ou décrites en des termes évoquant de telles lésions". On peut caractériser la douleur par son profil évolutif: la douleur aiguë: c'est un symptôme, une sensation déclenchée par le système nerveux pour alerter l'ensemble de l'organisme et évoluant depuis moins de trois mois, la douleur chronique: au delàde trois àsix mois, la douleur persistante et rebelle aux traitements usuels est dite chronique. Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 5 Distinction entre douleur aiguë et douleur chronique La douleur aiguë...est causée par une lésion ou une atteinte externe ou interne La douleur chronique...n'est pas couplée à l'événement causal...son intensité est corrélée au stimulus déclenchant...son intensité n'est plus corrélée avec le stimulus causal...peut être clairement localisée...devient une maladie à part entière...a une fonction claire d'avertissement et de protection...a perdu sa fonction d'avertissement et de protection...est un défi thérapeutique particulier 6 Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 6

4 Les standards du traitement de la douleur Aigue vs Chronique Opiacés AINS Antiépileptiques Antidépresseurs Douleur aigue Douleur = symptôme Douleur chronique Douleur = maladie Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 7 La transmission de la douleur 4. Perception, interprétation 5. Voies descendantes, modulation 3. Relais spinal, modulation 2. Transmission axonale 1. Détection périphérique Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 8

5 La transmission de la douleur 4. Perception, interprétation 5. Voies descendantes, modulation 3. Relais spinal, modulation 2. Transmission axonale 1. Détection périphérique Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 9 La transmission de la douleur AIS, AINS, paracétamol 1. Détection périphérique Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 10

6 La transmission de la douleur AIS, AINS, paracétamol 1. Détection périphérique Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 11 La transmission de la douleur Anesthésiques locaux 2. Transmission axonale Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 12

7 La transmission de la douleur 4. Perception, interprétation 5. Voies descendantes, modulation 3. Relais spinal, modulation Opiacés Antidépresseurs Modulateurs GABA Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 13 La transmission de la douleur 4. Perception, interprétation 5. Voies descendantes, modulation 3. Relais spinal, modulation Opiacés Antidépresseurs Modulateurs GABA Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 14

8 La transmission de la douleur 4. Perception, interprétation 5. Voies descendantes, modulation 3. Relais spinal, modulation Opiacés Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 15 La transmission de la douleur 5. Voies descendantes, modulation Opiacés : modulations -Périphérique -Spinale -Supraspinale -Limbique 4. Perception, interprétation 3. Relais spinal, modulation Opiacés Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 16

9 La douleur chronique n est pas une PROLONGATION de la douleur aigue La douleur chronique repose sur des MODIFICATIONS PERSISTANTES des voies de transmission et de modulation de la douleur. Sensibilisations sensorielles Changement des réponses pharmacologiques Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 17 Douleur chronique et sensibilisation sensorielle Sensibilisation par des médiateurs inflammatoires Modification de l excitabilité membranaire Activation (ectopique) persistante par médiateurs endogènes Polymorphisme (génétique) dans les voies de transmission Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 18

10 Douleur Neuropathique: Dégénerescence Neuronale Peau de contrôle Densité réduite des fibres nerveuses intra-épidermiques dans la neuropathie diabétique douloureuse 2 Peau diabétique 1. Kennedy. Muscle Nerve 2004;29(6): Sorensen et al. Diabetes Care 2006;29(4): Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 19 Le Paradoxe de la Douleur Neuropathique : Perte en Fibres et Douleur Spontanée Activité ectoptique Na V Na V K V Support Neurotrophique Blessure axonale Na V K V Lésion nerveuse périphérique Modification de la régulation et de la distribution des canaux ioniques Augmentation de l excitabilité membranaire entraînant des potentiels d action spontanés Na 1.3 /Na 1.8 Adapted from Scholz et al. Nat Neurosci 2002;5 (Suppl): Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 20

11 Douleur chronique et sensibilisation sensorielle Représentation de la réorganisation synaptique dans la corne dorsale de la moelle épinière lors d une lésion nerveuse périphérique Bridges D et al. Br. J. Anaesth. 2001;87:12-26 Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 21 Neuroplasticité dans la modulation au niveau spinal Définition: Excitabilité accrue de la corne dorsale due a une activité nociceptive périphérique antérieure Caractéristiques de la sensibilisation centrale : Réduction du seuil d activation des neurones de la corne dorsale Augmentation du champ récepteur des neurones de la corne dorsale Réaction accrue des neurones de la corne dorsale aux stimuli douloureux Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 22

12 Douleur chronique et sensibilisation sensorielle Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 23 La douleur chronique repose sur des modifications persistantes des voies de TRANSMISSION et de modulation de la douleur. Sensibilisation de la transmission glutamatergique Modification de l expression des canaux ioniques Na + et Ca 2+ excitateurs Amplification centrale Amplification périphérique Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 24

13 Les antiépileptiques dans le prise en charge de la douleur chronique Antiépileptiques Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 25 Augmentation de la transmission GABA Benzodiazépines Inhibition de la transmission glutamate Valproate Gabapentine Lamotrigine Felbamate Prégabaline Ethosuximide Phénytoine Carbamazépine Inhibition de canaux ioniques (cations) Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 26

14 Antiépileptiques et douleur Tous pourraient être utilisés mais les effets secondaires limitent leur usage. Antiépileptiques Gabapentine (Neurontin R ) developpée en 1983, usage >< douleur en 1996 Prégabaline (Lyrica R ) developpée en 1995, immédiatement >< douleur Efficace dans les douleurs chroniques/neuropathiques Prégabaline : plus puissant Posologie similaire à celle contre l épilepsie Bien tolérés, pharmacocinétique constante Spécifiques des canaux Ca 2+ voltage dépendants α 2 δ : modulation de la libération de neurotransmetteurs Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 27 Augmentation de la transmission GABA Inhibition de la transmission glutamate Gabapentine Lamotrigine (Lamictal R ) Potentiellement actif, études en cours, Prix élevé, effets indésirables dermatologiques Pregabaline Carbamazépine Lamotrigine Carbamazépine (Tegretol R ) Ancien, pas d études récentes, toxicité potentielle, effets indésirables Bonne efficacité dans les neuralgies du trijumeau Inhibition de canaux ioniques (cations) Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 28

15 Capsaicine : agoniste puissant des récepteurs TRPV1 Lidocaine : bloqueur canaux ioniques Sensibilisation par des médiateurs inflammatoires Modification de l excitabilité membranaire Activation (ectopique) persistante par médiateurs endogènes Polymorphisme (génétique) dans les voies de transmission Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 29 La douleur chronique repose sur des modifications persistantes des voies de transmission et de MODULATION de la douleur. Régulation des canaux ioniques au K + Altération des contrôles descendants Régulation des récepteurs aux opiacés Régulation des récepteurs de la Na et de la 5HT Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 30

16 Altération des contrôles descendants Finnerup and Jensen (2006) Mechanisms of Disease: mechanism-based classification of neuropathic pain a critical analysis. Nat Clin Pract Neurol 2: Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 31 Opiacés Les opiacés dans le prise en charge de la douleur chronique Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 32

17 Opiacés : modulations -Périphérique -Spinale -Supraspinale -Limbique Affaiblissement des contrôles descendants, en particulier au niveau des synapses sensibilisées de la moelle dorsale = Perte d efficacité des opiacés Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 33 Opiacés Analgésiques puissants - effets rapides Action à plusieurs sites (cerveau, tronc cérébral, moelle, terminaisons) Effets indésirables : nausées et vomissements, constipation, sédation, euphorie, confusion, prurit Intoxication/overdose : dépression respiratoire, bradycardie, hypotension Tolérance en cas d usage chronique Dépendances physique et psychique sévère La plupart des activités (analgésie et effets indésirables) liés à l activation des récepteurs mu Importance de la puissance et de la pharmacocinétique Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 34

18 Opiacés in 2011 Morphine Codéine Buprénorphine (Temgesic R ) Fentanyl (Durogesic R ) Piritramide (Dipidolor R ) Codéine Pethidine (Dolantine R ) Hydrocodone Pentazocine (Fortal R ) Oxycodone Méthadone (Mephenon R ) Oxycodone (Oxycontin R ) Hydromorphone (Palladone R ) Dextropropoxyphène (Depronal R ) Niveau2 -Modérée Niveau3 -Sévère Morphine Hydromorphone Méthadone Lévorphanol Fentanyl Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 35 Associations avec les antagonistes opiacés But: prévention des risques d abus et diminution des effets indésirables périphériques (nausée, constipation) Tilidine + Naloxone (VALTRAN R ) Oxycodone + Naloxone (TARGINACT R ) Agoniste opiacé + Alvimopan (FDA + en 2008) Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 36

19 Hyperalgésie aux opiacés à long terme Richebé et al. (2005) Annales Françaises d'anesthésie et de Réanimation, 25, Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 37 Modification de l expression de canaux chlore Inversion de l effet du GABA Renforcement excitateur par le GABA Eviter l usage des benzodiazépines (dans les douleurs chroniques) Kevin Staley (2003), Nature Med, 9, Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 38

20 Les antidépresseurs dans le prise en charge de la douleur chronique Antidépresseurs Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 39 Antidépresseurs et analgésie Les antidépresseurs afin de renforcer les contrôles monoaminergiques descendants de la douleur Tronc cérébral noradrénaline sérotonine (5HT) 5HT NA Aussi : Clonidine, agoniste alpha2 adrénergique Alpha-2 Moelle épinière 5HT1,7 5HT2,3 Afférences sensorielles Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 40

21 Antidépresseurs et analgésie Les antidépresseurs afin de renforcer les contrôles monoaminergiques descendants de la douleur Tronc cérébral noradrénaline serotonine (5HT) 5HT NA Alpha-2 Moelle épinière 5HT1,7 5HT2,3 Afférences sensorielles Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 41 Antidépresseurs et analgésie Les antidépresseurs afin de renforcer les contrôles monoaminergiques descendants de la douleur 5HT noradrénaline Effets retardés (>< opiacés) Essentiellement actifs dans les douleurs chroniques :: --Neuralgies NApost-herpétiques --Neuropathies diabétiques --Fibromyalgie Alpha-2 --Lésions nerveuses périphériques Moelle épinière 5HT1,7 Tronc cérébral serotonine (5HT) 5HT2,3 Afférences sensorielles Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 42

22 Antidépresseurs et analgésie Les antidépresseurs afin de renforcer les contrôles monoaminergiques descendants de la douleur Même si une influence favorable sur l humeur est attendue, l effet analgésique est indépendant de l activité antidépressive Humeur Douleur Sommeil Posologie analgésique < Posologie antidépresseur Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 43 Antidépresseurs La plupart des antidépresseurs sont des inhibiteurs des transporteurs membranaires de la NA et/ou de la 5HT (inhibiteurs de re-capture : NRI and SRI) Ces substances renforcent les transmissions NA et/ou 5HT Antidépresseurs tricycliques : Amytriptiline (Redomex R ), Clomipramine (Anafranil R ), Imipramine (Tofranil R ), Nortryptyline (Nortrilen R ) = NRI & SRI & antagonisme de nombreux autres récepteurs Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la 5HT : Citalopram (Cipramil R ), Fluoxétine (Prozac R ), Fluvoxamine (Floxyfral R ), Paroxetine (Seroxat R ), Sertraline (Serlain R ) = SSRI Activité mixte sur 5HT et NA : Venlafaxine (Effexor R ), Duloxétine (Cymbalta R ), = NRI & SRI sans effets sur autres récepteurs Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 44

23 Antidépresseurs La plupart des antidépresseurs sont des inhibiteurs des transporteurs membranaires de la NA et/ou de la 5HT (inhibiteurs de re-capture : NRI and SRI) Ces substances renforcent les transmissions NA et/ou 5HT Usage clinique des antidépresseurs :: Antidépresseurs tricycliques : Amytriptiline (Redomex R ), Clomipramine (Anafranil R ), Dépression (généralisée) Imipramine (Tofranil R ), Nortryptyline (Nortrilen R ) Dépression bipolaire Troubles anxio-dépressifs THADA Obésité Sevrage tabagique Douleurs neuropathiques Fibromyalgie = NRI & SRI & antagonisme de nombreux autres récepteurs Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la 5HT : Citalopram (Cipramil R ), Fluoxetine (Prozac R ), Fluvoxamine (Floxyfral R ), Paroxetine (Seroxat R ), Sertraline (Serlain R ) = SSRI Activité mixte sur 5HT et NA : Venlafaxine (Effexor R ), Duloxétine (Cymbalta R ), = NRI & SRI sans effets sur autres récepteurs Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 45 Activités NRI et SRI des antidépresseurs courants CYP enzymes Duloxétine Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 46

24 Antidépresseurs et prise en charge de la douleur Amitriptyline (Redomex R ) and autres tricyliques: Largement utilisés dans les douleurs chroniques (<années 60); faibles dosages. Bonne efficacité dans de nombreux (mais pas tous) cas de douleurs chroniques. Peu d efficacité dans les douleurs aigues. Nombreux effets secondaires : anticholinergiques (vision trouble, troubles cognitifs, constipation, sédation, rétention urinaire, sécheresse buccale). Usage délicat chez personnes âgées Toxicité cardiaque Duloxétine (Cymbalta R ) : Plus récent (1994) >< douleurs sepuis 2003 Efficacité/bénéfice similaire à l amitriptyline Moins d effets indésirables SSRI (Cipramil R, Prozac R, Seroxat R, ) Peu ou pas de bénéfice (sauf sur la dépression associée) Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 47 Modification de la transmission 5HT dans les douleurs chroniques Tronc cérébral Tronc cérébral sérotonine (5HT) sérotonine (5HT) Moelle épinière 5HT1,7 (-) (+) 5HT2,3 Moelle épinière 5HT1,7 (-) (+) 5HT2,3 Aigu Chronique Douleurs chroniques : Up-régulation des récepteurs 5HT2 et 5HT3 = Renforcement de la douleur Down-régulation des récepteurs 5HT1 et 5HT7 = Réduction de la douleur Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 48

25 Les approches combinées Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 49 Approches combinées Exemples d études précliniques avec résultats favorables : Morphine + gabapentin (Matthews & Dickenson, 2002), Morphine + amitriptyline (Luccarini et al., 2004), Morphine + kétamine (antagoniste NMDA) (Pelissier et al.,2003) Mais une polypharmacie complexe, combinaison d effets indésirables, pharmacocinétique complexe, interactions pharmacologiques Haut taux de décrochage thérapeutique dans les études cliniques préliminaires Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 50

26 Tramadol (1978) deux activités pharmacologiques dans une seule molécule TRAMADOL Composé parent : inhibition de la recapture de NA (et 5-HT) O-DESMETHYL- TRAMADOL Métabolite : Agoniste opiacé intermédiaire Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 51 Opiacés AINSs Antiépileptiques Antidépresseurs Comb. opiacés / inh. recapture monoam Douleur aigue Douleur = symptôme Douleur chronique Douleur = maladie Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 52

27 Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 53 New for 2014?? Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 54

28 Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 55 L arsenal thérapeutique de la prise en charge pharmacologique de la douleur chronique Take-home message La douleur aigue est traitée avec des substances dont les cibles sont constitutives à l organisme La douleur chronique est traitée avec des substances dont les cibles sont régulées par cette maladie. Ces régulations diffèrent entre les patients, et les traitements sont donc variables. Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 56

29 Antidepressants and pain management Contra-indications / interactions / toxicity Caution with atropinic like effects (! glaucoma, cognitive deficits, prostate, constipation) Caution when combined with other sedative drugs, in particular other antidepressants Risk of serotonin syndrome (excess 5HT activity : fever, hyperthermia, tachycardia, flush, hyperactivity, confusion, delirium, tremor, convulsion). Interaction with Setron-drugs (5HT 3 antagonists) used for nausea or Tryptans (5HT1B/D agonists) used for migraine Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 57 Putative future new classes of analgesics original mechanisms: Agonists& antagonists of Transient receptor potential channels(trp) (capsaicin) Sodium channel blockers(ralfinamide) Potassium channelsopeners(kcnq channels) (Retigabine) Neuropeptideagonists(somatostatin, calcitonin) & antagonists(substance P) Metabotropic glutamate receptor modulators Ionotropic glutamate receptor modulators Cannabinoid receptor antagonists Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 58

30 Pharmacology and treatment of neuropathic pains Troels et al., Current Opinion in Neurology 2009, 22: Emmanuel Hermans Pharmacologie de la douleur 59