IFSI : 1 ère année. Gilles CORNAIRE Pharmacien Centre Hospitalier Antoine Gayraud

Transcription

1 IFSI : 1 ère année PHARMACOCINETIQUE Gilles CORNAIRE Pharmacien Centre Hospitalier Antoine Gayraud 1

2 PLAN A. DEFINITION PHARMACOCINETIQUE A.1. Absorption/Résorption A.2. Distribution A.3. Métabolisme A.4. Elimination : notion de clairance B. DIFFERENTES VOIES D ADMINISTRATION B.1. Administration IntraVeineuse B.2. Perfusion IV B.3. Administration extravasculaire B.4. Administrations répétées B.5. Biodisponibilité et bioéquivalence C. MODIFICATIONS DANS LES POPULATIONS PARTICULIERES C.1. Femme enceinte C.2. Influence de l âge C.3. Insuffisance rénale C.4. Dialyse C.5. Insuffisance hépatique 2

3 A. DEFINITION PHARMACOCINETIQUE devenir d'un médicament dans l'organisme Plusieurs domaines de compétence: # Chimie organique : drug-design, # Chimie analytique: dosage des pa dans les milieux biologiques, # Mathématiques : analyse des données, # Pharmacologie : relation dose / efficacité. Influence de la pharmacocinétique sur : # Posologie, # Fréquence des administrations, # Toxicité, # Modifications de sensibilité : physiologique, pathologique, génétique ou acquise. 3

4 A. DEFINITION PHARMACOCINETIQUE Absorption/ Résorption Distribution Protéines plasmatiques Métabolisme Cytochrome P450 Elimination 4

5 A.1 Absorption/Résorption A.1.1. Définition: A.1.2. Médicament et milieu gastro-intestinal A.1.3. Médicaments et appareil digestif A.1.4. Facteurs modifiant l absorption des médicaments A.1.5. Autres voies d absorption 5

6 A.1.1. Définition: Résorption: # passage du médicament dans la circulation générale à partir de son lieu d'administration. # La résorption n'existe pas pour la voie IV (administration directement dans la circulation générale). Absorption : cas particulier de la voie orale # voie orale la plus facile Mais # Processus complexe: pénétration dans et à travers les structures membranaires situées entre le milieu externe et les tissus intersticiels, mécanismes variés, phase de résorption depuis le milieu extracellulaire jusqu au sang. 6

7 A.1.2. Médicament et milieu gastro-intestinal: a. Physico-chimie des médicaments b. Membranes biologiques c. Rôle du mucus dans l absorption d. Mécanismes d absorption des médicaments (i) Diffusion passive (ii) Transport actif (iii) Diffusion facilitée (iv) Phénomènes mineurs du passage transmembranaire 7

8 A.1.2. Médicament et milieu gastro-intestinal: a. Physico-chimie des médicaments Administration per os : pa doit franchir plusieurs membranes biologiques, animation membranes 1er obstacle = muqueuse intestin, caractère lipophile du médicament, quantité de médicaments sous forme d ions. 8

9 9

10 A.1.2. Médicament et milieu gastro-intestinal: a. Physico-chimie des médicaments Administration per os : caractère lipophile du médicament : Kp = notion de coefficient de partage Concentration dans solvant 1 Concentration dans solvant 2 Solvant huileux Solvant aqueux Si Kp est élevé, grande liposolubilité 10

11 A.1.2. Médicament et milieu gastro-intestinal: a. Physico-chimie des médicaments Administration per os : influence du pka : médicaments = acides ou bases faibles R-COOH R-COO - + H + (acides) R-NH 2 + H + R-NH 3 + (bases) En fonction ph solution et pka molécule, la proportion de forme ionisée sera différente. Si concentration forme ionisée = forme non ionisée, alors : ph = pka pka faible = acide fort ou base faible 11

12 A.1.2. Médicament et milieu gastro-intestinal: a. Physico-chimie des médicaments Administration per os : Seule fraction non ionisée (liposoluble) passe membrane biologique: Acide faible ph gastro-intestinal 2,5 7,5 Bases Fraction non ionisée faible Résorption limitée 5 variable Fraction non ionisée 11 Fraction non ionisée forte Résorption indépendante ph Fraction non ionisée forte Résorption indépendante ph Résorption variable avec le ph Fraction non ionisée faible Résorption limitée pka médicaments pka médicaments 12

13 A.1.2. Médicament et milieu gastro-intestinal: b. Membranes biologiques # Membrane = bicouche lipidique + protéines # Protéines liées par liaisons électrostatiques ou hydrophobiques # Protéines canaux = passage petites molécules # Protéines globulaires = récepteurs pour absorption grosses molécules 13

14 A.1.2. Médicament et milieu gastro-intestinal: c. Rôle du mucus dans l absorption # Mucus = 1ère barrière rencontrée par les médicaments # Définition = gel visco-élastique eau (95%) + glycoprotéines (5%) sécrété par cellules épithéliales caliciformes. # Rôle = protège les cellules contres les agressions mécaniques garantit l intégrité cellulaire. # Glycoprotéines : responsables propriétés fondamentales (viscosité, sensibilité aux ions ) 14

15 A.1.2. Médicament et milieu gastro-intestinal: c. Rôle du mucus dans l absorption # Médicaments doivent traverser mucus pour atteindre muqueuse. # Exemple : tétracyclines en fonction ph, mucus réduit absorption de certains antiinflammatoires, warfarine COUMADINE et acide salicylique ASPIRINE # Facteurs influençant passage médicament : degré d ionisation, polarité, liposolubilité, taille moléculaire, structure tridimensionnelle # Nécessité d une mise en solution du pa. 15

16 A.1.2. Médicament et milieu gastro-intestinal: d. Mécanismes d absorption des médicaments (i) Diffusion passive # Mode de passage le plus répandu. # Toujours dans le sens du gradient de concentration: M M M M M M M M M M M membrane M M M # Rôle passif de la membrane, # Facteurs de la molécule :sur temps de passage: taille et Kp Plus taille plus rapidité Grande solubilité (Kp????) implique équilibre rapide 16

17 A.1.2. Médicament et milieu gastro-intestinal: d. Mécanismes d absorption des médicaments (i) Diffusion passive # Rôle passif de la membrane: aucun apport énergie # Facteurs de la molécule :sur temps de passage: taille et Kp Plus taille plus rapidité Grande solubilité (Kp????) implique équilibre rapide. # Théorie : équilibre possible quand les concentrations équivalentes de part et d autre de la membrane. # Pratique pour les médicaments: Equilibre jamais atteint car médicament entraîné par flux sanguin. 17

18 A.1.2. Médicament et milieu gastro-intestinal: d. Mécanismes d absorption des médicaments (i) Diffusion passive # Fraction liposoluble non ionisée diffuse seulement. # Système dynamique avec intervention de facteurs physiologiques : vidange gastrique motilité intestinale débit sanguin surface estomac réduite par rapport à celle intestin # Vitesse de passage régie par loi mathématique : de Fick # Vitesse de passage directement proportionnelle à Kp SAUF pour petites molécules (pores) très grosses molécules et très lipophiles qui stagnent dans la membrane. 18

19 A.1.2. Médicament et milieu gastro-intestinal: d. Mécanismes d absorption des médicaments (ii) Transport actif # Transport dans le sens inverse du gradient de concentration # Exemple : pompe à Sodium couplée à une transformation d ATP # Facteur limitant = quantité de transporteurs disponible # Un médicament de structure proche de celle du produit naturel sera concerné par le transporteur du produit naturel : exemple : levodopa méthyldopa 19

20 A.1.2. Médicament et milieu gastro-intestinal: d. Mécanismes d absorption des médicaments (iii) Diffusion facilitée # Certaines molécules en théorie inaptes au passage transmembranaire. # En réalité, le passage existe. # Les molécules se lient de façon transitoire à un élément de la membrane pour la traverser. # Energie nécessaire pour ce phénomène. # Phénomène saturable. 20

21 A.1.2. Médicament et milieu gastro-intestinal: d. Mécanismes d absorption des médicaments (iv) Phénomènes mineurs du passage transmembranaire: # Passage par des pores: petites molécules grâce à courant d eau et hydrosolubilité de la molécule. # Absorption par voie lymphatique: molécules très lipophiles, passent dans le système lymphatique avant la circulation générale. # Pinocytose et Phagocytose: 21

22 A.1.3. Médicaments et appareil digestif: a. Œsophage b. Estomac c. Intestin grêle d. Foie 22

23 A.1.3. Médicaments et appareil digestif: a. Œsophage: # Rôle = transit vers estomac. # Pour éviter ulcérations, prise d un verre d eau avec certains médicaments comme la doxycycline VIBRAMYCINE 23

24 A.1.3. Médicaments et appareil digestif: b. Estomac: # Rôle principal : digestion des protides grâce à la pepsine en ph acide. # ph acide permet absorption acides faibles mais est néfaste à la dissolution des formes galéniques. # Absorption dépend du temps de séjour dans l estomac et de la vidange gastrique # Acidité peut détruire certaines molécules comme pénicilline G ou erythromycine d où utilisation de sels pour minimiser cette destruction. # Acidité peut permettre transformation d un pa pour le rendre plus liposoluble par exemple : exemple : chlorazépate TRANXENE transformé en nordiazépam pour être résorbé 24

25 A.1.3. Médicaments et appareil digestif: c. Intestin grêle # Rôle principal : lieu privilégié de l absorption des nutriments et des médicaments. # Importance surface d échange = 300 m². Replis, villosités et microvillosités # Débit sanguin : 250 ml/min dans l estomac et 1000 ml/min dans l intestin # Bile : permet la solubilisation de vitamines très lipophiles comme les vitamines A, D, E ou K et des acides gras alimentaires. # Transporteurs: localisés dans l intestin : transport actif à ce niveau. 25

26 A.1.3. Médicaments et appareil digestif: c. Intestin grêle # Tous les facteurs évoqués impliquent : intestin = lieu préférentiel de l absorption des médicaments # Rôle des enzymes de la lumière intestinale: permettent la digestion des aliments métabolisent certains pa avant le passage dans la circulation sanguine des phénomènes de saturation des enzymes existent alors passage de pa non métabolisé. 26

27 A.1.3. Médicaments et appareil digestif: d. Foie et absorption des médicaments # Quelque soit le mode ou le site de passage de la membrane intestinale vers la circulation sanguine, la fraction absorbée (f) emprunte le système porte. # Dans villosités, artérioles et veinules. # Le sang passe dans le système porte et ensuite gagne le foie. A ce niveau, une fraction plus ou moins grande de f est transformée en métabolite. C est la fraction (f ). «Phénomène de premier passage hépatique» 27

28 A.1.3. Médicaments et appareil digestif: d. Foie et absorption des médicaments Définition de l effet de 1er passage hépatique: Il s agit d une perte d une quantité de médicament avant son arrivée dans la circulation générale, dès son contact avec un organe pourvu d enzymes Il s agit en majeure partie du foie (mais on peut parler d effet pulmonaire ou digestif) Concerne la majorité des médicaments administrés per os 28

29 A.1.3. Médicaments et appareil digestif: d. Foie et absorption des médicaments Effet de 1er passage hépatique 29

30 A.1.3. Médicaments et appareil digestif: d. Foie et absorption des médicaments Effet de 1er passage hépatique Conséquences Diminution de la concentration circulante en médicament Diminution de l efficacité thérapeutique Mais si formation de métabolites actifs (biotransformation) Augmentation de l effet thérapeutique Cas particulier des «prodrogues» Médicaments administrés sous forme non active qui deviennent actifs après biotransformation 30

31 A.1.3. Médicaments et appareil digestif: d. Foie et absorption des médicaments Effet de 1er passage hépatique Intra artérielle : évite tout effet de premier passage IV, sub-linguale, trans-dermique, inhalée, nasale : évite le premier passage intestinal et hépatique (le + important!) Donc modulable en saturant les réactions enzymatiques: par augmentation de la dose administrée par compétition provoquée. 31

32 A.1.3. Médicaments et appareil digestif: d. Foie et absorption des médicaments Effet de 1er passage hépatique 32

33 A.1.3. Médicaments et appareil digestif: d. Foie et absorption des médicaments Estimation de l effet de 1 er passage hépatique Estimé par le coefficient d extraction : fraction de médicament extraite par un organe à chaque passage et qui est soustraite à la circulation générale Coefficient d extraction hépatique EH EH = Clairance hépatique Débit sanguin hépatique Clairance : capacité de l organisme à épurer une substance Débit saguin hépatique 1200mL/min Médicaments à coefficient d extraction élevé (EH > 0.7) : propranolol, lidocaïne effet de 1 er passage hépatique important Médicaments à coefficient d extraction faible (EH < 0.3) : phénobarbital, théophylline pas de captage hépatique 33

34 A.1.3. Médicaments et appareil digestif: d. Foie et absorption des médicaments # Ainsi on a le concept de biodisponibilité absolue F : F= f x f # Nombreux médicaments concernés par ce phénomène de premier passage: Propranolol Imipramine Fluorouracile Pindolol Ac. Acétylsalicylique Phénacétine Morphine Pentazocine Lidocaïne Isoprénaline Dopamine Nortriptyline Cortisone Sérotonine Progestérone Oestradiol 34

35 A.1.3. Médicaments et appareil digestif: d. Foie et absorption des médicaments Excrétion dans la bile de certains médicaments (ex : rifampicine) concerne les médicaments polaires et les médicaments conjugués Médicament conjugué : conjugaison d un groupement chimique du médicament avec une molécule endogène (acide glucuronique, sulfate, acétyl ) complexe + polaire, + soluble M élimination facilitée Intestin Foie Circulation générale [] plasmatique réabsorption M Vésicule biliaire 35 temps

36 A.1.3. Médicaments et appareil digestif: d. Foie et absorption des médicaments Conséquences Diminution de la concentration circulante en médicament Diminution de l efficacité thérapeutique Mais si formation de métabolites actifs (biotransformation) Augmentation de l effet thérapeutique Cas particulier des «prodrogues» Médicaments administrés sous forme non active qui deviennent actifs après biotransformation 36

37 A.1.3. Médicaments et appareil digestif: d. Foie et absorption des médicaments Biodisponibilité = F Définition Fraction de la dose de médicament administré qui atteint la circulation générale et la vitesse à laquelle elle l atteint Phase d élimination Trois paramètres principaux reflétant la vitessed absorption : - La concentration maximale Cmax - Tmax : temps pour atteindre Cmax - La surface sous la courbe SSC (AUC = Aera Under the Curve) Conditionnent le délai d action 37

38 A.1.3. Médicaments et appareil digestif: d. Foie et absorption des médicaments Biodisponibilité = F 38

39 A.1.4. Facteurs modifiant l absorption des médicaments: a. Facteurs physiques (i) Importance forme galénique (ii) Dissolution b. Facteurs physiologiques (i) Vidange gastrique (ii) Facteurs influençant la vidange gastrique (iii) Débit sanguin intestinal 39

40 A.1.4. Facteurs modifiant l absorption des médicaments: a. Facteurs physiques (i) Importance forme galénique # 8 étapes dans l absorption des médicaments : 4 importantes Ingestion du médicament 1 Dégradation 2 stomachale Dissolution 3 Résorption intestinale 8 Passage dans le sang 4 Résorption stomachale partielle 7 5 Passage duodénal dans le pylore 6 Vidange gastrique 40

41 A.1.4. Facteurs modifiant l absorption des médicaments: a. Facteurs physiques (i) Importance forme galénique # Notion de base : pa absorbé uniquement si en solution # Médicaments avalé sous forme gélules, comprimés, capsules # Préparation galénique : rôle fondamental sur vitesse résorption et biodisponibilité du pa. # Nombreux facteurs intervenants : forme chimique, structure cristalline, taille des particules, nature adjuvants, enrobage gastrorésistant 41

42 A.1.4. Facteurs modifiant l absorption des médicaments: a. Facteurs physiques (ii) Dissolution # Notion de base : pa absorbé uniquement si en solution # Souvent étape limitante : Si dissolution lente, pa immédiatement absorbé. # Amélioration dissolution par : Médicament administré en solution préalable pa sous forme de sels réduction des tailles de particules 42

43 A.1.4. Facteurs modifiant l absorption des médicaments: b. Facteurs physiologiques (i) Vidange gastrique # facteurs influençant l absorption gastro-intestinale d un médicament : Surface efficace d absorption Propriétés des cellules épithéliales Importance de la vascularisation Flux sanguin mésentérique Phénomènes électriques de surface Sites préférentiels d absorption Péristaltisme digestif Position et activité physique du malade vitesse vidange gastrique ph stomacal et intestinal tension de surface Température gradients de pression osmotique Métabolismes dans l intestin 43

44 A.1.4. Facteurs modifiant l absorption des médicaments: b. Facteurs physiologiques (i) Vidange gastrique # Absorption plus rapide dans intestin que dans l estomac : donc étape limitante = vidange gastrique # Vidange gastrique accélérée : absorption des pa par diffusion passive augmentée mais diminuée pour les transports actifs : saturation # Vidange gastrique diminuée : absorption des pa par diffusion passive diminuée mais augmentée pour les transports actifs : pas de saturation 44

45 A.1.4. Facteurs modifiant l absorption des médicaments: b. Facteurs physiologiques (ii) Facteurs modifiant la vidange gastrique # Vidange gastrique accélérée par : faim exercice physique modéré mets et boissons froides position du malade : repos sur le flanc droit volume : vidange proportionnelle au volume intragastrique certains médicaments : métoclopramide PRIMPERAN # Vidange gastrique diminuée par : émotion exercice physique intensif douleur repas chauds et surtout riches en lipides fortes concentrations en électrolytes certains médicaments : anticholinergiques, morphiniques, amphétamines. 45

46 A.1.4. Facteurs modifiant l absorption des médicaments: b. Facteurs physiologiques (iii) Débit sanguin intestinal # Toute modification du débit influe partiellement la résorption: => exercice physique, vasoconstricteurs ou vasodilatateurs, état pathologique 46

47 A.1.5. Autres voies d absorption: a. Absorption pulmonaire b. Absorptions Intramusculaire et Sous-cutanée c. Absorption percutanée d. Absorptions buccale et sublinguale e. Voie rectale 47

48 A.1.5. Autres voies d absorption: a. Absorption pulmonaire # Alvéole pulmonaire = phénomène d absorption rapide # Médicaments administrés sous forme d aérosols atteignent alvéoles si taille entre 0,5 et 2 µm # Exemples: Bronchodilatateurs : salbutamol VENTOLINE terbutaline BRICANYL 48

49 A.1.5. Autres voies d absorption: b. Absorption intramusculaire et sous-cutanée Intramusculaire Sous-Cutanée # Administration IM : fesse, cuisse ou bras # Administration SC : plis sous-cutanés des bras, de la cuisse ou de l abdomen # Pour patients ne pouvant avoir voie orale ou voie IV; # Résorption rapide en général. # Possible lenteur si débit sanguin faible ou phénomène de précipitation du pa. # Ralentissement résorption en ajoutant vasoconstricteur : exemple : lidocaïne + adrénaline => effet anesthésique prolongé 49

50 A.1.5. Autres voies d absorption: b. Absorption intramusculaire et sous-cutanée Intramusculaire Sous-Cutanée # Possibilité d une diffusion sur plusieurs heures ou jours : utilisation de sels insolubles dans l eau (procaïne) complexes en suspension (insuline, protamine, zinc) colloïdes bases huileuses (enanthate de fluphénazine =FLUANXOL LP) implants (testostérone 50

51 A.1.5. Autres voies d absorption: c. Absorption percutanée # Voie locale # Objectif = diminuer démangeaisons traiter des éruptions cutanées induire antiseptie de la peau # Molécule absorbable par voie percutanée = système transdermique trinitrine DISCOTRINE nicotine NICOPATCH etc fentanyl DUROGESIC # Passage direct via voie percutanée évite l effet de premier passage. 51

52 A.1.5. Autres voies d absorption: d. Absorption sublinguale # Evite effet premier passage hépatique car ne passe pas par le système porte # Muqueuse buccale fine => absorption rapide # Voie limitée à des molécules non irritantes pour la muqueuse et goût acceptable # exemple : homéopathie trinitrine pour la crise d angor 52

53 A.1.5. Autres voies d absorption: e. Voie rectale # Suppositoire = objectif local ou systémique # Rectum possède environnement vasculaire et lymphatique riche mais muqueuse dépourvue de villosités et surface réduite d absorption. # Absorption rectale via veines hémorroïdales évite le passage par le système porte. # Absorption lente et irrégulière. # Réservée aux situations cliniques où voie orale non satisfaisante : patient vomit. 53

54 A.2 Distribution : A.2.1. Volume apparent de distribution: A.2.2. Facteurs influençant la distribution: a. Liaisons aux protéines plasmatiques: b. Liaisons aux protéines tissulaires: c. Perfusion sanguine: d. Volumes liquidiens de l organisme: e. Cas particuliers: A.2.3. Incidence de la distribution sur la cinétique: 54

55 A.2 Distribution : Une fois absorbé, le PA doit se répartir dans l organisme pour atteindre son site d action. Le PA est transporté par le sang vers les différents tissus de l organisme et vers son site d action. Dans le sang, un PA peut être sous deux formes : - Forme libre : c est à dire non liée aux protéines plasmatiques - Forme liée : c est à dire fixée aux protéines plasmatiques La distribution concerne donc : - le devenir du médicament au niveau sanguin : liaison aux protéines plasmatiques - sa diffusion tissulaire : liaison aux protéines tissulaires. La distribution correspond au processus de répartition du médicament dans l ensemble de l organisme 55

56 A.2 Distribution : A.2.1. Volume apparent de distribution: # Médicament arrive dans circulation sanguine : diffusion hors du système vasculaire, processus passif, # Dosage du médicament dans les tissus : animaux : facile : biopsies, historadiographie. humains: plus délicat => problème éthique. # Concept du volume apparent de distribution = V V = Quantité de médicament dans l organe Concentration du médicament # Volume apparent de distribution ( Vd )repose sur le principe de dilution d une molécule dans l organisme. Vd = se définit à l état d équilibre. 56

57 A.2 Distribution : A.2.1. Volume apparent de distribution: # Vd : exemple : Organisme une boîte avec bouteille liquide de volume inconnu. Dans boîte, 10 mg bleu méthylène. A l équilibre, mesure concentration. V = Quantité = Concentration 10 mg 10 mg/l = 1 litre Autre cas : Cmesurée = 1 µg/l Quantité V = = Concentration 10 mg mg/l = litres Explication : charbon actif dans la boîte qui absorbe le colorant Milieu non homogène : forme diffusible mesurable et forme non diffusible 57

58 A.2 Distribution : A.2.1. Volume apparent de distribution: # Vd = notion théorique : si forte affinité pour un tissu, Vd peut être très grand V = Quantité de médicament dans l organe Concentration du médicament Donc : Quantité = Vb x Cb = V x C = Vu x Cu Vb et Cb = volume et concentration sanguines V et C = volume et concentration plasmatiques Vu et Cu = volume et concentration libres # Si le médicament se concentre dans les hématies et se lient fortement aux protéines plasmatiques : Cb > C > Cu et donc Vb < V < Vu # Volumes APPARENTS : calculés à partir C dans tissu 58

59 A.2 Distribution : A.2.1. Volume apparent de distribution: # Exemples de Vd : Vd (l/kg) Warfarine 0.11 Acide salicylique 0.17 Gentamicine 0.25 Diazépam 1.1 Propranolol 3.9 Digoxine 8 Imipramine 15 Chloroquine 235 # Si on connaît Vd, on peut déterminer la dose requise pour obtenir une concentration donnée. 59

60 A.2 Distribution : A.2.1. Volume apparent de distribution: # Volumes liquidiens : Vd (l) eau extracellulaire plasma 3 liquides interstitiels eau intracellulaire eau totale # Molécule lipophile => diffuse dans tous les tissus => V 40 l # Molécule pénètre uniquement dans liquide interstitiel => V l 60

61 A.2 Distribution : A.2.1. Volume apparent de distribution: Distribution dans l organisme représentée par le volume de distribution (Vd) Le volume théorique dans lequel le médicament va se répartir de manière homogène : volume apparent de distribution C est un volume fictif car il peut dépasser le volume de l organisme. Volume (L) = dose administrée (mg) / concentration plasmatique (mg/l) En cas de forte fixation tissulaire, la concentration plasmatique est faible le volume de distribution (inversement proportionnel) est important Les volumes de distribution les plus importants sont observés avec les substances les plus lipophiles car ce sont celles qui diffusent le mieux dans l organisme 61

62 A.2 Distribution : A.2.1. Volume apparent de distribution: Toute modification du Vd va entraîner un changement de concentration plasmatique : Vd = Dose / Conc Conc = Dose /Vd si Vd, Conc Hémodynamique Etat de choc, insuffisance cardiaque = moindre perfusion = Vd Protéines plasmatiques: : états inflammatoires, infectieux = forme libre diffusible = Vd : dénutrition, insuffisance rénale, = forme libre diffusible insuffisance hépatique, grossesse, âge = Vd 62

63 A.2 Distribution : A.2.1. Volume apparent de distribution: Toute modification du Vd va entraîner un changement de concentration plasmatique (suite) : # Volumes liquidiens de l organisme (PA hydrosoluble): deshydratation = Vd = Concentration Rétention hydro-sodée = Vd = Concentration # Rapport masse maigre / tissu adipeux (PA liposoluble) obésité / âge = Vd = Concentration Corrélation entre le Vd du propofol (anesthésique) et le poids corporel 63

64 A.2 Distribution : A.2.1. Volume apparent de distribution: # Vd : notion théorique si V connu, permet de calculer Q à partir d une C désirée dépend du volume liquidien de répartition dépend de la fixation aux protéines tissulaires et plasmatiques 64

65 A.2.2. Facteurs influençant la distribution: a. Liaisons aux protéines plasmatiques: # Fixation médicament/protéine : phénomène biologique modalités des liaisons macromolécules/petites molécules. phénomène réversible # Détermination d une constante d association à l équilibre : reflet de l affinité de la protéine pour le médicament. # Seule la fraction libre peut diffuser # Molécules très hydrosolubles => non concernées par liaison protéines exemples: acide nicotinique NICOBION isoniazide RIMIFON 65

66 A.2.2. Facteurs influençant la distribution: a. Liaisons aux protéines plasmatiques: Un médicament peut se lier aux protéines plasmatiques. Cette liaison est dans la grande majorité des cas réversible. Seule la forme libre est diffusible (seule capable de traverser les membranes). Seule la forme libre est active: Médicament + Protéine Complexe Médicament- Protéine La forme liée agit comme une réserve (équilibre réversible) 66

67 A.2.2. Facteurs influençant la distribution: a. Liaisons aux protéines plasmatiques: seule la fraction libre va être distribuée = Active distribution réversible 67

68 A.2.2. Facteurs influençant la distribution: a. Liaisons aux protéines plasmatiques: # Exemples de médicaments liés aux protéines : acides faibles bases faibles albumine α-1 GP α-2 GP Warfarine erythromicine imipramine diazépam disopyramide propranolol phénylbutazone quinidine ibuprofène rifampicine furosémide Généralement, un médicament très fixé aux protéines plasmatiques est un médicament très liposoluble. 68

69 A.2.2. Facteurs influençant la distribution: a. Liaisons aux protéines plasmatiques: Caractéristiques de la liaison du PA aux protéines plasmatiques: Cette liaison PA-protéines plasmatiques dépend de : L affinité du PA pour la protéine cela traduit la facilité de la liaison médicament protéine cette affinité peut être faible ou forte Le nombre de sites de fixation (situés sur la surface de la protéine). La nature et la quantité de protéines disponibles pour la fixation. Nature des protéines fixatrices: # Albumine représente 50 à 68 % des protéines du plasma fixe surtout les médicaments à caractère acide faible # Alpha 1 glycoprotéines acide (AAG), gammaglobulines, lipoprotéines: fixent surtout les médicaments à caractère base faible 69

70 A.2.2. Facteurs influençant la distribution: a. Liaisons aux protéines plasmatiques: # Phénomènes modifiant les fractions libres/liées des médicaments : saturation de la principale protéine responsable de la fixation du médicament. variations des concentrations des protéines induites par des états physiopathologiques: diminution Age (nouveau-né, grand âge) Brûlures Cirrhoses, Chirurgie, Entéropathies Grossesse, Syndrome néphrotique ALBUMINE α1-glycoprotéine augmentation Hypothyroïdisme Maladies neurologiques diminution Age (nouveau-né) Cirrhose sévère, contraceptifs oraux, Grossesse, Syndrome néphrotique augmentation Age (grand âge), Cancer, Etats inflammatoires, Infections Infarctus myocarde, Maladie Crohn Obésité, Polyarthrite rhumatoïde, 70 Insuffisance rénale

71 A.2.2. Facteurs influençant la distribution: a. Liaisons aux protéines plasmatiques: # Phénomènes modifiant les fractions libres/liées des médicaments : insuffisance rénale : # modification structure primaire de l albumine # accumulation de composés endogènes : compétition avec médicaments. interactions avec composés endogènes : # liaison des médicaments à des sites spécifiques # exemple : bilirubine libérée lors d ictère néonatal bilirubine peut déplacer la liaison des médicaments mais médicament peut déplacer bilirubine hors bilirubine très neurotoxique. 71

72 A.2.2. Facteurs influençant la distribution: b. Liaisons aux protéines tissulaires: # Liaisons des médicaments aux protéines tissulaires : possibilité aussi de liaisons aux protéines tissulaires. # Rapport d affinité du médicament entre protéines plasmatiques et protéines tissulaires va déterminer la fraction libre du médicament # Sujets obèses : rapport masse maigre/tissu adipeux modifié Vd des molécules lipophiles cause = affinité des molécules lipophiles pour le tissu adipeux. 72

73 A.2.2. Facteurs influençant la distribution: c. Perfusion sanguine: # Vitesse de diffusion du médicament dans les différents tissus fortement dépendante des conditions hémodynamiques. # Dépendance plus importante pour médicaments liposolubles : cause : diffusion passive non limitante pour ces médicaments. conséquence : vitesse de présentation conditionne vitesse de distribution. exemple : anesthésiques centraux thiopental sodique PENTOTHAL # Médicaments à vitesse de distribution limitée par leur capacité traverser les membranes : médicaments ionisés, polaires et hydrophiles cause : vitesse lente de passage à travers membranes. conséquence : pas d influence du débit sanguin. # Influence vitesse distribution médicament dépend: nature physico-chimique du médicament. compositions de la membrane à traverser. paramètres hémodynamiques. 73

74 A.2.2. Facteurs influençant la distribution: d. Volumes liquidiens de l organisme: # Importance des volumes liquidiens pour la diffusion des médicaments. # Perturbations hydro-électriques modifient la distribution des médicaments : fièvre élevée, diarrhées aigües nouveau-né, doses élevées de furosémide (LASILIX ) # Age influe sur les volumes liquidiens: nouveau-né: volume d eau extracellulaire moins important que chez l adulte. personne âgée: diminution du volume d eau intracellulaire. 74

75 A.2.2. Facteurs influençant la distribution: e. Cas particuliers : # Echanges foeto-maternels : placenta =membrane semi-perméable. molécule lipophile et peu ionisée : passe très bien à travers épithélium trophoblastique, tissu mésenchymateux et endothélium vasculaire. # Barrière hémato-encéphalique : particularités de la BHE cellules épithéliales très jointives, pas de pores intercellulaires. médicaments diffusent de façon hétérogène passage transcellulaire lent et sélectif existe protéine d efflux: P-gp 75

76 A.2.3. Incidence de la distribution sur la cinétique: # Distribution = phénomène complexe. # Nombreux paramètres interviennent sur distribution : liaisons aux protéines plasmatiques, tissulaires. # Attention aux interprétations physiologiques des valeurs des Vd 76

77 Exercices d application Exercice 1 On veut amener la concentration plasmatique d un médicament X à 1 mg/l pour un patient de 80 kg Le volume de distribution est de 15 L/kg Quelle dose de médicament doit-on administrer au patient? 77 77

78 Correction Exercice 1 Exercices d application Vd = Q quantité de médicament à t C concentration plasmatique à t Q = Vd x C = 15 x 80 = 1200 Litres et C = 1 mg/l Q = 1200 mg 78 78

79 Exercices d application Exercice 2 Le pourcentage de fixation de l acénocoumarol (anticoagulant) est de 97 % L association de l acénocoumarol au médicament M entraîne une diminution de la liaison aux protéines plasmatiques de 97 % à 91 % Cette association médicamenteuse est déconseillée au plan clinique. Commentez 79 79

80 Exercices d application Correction Exercice 2 Le pourcentage de liaison aux proteines plasmatiques est de 97 % fu = 3% fraction libre=fraction active Diminution de ce pourcentage de 97 % à 91% fu = 9% Association au médicament M Triple la quantité de médicament actif Risque de surdosage (apparition d effets indésirables : hémorragies) Déplacement du médicament de sa liaison aux protéines plasmatiques! Pour les médicaments fortement liées aux protéines plasmatiques tels que les AVK VIDAL : association déconseillée acénocoumarol/acide acétyl salicylique > 3g 80 80