Chimiothérapie cytotoxique des cancers digestifs: principes

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1 Chimiothérapie cytotoxique des cancers digestifs: principes Dr Olivier Dubreuil Oncologie Digestive GH Pitié-Salpêtrière, Paris

2 Points communs à tous les cytotoxiques Action sur une cible cellulaire spécifique Arrêt irrémédiable du cycle cellulaire (réplication, mitose ) Mort cellulaire

3 Classification des principaux cytotoxiques Interaction directe avec l ADN sels de platine Autres alkylants ADN Interaction avec les topoisomérases Inhibition de synthèse Antimétabolites II: anthracyclines, etoposide I: camptothécines 5 FU Gemcitabine Fuseau mitotique Inhibition de la polymérisation Inhibition de la dépolymérisation Vinca-alcaloïdes Taxanes Agents Phase- Dépendants

4 «Il n y a pas de cellules tumorales chimiorésistantes, il n y a que des cellules saines chimiosensibles» Les agents anti-tumoraux sont sélectionnés pour leur capacité à tuer le maximum de cellules tumorales tout en épargnant le maximum de cellules saines Il n existe aucun cytotoxique parfaitement spécifique des cellules tumorales Les modalités d administration visent à optimiser au maximum l index thérapeutique : toxicité pour la tumeur toxicité pour les tissus sains

5 Les sels de platine Apparentés aux alkylants petites molécules très réactives Électrophiles : riches en charges «+» Forment des liaisons covalentes avec des molécules nucléophiles (chargées «-») Principale cible: l ADN 2 sites alkylants / molécule («bi-fonctionnelle») Ø formation de ponts intra-brins Ø Lésions sur l ADN non réparées Ø Arrêt de la réplication Ø Apoptose

6 Le Cis-platine NH2 Pt Cl NH2 Cl Principale toxicité limitante : Néphrotoxicité aiguë par toxicité tubulaire : tubulopathie, insuffisance rénale Elimination essentiellement rénale Imparfaitement corrélée à la clairance de la créatinine car excrétion tubulaire et glomérulaire Toxicité dépendante de la concentration intracellulaire du chlore : plus [Cl] est basse et plus le cisplatine est réactif vis à vis de l ADN et des protéines

7 Le Cis-platine: utilisation pratique Hyperhydratation riche en NaCl, K+, Mg++ Diminue la toxicité rénale Prévient l hypokaliémie par tubulopathie Prudence si déshydratation (diurétique, diabète) ou diminution de la filtration glomérulaire (AINS, IEC) qui augmentent la toxicité Contre-indiqué si clairance de la créatinine < 60 ml/mn Surveillance de l apparition d une neuropathie périphérique, auditive Antiémétiques +++

8 Le Carboplatine Profil de toxicité différent Pas de toxicité rénale Toxicité limitante hématologique Activité au mieux identique au cisplatine Activité inférieure dans les cancers de l estomac, du pancréas, de l œsophage Elimination uniquement par filtration glomérulaire Adaptation de la dose à l aire sous la courbe (AUC) prédit par la clairance de la créatinine: dose de créat à chaque cure+++

9 L oxaliplatine En préclinique: active sur des tumeurs résistantes au platine Spectre d activité différent du cisplatine : colon +++ Peu hématotoxique, non néphrotoxique Elimination rénale Pas d adaptation de dose si clairance de la creatinine > 30 ml/mn Toxicité neurologique périphérique cumulative limitante Risque d exacerbation de la neurotoxicité en post-opératoire

10 Oxaliplatine Empeche la réplication et la transcription de l ADN en formant des liens entre les chaines d ADN Oxaliplatine a une efficacité en monothérapie très limitée. Utilisation surtout avec du 5FU du fait de la synergie entre les 2 molécules

11 Oxaliplatine Echelle spécifique de neurotoxicité Grade 1 : Dysesthésies/paresthésies de courte durée avec régression complète avant le cycle suivant Grade 2 : Dysesthésies/paresthésies persistant entre 2 cycles, sans gêne fonctionnelle Grade 3 : Gêne fonctionnelle Pas de prophylaxie de la neuropathie à l'oxaliplatine Perfusion de Ca ++ et Mg ++ inutile Loprinzi et al, JCO 2014

12 Les inhibiteurs de topo-isomérases Enzymes contrôlant et modifiant la structure 3D de l ADN Permettent une détorsion localisée de l ADN Etape indispensable avant la réplication et la transcription. Deux types de topo- isomérases I : se fixent à l ADN double brin et clivent un des brins II : (α et β): clivent les 2 brins d ADN

13 Inhibiteur de topo-isomérase I : irinotécan Prodrogue Métabolisé par l UGT1A1 Activité dans les cancers du colon, de l estomac, du pancréas Toxicité : Syndrome cholinergique, diarrhée retardée, alopécie, hématologique Contre-indiqué si : Obstruction digestive, résection de grêle, MICI en poussée, ictère

14 IRINOTECAN carboxylesterase SN-38 = métabolite actif Toxicité hématologique Uridine Glucuronyl transferase Elimination biliaire Sous forme glucuronyl Inactive Sous forme active Toxicité digestive directe : Diarrhée

15 Irinotecan Inhibition of topoisomerase 1

16 Variabilité individuelle de la tolérance Modification de l activité de l Uridine Glucuronyl transferase Maladie de Gilbert Médicaments inducteurs ou inhibiteurs enzymatique Polymorphisme génétique Cholestase Ralentissement du transit Données de l essai PETACC3 : polymorphisme UGT1A1 Génotype UGT1A1 6/6 6/7 7/7 p Neutropénie grade 3/4 25,5% 25,9% 44,8% 0,006 Neutropénie grade 4 5,7% 10,1% 16,1% 0,003 Diarrhée grade 3/4 16% 10,7% 8% 0,02

17 Les anti-topo isomérases II Les intercalants Se fixent entre les 2 brins d ADN Anthracyclines Doxorubicine Farmorubicine L Etoposide interagit directement avec la topo II La topo II α est surexprimée dans les tumeurs à croissance rapide Efficacité des anti-topoii

18 Les antimétabolites Interfèrent avec la synthèse des acides nucléiques Analogues des bases pyrimidiques : Fluoropyrimidines : 5FU, capécitabine, UFT Gemcitabine Action prépondérante sur les cellules en phase S

19 Le 5 Fluorouracile 5-Fluoro-Uracil (5-FU) Uracil 5-FU 5 1

20 5-FU Inhibition de la réplication de l ADN par une inhibition irrévisible de la Thymidilate Synthase & Inhibition de la synthèse protéique grâce à un remplacement de l Uracil par du 5-F-Uracile

21 Le 5 Fluorouracile 5FU Fudr FdUMP DPD DHFU Métabolite inactif + folates réduits Thymidilate Synthase duracile TP dthymidine TP ADN L administration d acide folinique augmente la cytotoxicité du 5FU La surexpression de la TS par la tumeur est un mécanisme de résistance Un déficit en DPD majore la toxicité du 5FU

22 Le 5 Fluoro-uracile: Bolus versus perfusion continue La toxicité hématologique et muqueuse sont corrélés avec la concentration maximale Donc plus fréquents en cas d administration en bolus Après administration en bolus, le 5FU est très rapidement catabolisé Agent phase dépendant: Une augmentation de la durée d exposition sur les cellules tumorales augmente la cytotoxicité Ø L utilisation d une perfusion continue (> 24h) améliore l index thérapeutique

23 5 fluorouracile Peu d effets secondaires Intensification selon la pharmacocinétique Adaptation au dosage du 5FU Polymorphisme du métabolisme : Dihydropyrimidine déshydrogénase Déficit majeur en DPD (1-3%) à toxicité sévère Génotypage DPD possible Phénotypage à calcul du ratio UH2/Uracile

24 LV5FU2 H0 H2 H24 H48 5FUb 400 5FUb 400 LV FU 600 LV FU 600 LV5FU2 LV5FU2 Simplifié 5FUb 400 LV FU 2400 Cure toutes les 2 semaines

25 Association LV5FU2 5FUb 400 5FUb 400 FOLFOX4 LV 400 Oxaliplatine 5-FU 600 LV FU FUb 400 FOLFIRI LV FU 2400 Irinotecan 180 FOLFIRINOX 5FUb 400 Irinotecan 180 LV FU 2400 Oxali 85

26 FOLFOX

27 Irinotecan FOLFIRI

28 Fluoropyrimidines orales Le 5FU a une absorption digestive faible catabolisme rapide est variable par la DPD présente dans la muqueuse digestive effet de premier passage hépatique avec catabolisme massif par la DPD hépatique Le tegafur prodrogue du 5FU, associée à un inhibiteur de la DPD (uracile) UFT = tegafur + uracile La capécitabine (Xeloda ) prodrogue du 5FU totalement résistante à la DPD intestinale La transformation en 5FU se fait préférentiellement dans le tissu tumoral

29 Prodrogues du 5 FU Toxicité capécitabine syndrome main pied, diarrhée Précautions d utilisation insuffisance rénale à élimination rénale polymédication à interactions médicamenteuse (AVK) Efficacité comparable au FUFOL Effectif Chimio Réponse objective Survie globale (mois) Hoff PM, ère ligne 605 Capécitabine FUFOL 24,8%* 15,5% 12,5 13,5 Douillard JY, ère ligne 816 UFT FUFOL 11,7% 14,5% 12,4 13,4

30 La Gemcitabine (difluoro-deoxycytidine) dfdc : prodrogue Cytidine déaminase Déoxycytidine kinase dfdcmp : actif Blocage de la réplication dfdu : inactif La dc kinase est saturable Si la Gemcitabine est administrée sur 30 à 50% de la dose est éliminée Débit optimal: 10 mg/m²/mn

31 Les Taxanes Paclitaxel (Taxol ) et Docetaxel (Taxotere ) Agissent préférentiellement durant la mitose: Fixation aux microtubules Inhibition de leur dépolymérisation Blocage de la mitose Mort cellulaire Toxicité hématologique, muqueuse, allergie Prémédication par corticothérapie

32 La poly-chimiothérapie Quasiment aucune tumeur n est curable par une mono-chimiothérapie Dans la plupart des tumeur curables par la chimiothérapie, on dispose d au moins trois cytotoxiques, très actifs (RR > 30%), utilisables en association à pleine dose: Tumeur germinale: BEP Lymphome NH agressif: CHOP Maladie de Hodgkin: ABVD

33 Pourquoi des associations??? SYNERGIE

34 Associer plusieurs cytotoxiques : Principes théoriques Les cytotoxiques doivent être efficaces en monothérapie dans la tumeur considérée Les cytotoxiques doivent avoir des profils de toxicité différents et pouvoir être utilisés à des doses optimales Effet synergique de l association in vivo : l effet de l association est supérieur à la somme des deux effets individuels En fait très peu d associations utilisées en clinique remplissent ces 3 critères

35 Principales associations utilisées en oncologie digestive Synergie Profils de toxicité 5FU + cisplat Oui Oui 5FU + oxali Oui Oui 5FU + campto +/- Non CPT11 + oxali Oui Oui Gem + oxali Oui Oui

36 Merci pour votre attention