Enfin une molécule efficace en association avec la gemcitabine dans les adénocarcinomes du pancréas métastatiques, l Abraxane 1 (nab-paclitaxel)

Transcription

1 C oncepts et ratique Copyright 217 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 14/1/217. doi: /hpg At last, an effective molecule combination with in metastatic pancreatic adenocarcinoma, Abraxane 1 (nab-paclitaxel) David Tougeron CHU de Poitiers, service d hepato-gastroenterologie, 2 rue de la Miletrie, 86 Poitiers Cedex, France <david.tougeron@chu-poitiers. fr> Reference Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus. N Engl J Med 213 ; 369 : Enfin une molécule efficace en association avec la dans les adénocarcinomes du pancréas métastatiques, l Abraxane 1 (nab-paclitaxel) L incidence du cancer du pancreas est en augmentation avec plus 5 nouveaux cas par an en France, et sa mortalite est identique avec plus de 5 deces par an soulignant toute la gravite de ce cancer. Le cancer du pancreas est la quatrieme cause de mortalite par cancer [1]. Malgre l amelioration des traitements chirurgicaux et oncologiques, le pronostic de ce cancer reste donc tres mauvais avec une survie globale inferieure a 5% a 5 ans. Les cancers du pancreas sont classiquement divises en 3 groupes conditionnant le traitement et le pronostic : les cancers du pancreas d emblee resecables avec une mediane de survie de l ordre de 2 mois, les cancers du pancreas localement avances avec une mediane de survie de 13 mois et les cancers du pancreas metastatiques avec une mediane de survie de 8 mois. Le diagnostic est souvent tardif et environ 8 % des tumeurs sont non resecables. Dans les formes metastatiques, la chimiotherapie par, bien que moderement efficace, a demontre un benefice clinique [2]. Dans l etude de Burris et al., la etait utilisee a la dose de 1 mg/m 2 en perfusion de 3 minutes toutes les semaines, 7 semaines/8 puis 3 semaines/4. Differentes etudes de phases III ont compare la seule a une combinaison de a une autre molecule avec, soit une absence de superiorite (bevacizumab, cetuximab, capecitabine), soit une augmentation de survie modeste (sels de platine, erlotinib) [3, 4]. Le FOLFIRINOX (association d oxaliplatine 85 mg/m 2,d irinotecan18 mg/m 2, d acide folinique 4 mg/m 2 et de 5-fluorouracile (5FU) bolus a 4 mg/m 2 suivi de 5FU en perfusion continue sur 46 heures a 2 4 mg/m 2 ) a montresasuperiorite a la en monotherapie [5]. En pratique clinique, ce traitement ne peut pas ^etre propose aux patients ^ages et/ou avec une alteration de l etat general et/ou avec une alteration du bilan hepatique. Il etait donc important de trouver un traitement plus efficace que la seule pour ces patients ne pouvant pas recevoir du FOLFIRINOX. Le FOLFIRINOX ne peut pas ^etre proposé aux patients âgés et/ou avec une altération de l état Pour citer cet article : Tougeron D. Enfin une molecule efficace en association avec la dans les adenocarcinomes du pancreas metastatiques, l Abraxane 1 (nabpaclitaxel). Hepato Gastro 214 ; 21 : doi : /hpg HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 21 n8 3, mars

2 Copyright 217 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 14/1/217. général et/ou avec une altération du bilan hépatique Le nab-paclitaxel (Abraxane 1 ) est du paclitaxel combine a de l albumine pour faciliter sa penetration cellulaire [6]. Le paclitaxel est un poison du fuseau mitotique, il inhibe la depolymerisation des microtubules et bloque ainsi la mitose. En phase I/II, l efficacite (taux de reponse de 48 % et mediane de survie globale de 12,2 mois) et le profil de tolerance du nab-paclitaxel avaient montre des resultats encourageants justifiant la realisation d une phase III [7]. Les resultats de l etude MPAC (Metastatic Pancreatic Adenocarcinome Clinical Trial) de phase III comparant la seule a la plus nab-paclitaxel ont ete publies dans le New England Journal of Medicine d octobre 213 [8]. Le nab-paclitaxel (Abraxane1) est du paclitaxel combiné àde l albumine pour faciliter sa pénétration dans la cellule tumorale L essai MPAC Le nab-paclitaxel (Abraxane 1 ) est commercialise par Celgene, promoteur de cet essai therapeutique de phase III randomise. Les criteres d eligibilite etaient les patients dont l ^age etait superieur a 18 ans (pas de limite superieure), un index de Karnofsky superieur ou egal a 7 (correspondant a un indice de performance OMS de a 2), avec un adenocarcinome pancreatique metastatique histologiquement prouve et avec une cible mesurable selon les criteres RECIST 1.. Un traitement adjuvant par ou 5FU etait autorise s il etait termine plus de 6 mois avant la randomisation. Les fonctions hematologiques, renales et hepatiques devaient ^etre correctes (bilirubine normale). Les patients inclus devaient avoir un indice de performance OMS entre et 2, une bilirubine normale mais il n y avait pas de limite d âge Dans le bras, celle-ci etait utilisee selon le schema de Burris. Dans le bras plus nabpaclitaxel, les patients recevaient du nab-paclitaxel a la dose de 125 mg/m 2 et de la 1 mg/m 2 3 semaines/4 (J1, J8, J15, J29, J36, J43). Le CA19-9 etait dose toutes les 8 semaines. La reponse tumorale etait egalement evaluee toutes les 8 semaines avec une relecture centralisee des scanners. Le critere principal de jugement etait la survie globale en intention de traiter. Les criteres secondaires de jugement etaient la survie sans progression et le taux de reponse selon la relecture radiologique centralisee. Dans le bras plus nab-paclitaxel, les patients recevaient du nab-paclitaxel à la dose de 125 mg/m 2 et de la 1 mg/m 2 3 semaines/4 Une amélioration nette de la survie globale Au total, 861 patients ont ete inclus (431 dans le bras plus nab-paclitaxel versus 43 dans le bras ) entre mai 29 et avril 212 dans 151 centres de 11 pays. Les caracteristiques des patients et des tumeurs etaient identiques dans les 2 groupes. L ^age median etait de 63 ans (de 22 a 88 ans) et l indice de Karnofsky etait correct, majoritairement a 8-9 (76 %). La plupart des patients avaient 2 ou 3 sites metastatiques (79 %) et des metastases hepatiques (84 %). Seulement 7 % des patients avaient anterieurement eu une chirurgie pancreatique et 4 % avaient reçu une chimiotherapie adjuvante. Les medianes de survie globale etaient de 8,5 mois (95 % IC ; 7,89-9,53) dans le bras plus nab-paclitaxel versus 6,7 mois (95 % IC ; 6,1-7,23) dans le bras seule avec un hazard ratio a,72 (95 % IC ;,62-,83 ; p <,1) (figure 1). Les pourcentages de patients recevant une seconde ligne n etaient pas differents entre les 2 groupes (38 % dans le bras plus nab-paclitaxel versus 42 % dans le bras ). Les médianes de survie globale étaient de 8,5 mois dans le bras plus nab-paclitaxel versus 6,7 mois dans le bras seule (p <,1) Lors de l analyse finale, 63 % des patients avaient une progression de la maladie ou etaient decedes, sans difference entre les 2 groupes. La survie sans progression (SSP) etait de 5,5 mois (95 % IC ; 4,5-5,9) dans le bras plus nab-paclitaxel versus 3,7 mois (95 % IC ; 218 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 21 n8 3, mars 214

3 Concepts et pratique Copyright 217 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 14/1/217. Figure 1. Survie globale. D apres [8]. 3,6-4,) dans le bras avec un hazard ratio a,69 (95 % IC ;,58-,82 ; p <,1) (figure 2). Les taux de reponse etaient de 23 % (95 % IC ; %) dans le bras plus nab-paclitaxel versus 7 % (95 % IC ; 5-1 %) dans le bras (p <,1). Les taux de contr^ole de la maladie a 4 mois etaient de 48 % dans le bras plus nab-paclitaxel versus 33 % dans le bras (p <,1). Les resultats selon les investigateurs versus selon les relecteurs exterieurs etaient Survie globle (%) Survie sans progression (%) Nombre de patients à risque Nombre de patients à risque Mois similaires. La diminution du CA 19-9 etait plus importante dans le bras plus nab-paclitaxel que dans le bras. Les durees moyennes de traitement etaient de 3,9 mois (,1-21,9) dans le bras plus nab-paclitaxel versus 2,8 mois (,1-21,5) dans le bras. Les analyses de sous-groupes montraient une superiorite de la plus nab-paclitaxel versus la seule quelle que soit la stratification (^age et etat general notamment). p <, Mois p <, Figure 2. Survie sans progression. D apres [8]. HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 21 n8 3, mars

4 Copyright 217 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 14/1/217. Une toxicité acceptable Le bras plus nab-paclitaxel etait associe a une augmentation moderee non significative des toxicites severes de grade 3 (5 % versus 43 %). Il y avait notamment plus de neutropenie (38 % versus 27 %), de fatigue (17 % versus 7 %) et de neuropathie peripherique (17 % versus 1 %). De plus, 5 % des patients avaient une alopecie dans le bras plus nab-paclitaxel. Le taux de neuropathie grade 3 etait de 17 % (aucun grade 4) et a ete responsable de 8 % d arr^et du nab-paclitaxel et 1 % de reduction de dose. En cas de neuropathie grade 3, celle-ci etait regressive assez rapidement et 44 % des patients ont pu reprendre le traitement a dose reduite. Le bras plus nab-paclitaxel etait associe egalement a plus de sepsis (5 % versus 2%) et de pneumopathie (4 % versus 1 %). Au final, dans le bras plus nab-paclitaxel, il y avait plus de reduction de dose (41 % pour le nab-paclitaxel et 47 % pour la ) que dans le bras seule (33 %). Avec le nab-paclitaxel, il y avait plus de neutropénie grade 3 (38 %) et de neuropathie grade 3 (17 %) Commentaires Cet essai demontre clairement une amelioration de la survie avec la plus nab-paclitaxel versus seule (augmentation de 59 % de la survie globale a 1 an). La survie dans le bras contr^ole () est identique a celle habituellement trouvee dans les autres essais de phase III. Il est a noter qu il existe une ameliorationhomogene sur tous les criteres, le taux de reponse, la SSP et la survie globale. Cependant, on regrette l absence d analyse de la qualite de vie, essentielle dans cette affection avec un pronostic qui reste tres sombre. On regrette l absence d analyse de la qualité de vie Le profil de tolerance du nab-paclitaxel est correct avec une augmentation moderee des effets secondaires severes. Le risque de sepsis et de pneumopathie necessite une attention particuliere et une prise en charge rapide afin d eviter une evolution defavorable. La neuropathie peripherique est cumulative et s ameliore rapidement a l arr^et du traitement (delai de 21 jours pour passer d un grade 3 a 2) permettant le plus souvent une reprise du traitement a dose reduite. Les mecanismes de la neurotoxicite du paclitaxel sont lies a une inhibition reversible du flux anterograde axonal et un blocage du transport axonal rapide associes a une atteinte de la myeline resultant d une agregation de microtubules dans les cellules de Schwann [9]. Le mecanisme d action du nab-paclitaxel repose sur l utilisation de nanoparticules (albumine) afin de favoriser l action de la chimiotherapie (paclitaxel). L albumine permet le transport du paclitaxel qui est hydrophobe et a donc une faible penetration cellulaire. La proteine SPARC (secretedproteinacidicandrichincystein),secretee par les fibroblastes et surexprimee dans le stroma tumoral des adenocarcinomes pancreatiques, presente un site de liaison a l albumine. Ainsi, cela permet une accumulation du paclitaxel dans le stroma tumoral. Dans l etude de phase I/II, la reponse tumorale au nab-paclitaxel etait correlee au niveau d expression de SPARC dans le stroma tumoral [7]. De plus, de façon surprenante, l utilisation de la combinee au nab-paclitaxel dans un modele murin permettait egalement une augmentation de la concentration intratumorale de (multiplie par 2,8 par rapport a lam^eme dose de seule). L etude du niveau d expression de SPARC dans l essai MPAC fera probablement l objet d une autre publication. Les mecanismes de chimioresistance des cancers du pancreas commencent a mieux ^etre compris. La utilise le transporteur hent-1 pour penetrer dans la cellule tumorale et son niveau d expression conditionne donc son efficacite therapeutique [1]. A ce jour, l anticorps n est pas disponible en France pour la pratique courante. L analyse de resultats MPAC en fonction du statut hent-1 serait egalement importante. Cela permettrait de savoir si la plus nab-paclitaxel est efficace chez les patients avec defaut d expression de hent-1. L étude de la réponse à la plus nab-paclitaxel en fonction du niveau de SPARC et de hent-1 serait intéressante La principale interrogation reste le positionnement de ce traitement par rapport au FOLFIRINOX. Le FOLFIRINOX est reserve aux patients de moins de 75 ans, avec un etat general correct (OMS ou 1) et un taux normal de bilirubine (inferieur a 1,5 N). Dans les deux etudes, les patients avec une bilirubine anormale etaient exclus. En revanche, dans l essai nab-paclitaxel il n y avait pas de limite d ^age. Ainsi, il y avait 1 % de patients de plus de 75 ans, neanmoins, il n y a pas eu d analyse de la tolerance 22 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 21 n8 3, mars 214

5 Concepts et pratique Copyright 217 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 14/1/217. et de l efficacite dans ce sous-groupe. De m^eme, dans l essai FOLFIRINOX, les patients avec un indice de performance OMS a 2 etaient exclus alors que dans l essai MPACT, il y avait 8 % de patients OMS 2. On regrette que l essai MPACT n ait pas inclus plus de patients fragiles (plus de patients OMS 2 et des patients avec une alteration de leur bilan hepatique) et ^ages (plus de patients de plus de 75 ans). Cela s explique probablement par le fait que l etude a debute avant la publication des resultats du FOLFIRINOX. On peut egalement penser qu il y avait une volonte du promoteur et/ou des investigateurs d inclure des patients pas trop fragiles pour eviter une sur-toxicite. Ainsi, la tolerance et le benefice de la plus nab-paclitaxel par rapport a la seule restent incertains chez ce type de patients (alteration de l etat general et/ou elevation de la bilirubine). La tolérance et le bénéfice de la plus nab-paclitaxel par rapport à la seule restent incertains chez les patients avec une élévation de la bilirubine Bien qu une comparaison directe soit impossible, le benefice du FOLFIRINOX semble superieur a la plus nab-paclitaxel en termes de survie globale (11,1 mois versus 8,5 mois), de survie sans progression (6,4 mois versus 5,5 mois) et taux de reponse (31,6 % versus 23 %). En revanche, la toxicite du FOLFIRINOX semble plus importante, notamment hematologique (neutropenie grade 3, 45,7 % versus 38 %), sauf en terme de neuropathie (neuropathie grade 3, 9 % versus 17 %). Avec une suppression du 5FU bolus et des facteurs de croissance hematopoïetiques, la tolerance hematologique du FOLFIRINOX est correcte. Bien qu il n existe pas d essai comparatif randomisé, les taux de survie et de réponse obtenus avec le FOLFIRINOX sont supérieurs à ceux de la plus nab-paclitaxel La demande d autorisation de mise sur le marche (AMM) du nab-paclitaxel est en cours et sera probablement obtenue au premier trimestre 214. Ce traitement est deja disponible dans les pharmacies hospitalieres dans le cadre de l AMM pour les cancers du sein. Ainsi, une prescription hors AMM pour les adenocarcinomes pancreatiques metastatiques est possible dans certains centres avec une prise en charge du surco^ut par l h^opital (environ 5 euros par cure). Cette molecule a de l avenir dans d autres affections tumorales, notamment les cancers œsogastriques qui sur-expriment SPARC. L utilisation du nab-paclitaxel serait interessante dans les lignes ulterieures de traitement des adenocarcinomes pancreatiques metastatiques. Le traitement de reference apres progression sous FOLFIRINOX est la. Ainsi, la plus nab-paclitaxel a probablement une place therapeutique a prendre dans cette indication en 2 e ligne. Neanmoins, il existe un risque theorique de neuroxtoxicite additive entre l oxaliplatine et le nab-paclitaxel a evaluer, bien que les mecanismes physiopathologiques impliques soient differents. Comme le FOLFIRINOX, la plus nab-paclitaxel va prochainement ^etre testee en situation adjuvante. Conclusion La combinaison plus nab-paclitaxel (Gemzar 1 Abraxane 1 ) devient un des traitements de reference de premiere ligne des adenocarcinomes pancreatiques metastatiques, essentiellement pour les patients ne pouvant pas recevoir du FOLFIRINOX. Un traitement par seule devient obsolete et ne doit maintenant ^etre reserve uniquement qu aux patients avec une alteration du bilan hepatique et/ou un terrain tres fragile. La place respective du FOLFIRINOX et de la plus nab-paclitaxel reste a clarifier. La recherche de biomarqueurs predictifs de la reponse est une piste importante afin de choisir le meilleur traitement pour le patient. Des etudes de strategie vont egalement ^etre necessaires afin de definir la meilleure sequence therapeutique et le traitement de 2 e ligne. La combinaison plus nab-paclitaxel (Gemzar 1 Abraxane 1 ) devient la référence pour les patients ne pouvant pas recevoir du FOLFIRINOX Liens d inter^ets : l auteur declare ne pas avoir de lien d inter^et en rapport avec cet article. & Références 1. Malvezzi M, Bertuccio P, Levi F, et al. European cancer mortality predictions for the year 213. Ann Oncol 213 ; 24 : Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997 ; 15 : Moore MJ, Golstein D, Hamm J, et al. Erlotinib improve survival when added to in patients with advanced pancreatic adenocarcima. A phase III HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 21 n8 3, mars

6 trial. The National Cancer of Canada Clinical Trials Group (NCI-CTG). J Clin Oncol 27 ; 25 : Heinemann V, Boeck S, Hinke A, et al. Meta-analysis of randomized trials: evaluation of benefit from -based combination chemotherapy applied in advanced pancreatic cancer. BMC Cancer 28 ; 8 : Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al ; Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer ; PRODIGE Intergroup. FOLFIRINOX versus for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 211 ; 364 : Frese KK, Neesse A, Cook N, et al. nab-paclitaxel potentiates activity by reducing cytidinedeaminase levels in a mouse model of pancreatic cancer. Cancer Discov 212 ; 2 : Von Hoff DD, Ramanathan RK, Borad MJ, et al. Gemcitabine plus nabpaclitaxel is an active regimen in patients with advanced pancreatic cancer: a phase I/II trial. J Clin Oncol 211 ; 29 : Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus. N Engl J Med 213 ; 369 : Cavaletti G, Marmiroli P. Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity. Nat Rev Neurol 21 ; 6 : Marechal R, Bachet JB, Mackey JR, et al. Levels of gemticabine transports and metabolism proteins predict survival times of patients treated with for pancreatic adenocarcinoma. Gastroenterology 212 ; 143 : Copyright 217 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 14/1/ HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 21 n8 3, mars 214