EVALUATION PRECOCE PAR ECHOGRAPHIE DE CONTRASTE AVEC QUANTIFICATION ET ETUDE GENOMIQUE DANS UNE PHASE I

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1 EVALUATION PRECOCE PAR ECHOGRAPHIE DE CONTRASTE AVEC QUANTIFICATION ET ETUDE GENOMIQUE DANS UNE PHASE I N. LASSAU 1, L. CHAMI 1, V. LAZAR 2, JP. ARMAND 3, A. ROCHE 1, JC. SORIA 3 1 Département d Imagerie Médicale, IGR, Villejuif 2 Unité de Génomique Fonctionnelle, IGR, Villejuif 3 Département de Médecine, IGR, Villejuif

2 Rationnel Le sorafenib est inhibiteur de multiple kinases et cible: VEGFR1, 2, 3, PDGFR, raf Kinase, FLT 3 et c-kit. c La Dacarbazine (DTIC) est un agant cytotoxique autorisé par la FDA pour traité les mélanomes m métastatiques. m

3 Objectifs Une phase I a été initiée e afin d augmenter d l efficacité de ces deux drogues en les associant Evaluer la tolérance de cette combinaison Evaluer la durée e de la réponse r selon les critères res RECIST Analyses séquentielle s du profil d expression d des certains gènes g avant Tt et à 21 jours Etudier les modifications de paramètres de perfusion par DCE-US avant Tt, J8, J21 et tous les deux cycles

4 Inclusion des patients Un total de 24 patients ont été inclus dans cette étude de sept 2005 à Mai 2006: 23 Patients on été traités En Juin 2007: 10 patients participaient encore à l étude : 9 patients traités s par Sorafénib seul et un patient avec la combinaison initiale

5 Caractéristiques des patients

6 Strategie de la biopsie séquentielle

7 Suivi des patients en DCE-US des patients 20 patients ont été suivi par DCE-US Avant Tt, à J 8, J 21 puis tous les 2 cycles Au total : 107 DCE-US ont été réalisées

8 DCE-US Développement technologiques des échographes Numérisation et Informatique: logiciels de perfusions avec traitement du signal Logiciels de quantification Développement des produits de contraste : Dynamic contrast-enhancement ultrasonography: DCE-US

9 Evolution récente majeure : Développement des agents de contraste ultrasonores Qu est ce qu un agent de contraste? Diamètre < 8 microns Gaz Air Azote CO2 PFC Capsule et/ou surfactant Lipides (liposomes) Polypeptides (albumine) Acide palmitique Cyanoacrylate AMM 1999 : Levovist (Schering) AMM 2003 : Sonovue (Bracco) Une caractéristique importante : la déformation non-linéaire versus la pression ultrasonore appliquée. Uniquement intra-vasculaire ++++

10 Pression faible (< 50 Kpa) Oscillation linéaire Pas d harmonique, Conservation des MB Pression US Ø microbulles Pression US Pression modérée ( Kpa) Oscillation non-linéaire Conservation des MB Ø microbulles MI < 0.2 Haute pression (> 200 Kpa) Destruction des MB Pression US gaz

11 Propriétés acoustiques des microbulles Technique haut index mécanique (IM) Enregistrement réalisé avec une caméra haute vitesse ( images/s) Méthode destructive < 0,2 Méthode conservative IM Technique bas index mécanique (IM)

12 Séquences d'imagerie ultrasonore Augmenter le rapport du signal provenant de l'agent de contraste sur le signal provenant des tissus Impulsion 1 positive Impulsion 2 négative Impulsion 1 + Impulsion 2 Signal Fondamental Tissulaire (Réponse linéaire) 1 Signal Harmonique Micro Bulles (Non linéaire) 2 1 La composante fondamentale est éliminée. Le signal rétro-diffusé des tissus est donc non représenté à l écran. 2 L émission se faisant à index mécanique très bas - 0,02< MI <0,2 -, les tissus n émettent pas de signal Harmonique. La non linéarité du signal provenant des micro bulles, due à l expansion plus importante que la compression de ces dernières, permet ainsi de visualiser uniquement le produit de contraste.

13 vascularisation Exemple de logiciel de suivi de perfusion d un produit de contraste : Perfusion Vascular Recognition Imaging : VRI (Toshiba) Combinaison : - l imagerie mode B tissulaire (échelle de gris) - d un système Doppler large bande (microvaisseaux) - avec détection harmonique des microbulles quasi-statiques Les références anatomiques sont disponibles avant et pendant l injection du produit de contraste. L information sur la direction de l écoulement sanguin est disponible selon l échelle classique (rouge/bleu), et la perfusion tissulaire en vert.

14 Méthodologie pour la Quantification Video screen Digital Beam Former Gain compensation according to the depth Echo Processor DOPPLER Blood Flow Processor Digital Scan Converter Logarithmic compression Power linear data (AU) données linéaire u.a 1.2E E E E E E E temps (secondes) Time (s) Video data (AU) données DICOM Time (s) tem ps (secondes) Radiofrequency Data Raw Data (Linear data) DICOM Image

15 Calcul de différents paramètres après modélisation de la courbe de prise de contraste

16 Les Paramètres de suivi de l angiogénèse : paramètres d intérêts paramètres physiologiques de perfusion à calculer : - flux sanguin tissulaire : BF= F/V t - volume sanguin tissulaire : BV= Volume des capillaires /V t - temps de transit moyen : MTT = BV/BF (temps moyen mis par une particule pour traverser le tissu) artère veine flux F Volume V de tissus N. Lassau/ IGR

17 : Les méthodes d analyse on mesure : - le BV : aire sous la courbe AUC ~ BV max de rehaussement max ~ BV - le BF : pente max de rehaussement ~ BF -le MTT : largeur à mi-hauteur de la courbe C t (t) max pente max temps N Lassau/ IGR

18 Résultats

19 Effets secondaires observés dans le cadre de la phase I

20 Réponse des sujets inclus dans l étude microarray

21 Suivi au cours du temps de la modification morphologique selon la mesure du plus grand axe des cibles tumorales pour 22 patients

22 Analyse du nombre des gènes impliqués dans le méchanisme d action du Sorafénib chez les bons et mauvais répondeurs

23 Variation du pic d intensité chez les bons et les mauvais répondeurs

24 Patient bon répondeur porteur d une métastase hépatique d un hémangiopéricytome étudiée par DCE-US et mesurant initialement 58x56x39 mm. Avant Traitement, à J+8 puis au cycle 18 avec les courbes de perfusion correspondantes en données linéaires brutes puis après modélisation montrant une très nette diminution du pic d intensité au cours du temps

25 Patient mauvais répondeur porteur d une métastase cerviacal d une tumeur de merckel étudiée par DCE-US et mesurant initialement 48x28x42 mm. Avant Traitement, à J+8 puis à J42 avec les courbes de perfusion correspondantes en données linéaires brutes puis après modélisation montrant une nette augmentation du pic d intensité au cours du temps

26 Modification du pic d intensité calculé à partir des données linéaires brutes avant Tt, J 8, J 21 et J 42 chez les bons et mauvais répondeurs Modification du pic d intensité Répondeurs Baseline 550 J 8-32 % J % J % Non Répondeurs % % %

27 Conclusions Cette étude montre la faisabilité dans le cadre d une d phase I de combiner différentes études d imagerie d fonctionnelle et de génomique L étude par DCE-US à partir des données linéaires brutes met en évidence dès d s J 8 des modifications du pic d intensitd intensité chez les patients bons répondeursr