L hypophyse, pour la compréhension du développement et de la maladie

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1 L hypophyse, pour la compréhension du développement et de la maladie Organisation tri-dimensionnelle de l`hypophyse Mécanismes de spécification de l`identité cellulaire Régulation hormonale de l expression des gènes La maladie de Cushing et les adénomes hypophysaires Spécification de l`identité des membres L hypophyse, pour la compréhension du développement et de la maladie Nous voulons comprendre les mécanismes génétiques et épigénétiques qui contrôlent l expression des gènes, la spécification du destin cellulaire (identité de la cellule) et le développement d`organes complexes. Nous utilisons principalement l hypophyse comme modèle d`étude car il s agit d un organe simple composé de six types de cellules différentes, chacune dédiée à la sécrétion d`une hormone (Drouin J 2010 Pituitary Development. In: Melmed S (ed) The Pituitary 3rd Ed. Elsevier-Academic Press,3-19/ 4th Ed. 2016, in press). Notre travail porte tout particulièrement sur le gène de la pro-opiomelanocortine (POMC) qui encode l hormone ACTH, la mélanotropine 114, 143, 125 et l endorphine. La perturbation des cellules de l hypophyse entraîne soit des carences ou une surproduction d hormones 124. Nos découvertes sur les mécanismes du fonctionnement hypophysaire ont permis l identification de nouveaux syndromes 103, 124, fourni des outils de diagnostic et ont ouvert la voie à des approches thérapeutiques nouvelles. Figure 1. Développement de l hypophyse chez la souris Organisation tri-dimensionnelle de l`hypophyse

2 L'avènement de puissantes technologies d'imagerie des tissus nous a amené à collaborer avec des collègues de Montpellier FR pour étudier la mise en place de l'organisation tridimensionnelle des cellules de l`hypophyse. Ce travail a révélé une organisation inattendue des cellules en réseaux cellulaires homotypiques dans lesquels toutes les cellules de la même lignée sont en contact avec des cellules similaires 144, de telle sorte que ces cellules échangent des signaux pour la production d`une réponse coordonnée. En outre, ces réseaux homotypiques interagissent les uns avec les autres depuis leur mise en place au cours du développement fétal 141. Figure 2. Développement des réseaux cellulaires de l hypophyse Mécanismes de spécification de l`identité cellulaire Nos recherches sur les mécanismes de régulation transcriptionnelle de l expression des gènes d`hormones hypophysaires ont mené à la découverte de certain facteurs de transcription essentiels tels que la sous-famille Pitx d`homéoprotéines 72, 79, 85, 92, 99, le facteur de transcription Tpit 96, 103, 104 et, plus récemment, le rôle de Pax7 en tant que gène sélecteur d identité de l hypophyse intermédiaire. Nous utilisons la gamme complète des technologies génomiques pour identifier d autres régulateurs de la spécification cellulaire 139 de l hypophyse et en particulier, nous étudions le mécanisme utilisé par Pax7 pour remodeler la chromatine et refaçonner l épigénome et ainsi engendrer un destin cellulaire alternatif 146. Peu de facteurs ont une activité pionnière et notre système est unique pour l étude du mécanisme de reprogrammation de la chromatine 152, 156, 158.

3 Figure 3. Différentiation des cellules hypophysaires Figure 4. Ouverture de la chromatine par le facteur pionnier Pax7 Régulation hormonale de l expression des gènes L expression du gène POMC est contrôlée par des médiateurs centraux (du cerveau) ou par des hormones du sang comme les glucocorticoides 124. Nous avons défini des mécanismes d activation du gène POMC par la Corticolibérine (CRH) 74, 75, 90, 102, 135 secrétée par l hypothalamus, ainsi que pour la rétroaction négative des glucocorticoides et leur récepteur GR 75, 115. Ces deux actions sont médiées par des facteurs de transcription de la famille des récepteurs nucléaires, soit GR ou des récepteurs orphelins de la sous-famille Nur. Nos recherches ont conduit à la découverte de nouveaux éléments génomiques de réponse 74, 75, des mécanismes impliquant des intéractions protéines-protéines qui produisent un antagonisme mutuel (trans-répression) 61, 75, 145 ainsi qu à l identification de protéines critiques pour la répression due aux glucocorticoïdes. De plus, nous avons identifié des dérèglements de ces mécanismes dans les adénomes hypophysaires qui causent la maladie de Cushing 122, 137, 157.

4 Figure 5. Les séquences régulatrices du gène POMC La maladie de Cushing et les adénomes hypophysaires En plus des recherches sur la résistance aux glucocorticoïdes dans les adénomes hypophysaires qui causent la maladie de Cushing 122, 137, 157, nous avons étudié le contrôle de la prolifération cellulaire dans le développement normal de l hypophyse et dans ces adénomes. Cette recherche nous a menés à l identification de mécanismes uniques pour le contrôle du cycle cellulaire des progéniteurs hypophysaires (cellules souches) par comparaison avec les cellules différenciées 134 et leur remplacement dans la glande adulte 149. Spécification de l`identité des membres Notre découverte du premier membre de la famille des facteurs à homeodomaine Pitx (Pitx1) 72 a conduit à l étude du rôle de Pitx1, Pitx2 et Pitx3 au cours du développement. Chacun de ces facteurs possède des rôles variés et déterminants dans le développement et la maladie. Pitx1 est le gène maître d une cascade de gènes spécifiant l`identité postérieur des membres, c està-dire qu il est le régulateur principal qui fait la différence entre le développement de membres postérieurs (jambes, pattes) plutôt que de membres antérieurs (bras, ailes) 73, 87, 101. Nous utilisons des approches génomiques pour définir les actions de Pitx1 ainsi que le facteur aval Tbx4 dans le développement des membres postérieurs 136.

5 Figures 6 et 7. Spécification de l identité des membres postérieurs par Pitx1 et Tbx4 Les facteurs de transcription Pitx dans le développement Nous avons également étudié le rôle de Pitx3 dans les neurones dopaminergiques du mésencéphale. L expression de Pitx3 dans le cerveau est limitée aux neurones les plus sensibles à dégénérescence dans la maladie de Parkinson et Pitx3 joue un rôle de survie dans ces neurones. Ainsi, Pitx3 et le réseau de gènes qu il contrôle pourraient expliquer la sensibilité particulière de ces neurones à la dégénérescence. Récemment, nous avons identifié un de ces gènes dépendant de Pitx3 et montré qu`il est également crucial pour la survie des neurones : la mutation de ce gène cause une dégénérescence tardive semblable à celle observée chez l`homme dans la maladie de Parkinson 153. Pitx2 et Pitx3 sont deux régulateurs essentiels du développement du muscle squelettique, en particulier lors de la transition entre les précurseurs musculaires et les cellules différenciées du muscle. Les deux facteurs Pitx ont des rôles séquentiels et en partie partagés mais la perte de leur fonction mène à l atrophie des muscles 151. Les numéros de citation réfèrent à la Liste complète des publications