Impact pronostique des diverses anomalies chromosomiques entraînant la délétion 17p dans la leucémie lymphoïde chronique.

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1 Impact pronostique des diverses anomalies chromosomiques entraînant la délétion 7p dans la leucémie lymphoïde chronique. Une étude du GFCH Coordonnatrices : Florence Nguyen-Khac, Elise Chapiro Elise Chapiro SFH 5 mars 27

2 Perte du bras court du chromosome 7 dans la LLC - Anomalie rare au diagnostic (<%), plus fréquente à la rechute et chez les patients réfractaires (~4%) - Résulte d anomalies chromosomiques variées : délétion, translocations, anneaux, isochromosomes - Inclut le gène TP53, qui est muté sur l autre allèle dans ~8% des cas - Complexité génomique élevée A Puiggros, Biomed Res International, 24 Davide Rossi; Bernhard Gerber; Georg Stüssi; Leukemia & Lymphoma, 26

3 Délétion 7p : facteur pronostique majeur Confère une résistance aux traitements classiques à base de fludarabine Facteur pronostique indépendant, associé à une survie raccourcie A l ère de la FISH A l ère de la découverte des mutations récurrentes Döhner, NEJM, 2 Rossi, Blood, 23

4 Objectifs et Méthodes Questions posées Le type d anomalie chromosomique aboutissant à une délétion 7p peut-il influencer le pronostic? Quel est l impact pronostique des anomalies additionnelles? Etude rétrospective multicentrique : LLC avec délétion 7p incluant le gène TP53, avec un caryotype informatif Collecte des données cliniques et biologiques Revue des caryotypes par les membres du GFCH Analyse statistique : courbes de Kaplan-Meier Temps jusqu au er traitement (TTFT) : temps entre le diagnostic et le er traitement (ou les dernières nouvelles) Survie globale (OS) : temps entre le diagnostic et le décès (ou les dernières nouvelles) Analyse univariée (log-rank test) et multivariée (modèle de régression de Cox)

5 95 patients inclus Caractéristiques cliniques Ratio H/F,9 Age au diagnostic, médiane [min-max] 63 ans [33-88] Stade de Binet au diagnostic (n=69) A (6%) B 48 (28%) C 2 (2%) Temps de suivi, médiane [min-max] (n=83) 7 mois [-4] Nombre de patients traités (n=82) 58 (87%) Nombre de lignes de traitement, médiane [min-max] (n=79) 2 [-] Survie sans traitement (TTFT), médiane ±SE (n= 65) 3 mois ±4,48 Survie globale (OS), médiane ±SE (n=77) 79 mois ±4,6 7p- présente avant traitement (n=24) 97 (78%)

6 Données cytogénétiques Cohorte (n=95) Nombre d anomalies 7p 62 (83%) 2 25 (3%) 3 ou plus 8 (4%) 7p- isolée au caryotype 28 (4%) Caryotype complexe 4 (72%) Nombre d anomalies, 7p- inclus, médiane [min-max] 4 [-25] Caryotype monosomique 9 (46%) Translocations déséquilibrées (7p- exclus) 2 (63%) Hiérarchie clonale des anomalies 7p- quand non isolées, n=67 anomalie primaire 43 (26%) anomalie secondaire 42 (25%) même clone 64 (38%) clone indépendant 8 (%) % de cellules avec délétion TP53 (FISH), médiane [min-max] 7 [3-]

7 Types d anomalies 7p 24 anomalies 7p sur les 95 patients monosomie 7 6% iso7q 4% délétion 7p 9% anneau 7 % translocation déséquilibrée 7% partenaire non identifié add(7p) 2% partenaire identifié 79% Nombre de cas X Y chromosome dic/der(7;8) : 3% Chromosome 8 : % del8p (n=7) gain8q (n=6) del8q (n=3)

8 Anomalies additionnelles et statut mutationnel IGHV Caryotype (+/-FISH) n=95 délétion 3q délétion 8p trisomie 2 délétion q gain 8q24 % % 2% 3% 4% 5% 6% 7% Statut mutationnel IGHV n=47 9% 8% 7% 6% 5% 4% 3% 2% % % non muté muté

9 Survie Cum. Survie Cum. Survie Cum. L âge, le stade et le statut IGHV restent des facteurs pronostiques dans le sous-groupe des LLC 7p- Age < 65 ans > 65 ans OS p = Mois Stade Binet A B/C p = <. IGHV IGHV muté IGHV non muté p= Mois Mois

10 Survie Cum. Survie Cum. Sans traitement Survie Cum. Survie Cum. Sans traitement Valeur pronostique du type d anomalie 7p i(7)(q) OS TTFT Pas d i(7) i(7) Pas d i(7) i(7) p =.375 p = NS Mois Mois Monosomie 7 Pas de monosomie 7 Monosomie 7 p = NS Pas de monosomie 7 Monosomie 7 p = Mois Mois Pas d impact des autres types d anomalies 7p

11 Survie Cum. Survie Cum. Sans traitement Survie Cum. Survie Cum. Sans T Impact pronostique des anomalies additionnelles Nombre total d anomalies OS < 5 anomalies > 5 anomalies p=ns TTFT < 5 anomalies > 5 anomalies p=.55 Translocations déséquilibrées (hors anomalie 7p) Mois Absence Présence p= Mois p=ns Absence Présence Mois Mois

12 Survie Cum. Survie Cum. Sans traitement Anomalies du chromosome 8 associées -délétion 8p : 2% Association significative avec caryotype complexe (87% vs. 66%, p=,) Pas d impact sur la TTFT et l OS -Gain 8q24 : 2% (gain d une ou plusieurs copies du gène MYC dans tous les cas testés, n=7) OS Pas de gain 8q Gain 8q TTFT p=. p= Mois Mois

13 Analyse multivariée OS Covariables HR IC à 95 % p Gain 8q i(7)(q) NS Translocations déséquilibrées NS TTFT Covariables HR IC à 95 % p Gain 8q Monosomie NS Nombre total d anomalies > NS

14 Comparaison avec les données de la littérature Impact pronostique du gain 8q24 (incluant le gène MYC) ~ 5% dans la population générale des LLC association à OS et/ou TTFT raccourcies selon les études (Brown et al., 22 ; Houldworth et al., 23) Dans les LLC 7p- : impact du gain 8q sur TTFT et OS uniquement en univarié (Blanco et al., Oncotarget, 26, n= LLC avec anomalie TP53) Dans notre cohorte, pas d impact Dic/der(7;8) (Woyach, BJH, 2) Caryotype complexe (>3 anomalies) (Blanco et al., Oncotarget, 26) Délétion 8p (Blanco et al., Oncotarget, 26) % de cellules avec délétion TP53 (>25%, Delgado et al., BJH, 22 ; >8%, Blanco et al., Oncotarget, 26) 7p acquise après traitement (Delgado et al., BJH, 22)

15 Conclusion En analyse univariée, impact négatif sur la survie : isochromosome 7q (OS) Monosomie 7 (TTFT) Complexité génomique > 5 anomalies (TTFT) Translocations déséquilibrées (hors 7p) (OS) En analyse multivariée : impact négatif du gain 8q24 sur le TTFT et l OS le gain 8q24 est un facteur indépendant aggravant le pronostic des LLC 7p Importance de réaliser un caryotype dans le sous-groupe des LLC avec délétion 7p Identification d anomalies pouvant moduler leur pronostic Recherche systématique d un gain 8q24 (FISH MYC)? Identification d un sous-groupe de patients avec une maladie particulièrement agressive

16 Remerciements GFCH Stéphanie Struski (Toulouse) Audrey Bidet (Bordeaux) Elodie Laharanne (Bordeaux) Carole Barin (Tours) Lauren Veronese (Clermont-Ferrand) Virginie Eclache (Bobigny, AP HP) Baptiste Gailllard (Reims) Lucienne Michaud (Leuven) Christine Lefebvre (Grenoble) Jean-Baptiste Gaillard (Nîmes) Christine Terre (Versailles) Dominique Penther (Rouen) Christian Bastard (Rouen) Nathalie Nadal (Dijon) Sandra Fert-Ferrer (Chambéry) Nathalie Auger (Villejuif) Catherine Godon (Nantes) Hôpital Pitié-Salpêtrière UPMC Florence Nguyen-Khac Claude Lesty Clémentine Gabillaud Protocole BOMP Olivier Tournilhac (Clermont-Ferrand) Protocole Auto-LLC Laurent Sutton (Chambéry)