Les dosages des antifongiques dans les infections àcandida

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1 Les dosages des antifongiques dans les infections àcandida Stéphane BOUCHET Laboratoire de Pharmacologie clinique et toxicologie CHU Pellegrin Optimisation traitement : interactions Patient/Champignon/Antifongique Site infecté Système immunitaire Toxicité Pharmacocinétique Résistance Genre/espèce Résistance primaire ou secondaire CMI? Pharmacodynamie Lequel? Posologies Pharmacocinétique Interactions 2

2 Spectres d activité Echinocandine amphob flucytosine fluconazole voriconazole posaconazole Candida spp C. albicans C. glabrata / + + C. parapsilosis +/? C. tropicalis C. krusei C. lusitaniae Notions générales de pharmacocinétique des antifongiques mesure globale de la quantité totale de médicament auquel est exposé l'organisme

3 Notions générales de pharmacocinétique des antifongiques Pic sérique, concentration maximale d'antibiotique obtenue dans le sérum Relation PK/PD Quotient Inhibiteur QI

4 Propriétés pharmacodynamiques Famille Conc dépendant Temps dépendant Activité sur Candida Effet Echinocandines Polyènes QI (Cmax/CMI) QI (Cmax/CMI) / Fongicide Long / Fongicide Long Triazolés / AUC/CMI Fongistatique Long Flucytosine / t>cmi Fongistatique Court 7 Propriétés des Echinocandines Biodisponibilité faible: Voie IV 1 2 vie plasmatique longue: 1 injection par jour Concentration-dépendant : dose de charge Métabolisme hépatique Faible diffusion dans LCR et œil Très bonne tolérance 8

5 Dosages des Echinocandines Disponibilité du dosage Anidulafungine : 1 centre/51 (Cochin) Caspofungine : 4 centres/51 Micafungine : 3 centres/51 (dont Limoges) Intérêt limité Bonne tolérance globale Bonne efficacité Concentration suffisante (micafungine : 76,7% des patients avec AUC/CMI>3000 et 100% avec AUC/CMI>285 pour C. parapsilosis) Pas de normes Existence d une modélisation pour micafungine Pourtant Quid des 23,3%? Populations particulières (Réa, enfant, )? Andes D et al. Antimicrob. Agents Chemother Propriétés de l Amphotéricine B Non absorbée par voie orale Forte liaison protéines / lipoprotéines plasmatiques : 95% (non dialysable) Diffusion tissulaire bonne (Volume distribution élevé) mais Urines et LCR = 0 Demi-vie : heures jusqu à 5j Toxicité viscérale Insuffisance rénale +++ Troubles électrolytiques : K, Mg Anémie ( érythropoéitine rénale) ± hépatique ± cardiaque (torsade de pointe) 10

6 Dosages de l amphotéricine B Disponibilité du dosage : 3 centres/51 (dont Limoges) Peu d intérêt car concentrations sériques non corrélées aux concentrations tissulaires Evaluation de la toxicité rénale (si switch impossible et/ou en cas d association avec autre néphrotoxique) 11 Propriétés du Fluconazole Forme PO/ IV Absorption > 90% Administration indépendante des repas Elimination rénale 80%: adapter posologie si insuffisance rénale Dose de charge à J1 (double dose) Effets indésirables: hépatite exanthème 12

7 Dosages du Fluconazole Disponibilité du dosage : 18 centres/51 (dont Bordeaux, Limoges, Toulouse) Vraisemblablement non nécessaires pour l efficacité Vérification de la toxicité Index thérapeutique : [Vallée] : µg/ml Tox si >80 µg/ml Nb de dosage en 5 ans à Bordeaux : 17 patients pour 25 dosages Moyenne : 26 µg/ml (min =1,9 ; max = 82,5) Problème d observance? 13 Propriétés du Voriconazole Absorption rapide orale, Tmax < 2 heures Biodisponibilité orale = 96 % T1/2 ~6 9 heures (phase terminale) Dose de charge à J1= conc d équilibre en 24 h Pharmacocinétique non linéaire Variabilité + polymorphisme génétique (Conc + faibles pour CYP2C9*17, + élevées pour *2, *3, *4) Effets indésirables: Cytolyse hépatique Troubles visuels encéphalopathies Pas d administration avec repas (attendre 1h) 14

8 Dosages du Voriconazole Disponibilité du dosage : 28 centres/51 (dont Bordeaux, Limoges, Toulouse) Index thérapeutique : [Vallée] : 1-5 µg/ml majoration de l efficacité si >2 µg/ml Au-delà de 5 µg/ml, risque de toxicité Nb de dosage en 5 ans à Bordeaux : 347 patients pour 1275 dosages Moyenne : 2,6 µg/ml (min =0,1 ; max = 30) 30% des dosages < 1 µg/ml!!! 15 Propriétés du Posaconazole PO uniquement (solution ou comprimés) Prise pendant un repas gras ou avec du coca Demi-vie : h Pas de modification de posologies chez l insuffisant rénal ou hépatique Candidose oesophagienne : seulement 100mL 1x/J 16

9 Dosages du Posaconazole Disponibilité du dosage : 26 centres/51 (dont Bordeaux, Limoges, Toulouse) Dosages ++++ à J5 A faire pour l efficacité Index thérapeutique : [Vallée] : 0,5 1,5 µg/ml en curatif il faut être >1 µg/ml Nb de dosage en 5 ans à Bordeaux : 391 patients pour 3355 dosages Moyenne : 1 µg/ml (min =0,1 ; max = 6,5) 25% des dosages < 0,5 µg/ml!!! En sera-t il de même pour les cp? 17 Propriétés de la Flucytosine (5FC) Biodisponibilité orale de 90% Peu liée aux protéines plasmatiques : 10% Passage dans l eau totale (SNC, œil,...) très bonne diffusion dans le LCR et l urine Demi-vie 3-6 h Dialysable Toxicité concentration-dépendante (Cmax>100 mg/l) hépatique : cytolyse Toxicité hématologique (leucopénie, agranulocytose - pancytopénie) due à la conversion intracellulaire du 5FC en 5FU 18

10 Dosages de la Flucytosine Disponibilité du dosage : 10 centres/51 (dont Bordeaux, Limoges) Pas de corrélation à l efficacité Dosages sériques au pic = 2h après administration pour la toxicité : Index thérapeutique : [Pic] : µg/ml toxicité si > 100 µg/ml Nb de dosage en 5 ans à Bordeaux : 10 patients pour 35 dosages Moyenne : 75 µg/ml (min =17 ; max = 145)!!!! patients avec concentrations élevés Dosages pour toxicités? 19 Diffusion des antifongiques Antifongiques Diffusion LCR Amphotéricine B +/- Itraconazole +/- Fluconazole +++ Voriconazole +++ Flucytosine (5 FC) +++ Echinocandines +/- 20

11 Synthèse pratique des dosages Molécule STP nécessaire (dosage) Concentrations cibles Echinocandines Amphotéricine B Fluconazole Voriconazole Posaconazole suspension & cp Flucytosine A priori, non Sf populations particulières? A priori, non sf nephrotoxicité Peu utile Sf observance et toxicité Oui Variabilité due à: -Pk non linéaire - Polymorphisme CYP2C19 Relation PK-PD prouvée (efficacitéet toxicité) Oui pour l efficacité peu ou pas de données sur effets indésirables Ouipour les doses «fortes» Hautes conc. assoc avec toxicité 0,5 1,5mg/L? μg/ml Tox si >80 μg/ml 1-5 μg/ml concs >2 μg/ml assoc avec meilleure efficacité(curatif) Concs >5.5 μg/ml assoc avec risque d effets indésirable 0,5-2 μg/ml concs >1 μg/ml en curatif Moment de prélèvement Pic ou AUC pr efficacité? Résiduelle pour tox? Pic (1h post perfusion) pour efficacité En résiduel En résiduel (12h après la prise) ÀJ2si bolus àla 1 ère dose Sinon au moins à5j (PK non linéaire) En résiduel (12h après la prise) Au moins 5j après le début de TTT et < 100 µg/ml Au pic (2h post prise) 21