Les bases fondamentales de l'hérédité

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1 28/10/2015 Frémont Léa L2 CR : Kévin BOUÉ Génétique Médicale K. NGUYEN 16 pages Les bases fondamentales de l'hérédité Plan A. Rappels : chromosomes et gènes B. Hérédité autosomique dominante I. Règles théoriques de l'hérédité autosomique dominante II. Exceptions III.Homozygotie pour une maladie dominante C. Hérédité autosomique récessive A. Rappels : Chromosomes et gènes On trouve par cellule diploïde chez l'homme 23 paires de chromosomes (46 chromosomes au total) dont : - 22 paires d'autosomes identiques chez l'homme et la femme - 1 paire de gonosomes différents (XY chez l'homme, XX chez la femme) On estime à le nombre de gènes portés par le génome humain ( paires de gènes), tous les gènes sont en double copie (maternelle et paternelle) sauf les gènes situés sur le chromosome X pour les hommes qui ne proviennent que de la mère. Il y a paires de base d'adn dans le génome humain. Pour l'hérédité mendélienne on parle d'hérédité monogénique ou monofactorielle, c'est quand un seul gène est responsable d'une maladie. En pratique, ce n'est pas aussi simple car il n'y a pas qu'un seul gène qui intervient dans la genèse d'une maladie génétique. Définitions: Un gène est une unité d'information génétique qui est situé sur l'adn dans les chromosomes, à un locus donné, c'est-à-dire à une position spécifique sur un chromosome. C'est une position spécifique d'une séquence d'adn. Pour les gènes autosomiques (chromosomes 1 à 22) on a deux loci homologues, un sur le chromosome d'origine maternel et un sur le chromosome d'origine paternel. Sur le chromosome X, les sujets masculins auront un seul locus, ils sont dits hémizygote alors que les femmes ont deux loci. On appelle allèles les différentes versions d'un même gène à un locus particulier. Les différents allèles diffèrent entre eux par leur composition nucléotidique ou leur séquence (allèle muté ou allèle normal). On décrit des systèmes bi-alléliques (à 2 allèles différents) et des systèmes multi-alléliques. On distingue mutation de polymorphisme : on parle de mutation pour désigner un allèle morbide (variation génétique pathogène), un polymorphisme est une variation génétique non pathogène (variation normale), tous les individus sont porteurs de polymorphisme. 1/16

2 L'homozygotie est l'identité de deux allèles à un même locus. On dit que l'individu est homozygote à ce locus si les deux allèles sont identiques, si les deux allèles diffèrent, on dit qu'il est hétérozygote. Le génotype défini la constitution génétique d'un individu ou la composition génétique d'un individu. On peut parler du génotype à un locus donné. Le phénotype est l'expression du génotype (expression visible permettant de reconnaître les individus, c'est l'ensemble des caractères observables). Il n'est pas forcément pathologique, il peut désigner la taille, le groupe sanguin... Le terme congénital désigne la présence d'un caractère dès la naissance, une maladie congénitale est présente dès la naissance de l'individu. Une maladie congénitale n'est pas systématiquement une maladie génétique. La maladie génétique est inscrite dans la constitution du patrimoine génétique de l'individu, elle peut se révéler à tout âge de la vie (20% des maladies génétiques sont à révélation tardive). La dominance est définit par l'effet phénotypique à l'état hétérozygote. On parle d'un allèle dominant lorsqu'il entraîne un effet phénotypique à l'état hétérozygote. En génétique médicale, un allèle muté dominant est symbolisé par une lettre majuscule. L'état hétérozygote correspond à un individu porteur d'un allèle muté A et d'un allèle normal a : [Aa]. Si A est dominant, l'individu sera malade. La récessivité c'est le contraire, l'effet phénotypique sera présent uniquement à l'état homozygote. Un allèle récessif a entraîne un effet phénotypique que lorsqu'il est présent à l'état homozygote, c'est-à-dire lorsqu'il est en double copie. L'individu homozygote [aa] aura le phénotype entraîné par l'allèle a. Dominance et récessivité sont des notions qui sont relatives c'est-à-dire que c'est l'influence relative de 2 allèles l'un par rapport à l'autre au même locus sur les chromosomes homologues. a est récessif par rapport à A ou bien A est dominant par rapport à a. B. Hérédité autosomique dominante Le gène de la maladie considérée est situé sur un autosome (donc pas de différence entre homme et femme, le sexe n'intervient pas dans ce mode d'hérédité). L'allèle muté est dominant par rapport à l'allèle normal (ou allèle sauvage en génétique formelle). La maladie s'exprime chez les sujets hétérozygote pour l'allèle muté. Si on considère A l'allèle muté et a l'allèle normal, on peut avoir trois génotypes différents chez un individu : Génotypes [aa] [Aa] [AA] Normal Malade car A s'exprime et a ne s'exprime pas Phénotype Malade : ce cas est exceptionnel dans la population car la fréquence de l'allèle A est faible et il faudrait deux parents malades de la même maladie génétique, hétérozygotes pour l'allèle A. Ce cas est donc rarement décrit en génétique humaine, mais plutôt en génétique formellle. 2/16

3 En génétique formelle le génotype [Aa] hétérozygote a le même effet que le génotype [AA] homozygote pour l'allèle muté, c'est la règle de l'hérédité autosomique dominante. L'allèle A s'exprime à l'état hétérozygote, qu'il soit à l'état hétérozygote ou homozygote il produit le même effet car il est dominant, une seule copie suffit pour entraîner le phénotype. Dans les maladies génétiques on observe souvent des sujets [AA] avec une maladie beaucoup plus sévère que pour les sujets hétérozygotes [Aa]. Pour beaucoup de gènes on n'observe pas de sujet homozygote pour l'allèle mutée car c'est létal (non viable) donc on ne l'observe pas dans la population. La transmission d'une maladie autosomique dominante On a un sujet hétérozygote [Aa] malade (A dominant) qui s'unit dans la grande majorité des cas avec un sujet non malade [aa], homozygote. Dans la descendance de cette union on peut avoir : Des enfants qui héritent de l'allèle A du parent malade (garçon ou fille), il y a 50% de risque de transmission de l'allèle A lié à la maladie, les enfants sont hétérozygotes comme leur parent et malades également. On a 50% de chances que les enfants héritent de l'allèle normale a du parent malade, ils seront homozygote [aa] et non malade. Le risque de transmission pour un individu malade d'une maladie autosomique dominante est de 1 chance sur 2 quelque soit le sexe de l'enfant et quelque soit le sexe du parent malade. Père A a Mère a [Aa] [aa] a [Aa] [aa] 3/16

4 I. Règles théoriques de l'hérédité autosomique dominante Arbre généalogique: Le père malade est noirci, les sujets phénotypiquement sains sont en blanc, on peut également ajouter les génotypes des individus. Le risque théorique de transmission est de 1 / 2. La maladie se transmet de génération en génération. Les deux sexes peuvent hériter et transmettre la maladie, la transmission est verticale (maladie transmise au fil des générations), un individu atteint à 50% de chance de transmettre sa maladie et à forcément un parent atteint. Un individu sain ne peut pas transmettre la maladie à sa descendance (pas de saut de génération possible). C'est indépendant du sexe et du génotype du parent non atteint. L'arbre généalogique sans génotype est basé sur les dires des patients. Ce qui signe de façon formelle une hérédité autosomique dominante sur arbre généalogique c'est la transmission père-fils. Avec une transmission père-fils, on est sur que le mode d'hérédité est autosomique dominant car le père donne au fils la moitié de ses autosomes + son chromosome Y donc cela ne peut pas être lié à une mutation sur le chromosome X. 4/16

5 Quelques exemples de maladies autosomiques dominantes: L'hypercholestérolémie familiale liée à une mutation du gène récepteur du LDL cholestérol Maladie osseuses (nanisme commun, l'achondroplasie) Ostéogenèse imparfaite, c'est la maladie des os de verre Les maladies du tissu conjonctif comme la maladie de Marfan... La maladie de Huntington (maladie neurodégénérative tardive, c'est une démence familiale) La maladie de Steinert (dystrophie myotonique de type 1, fréquente) La neurofibromatose de type 1 (NF1) ou maladie de Recklinghausen (fréquente et à connaître) Polykystose rénale Déficit sensoriel: surdité, maladies ophtalmologiques Cancers héréditaire: rétinoblastome, polypose colique familiale, cancer du sein Les maladies autosomiques dominantes sont plus volontiers des maladies à expression retardée (maladies génétiques de l'adulte) alors que les maladies autosomiques récessives sont plus souvent des maladies pédiatriques et plus graves (mais pas toujours, les maladies autosomiques dominantes sont parfois très graves). Les maladies autosomiques dominantes sont plus variables au niveau de l'expression clinique. II. Exceptions Il existe des exceptions à la règle, ce sont : - Les cas sporadiques c'est-à-dire un cas isolé dans une famille - Le saut de génération, l'enfant a un ancêtre malade mais ses parents sont sains Explication : les nouvelles mutations (ou de novo ou néomutations) Les deux parents ont phénotype normal et génotype normal [aa] avec un enfant malade [Aa]. L'allèle muté A est apparu chez cet individu par mutation de novo. 5/16

6 Ça apparaît très tôt au cours du développement embryonnaire et probablement dans un gamète parental, soit maternel soit paternel. Les gènes ont une probabilité de mutation spontanée qui fait que des maladies génétiques apparaissent dans des familles où il n'y en avait pas. Dans la population humaine, les maladies génétiques apparaissent avec une certaine fréquence qui est stable dans la population et qui fait que ces maladies ont une fréquence qui se maintient dans la population. Si ce phénomène de mutation de novo n'existait pas on aurait la disparition de certaines maladies génétiques. C'est dans la lignée germinale de l'un des deux parent que la mutation apparaît dans une cellule. Si cette cellule participe à la fécondation alors l'enfant qui hérite de cette mutation à l'état constitutionnel (dans toute ses cellules) sera malade. Ça n'existe pas pour toute les maladie autosomique dominante, c'est une exception connue pour certaines maladies seulement. La lignée somatique du parent porteur d'une mutation dans les gamètes est normale. Souvent ce phénomène apparaît dans lignée germinale masculine (à cause des divisions cellulaires fréquentes des spermatozoïes, ainsi le risque d'apparition de mutation est plus important). Le taux de mutation est inversement proportionnel à la fertilité des individus atteints. Dans les maladies où les individus atteints ont en général un nombre d'enfants identique à celui de la population général, le taux de mutation de novo est très faible. Par exemple dans le cas d'une maladie tardive comme la maladie de Huntington qui apparaît vers l'âge de 40 ans, les sujets atteints de cette maladie ont déjà eu des enfants avant d être malade donc ils se comportent de façon identique à la population générale pour la reproduction (statistiquement ils ont le même nombre d'enfants que la population générale). Il va y avoir transmission de la maladie autosomique dominante aux enfants (1% de mutation de novo). A l'inverse, dans les maladies autosomiques dominantes sévères qui sont létales comme le nanisme thanatophore (syndrome malformatif très sévère congénital qui entraîne le décès des enfants) il n'y a pas de descendance, le taux de fertilité de ces sujets est de 0 car c'est une maladie létale, donc la maladie apparaît par mutation de novo. 6/16

7 Pour toutes les maladies qui atteignent la fertilité (les sujets malades qui ont moins d'enfants que la population générale), le taux de néomutation sera intermédiaire. Par exemple, pour l'achondroplasie (nanisme commun) les individus sont fertiles mais ils ont moins d enfants que la population générale (à cause de leur handicap social entre autre). La maladie sera transmise mais il y a beaucoup de mutation de novo (80%) et 20% des sujets achondroplases auront hérité de la maladie. La neurofibromatose de type 1 (NF1) c'est 50% de transmission et 50% de mutation de novo (expressivité variable de la maladie, formes sévères de l'enfant qui n'auront pas de descendance et formes modérées de l'adulte qui auront des enfants comme la population générale). Les mutation de novo sont favorisées par un âge paternel avancé au moment de la conception de l'enfant. La lignée germinale masculine est plus sensible aux mutations de novo. En cas de mutation de novo : Quel est le conseil génétique? Le conseil génétique c'est essayer d'évaluer le risque de survenu ou de récurrence d'une maladie génétique. Le risque d'avoir un deuxième enfant malade est faible sauf que cette mutation de novo peut être apparue dans un gamète tôt au cours de la formation des gamètes donc plusieurs gamètes peuvent être porteurs dans la lignée germinale, c'est ce que l'on appelle une mosaïque germinale. Dans la lignée germinale d'un parent il peut y avoir plusieurs cellules différentes, au moins une double population de cellules (des cellules normales et des cellules mutées dans le cas d'une maladie génétique). On peut avoir plusieurs cellules mutées dans la lignée germinale, si la proportion de cellules mutées est importante, il y a un risque pour que la mutation soit encore transmise. 7/16

8 La mosaïque germinale ne se voit pas pour toutes les maladies génétiques autosomiques dominantes. Le risque de récurrence de la maladie dans la descendance dépend de la proportion de cellules mutées dans la lignée germinale, on ne peut pas analyser les spermatozoïdes pour savoir le nombre de cellules mutées (est-ce que ça touche quasiment toute la lignée germinale?). Même si la proportion de cellules mutées est très importante, le risque maximal est de 50%, ce qui correspond au risque d'une maladie autosomique dominante. Le cas le plus fréquent est que la mosaïque germinale est plus faible que cela donc le risque empirique est de quelques pourcents (variant entre 0 et 50% mais généralement faible). Le conseil génétique est plutôt rassurant. C'est connu pour l'achondroplasie, la pseudo-achondroplasie, la neurofibromatose de type 1, la sclérose tubéreuse de Bourneville (maladie pédiatrique qui entraîne la formation de tuber intracérébraux ce qui donne une épilepsie de l'enfant) et pour le syndrome d'apert. C'est une situation imprévisible, c'est rare. Cela est très important pour le conseil génétique (quel est le risque d'avoir un 2 ème enfant atteint?) : si c'est une mutation de novo unique survenue dans un gamète le risque est très faible, si c'est une mosaïque germinale le risque est de l'ordre de quelques pourcents sans pouvoir le déterminer, si c'est une maladie autosomique dominante le risque est de 50%. Le saut de génération : l'individu par lequel la maladie a été transmise n'est pas malade, pourquoi? C'est la notion de pénétrance : lorsqu'un gène dominant n entraîne aucune manifestation il est dit non pénétrant. On parle d'un gène non pénétrant, d'une mutation non pénétrante, et par extension d'une maladie à pénétrance incomplète ou non pénétrante. La pénétrance est une notion quantitative c est le rapport entre le nombre d'individus phénotypiquement atteints par rapport au nombre total des individus porteurs du gène muté [Aa]. On parle de coefficient de pénétrance: la probabilité de manifestation phénotypique du gène. La pénétrance se donne en pourcentage, par exemple pour une maladie à pénétrance complète, 100% des individus [Aa] sont malades. Pour une maladie à pénétrance incomplète de 80% par exemple, 80% des individus [Aa] sont malades donc 20% des individus [Aa] ne développeront pas la maladie. On suspecte des gènes modificateurs du phénotype (d'autres gènes qui modulent l'expression du gène majeur de la maladie) mais pour aucune des maladies génétique ces phénomènes ne sont expliqués. La pénétrance est modulée par l'âge, on doit prendre en compte la notion d'âge de début de la maladie car ce sont des maladies plutôt tardives, Par exemple, pour la maladie de Huntington, les individus jeunes [Aa] (environ 20 ans ou dans l'enfance) ne seront pas malades car la maladie commence plus tard. À la naissance la pénétrance sera de 0, à 30 ans la pénétrance sera de 20% (sur 100 sujets [Aa], 20 sujets ont exprimé des signes de la maladie), la pénétrance augmente avec l'âge, elle est complète mais dépendante de l'âge car elle s'exprime tard dans la vie. 8/16

9 Pour la polypose colique (ne pas connaître) c'est similaire, la polykystose rénale s'exprime dans l'enfance mais en majorité elle s'exprimera plus tard (plus de 80% des sujets de 30 ans ont exprimé la maladie). Quand la pénétrance est complète il n'y a pas de saut de génération (le saut de génération est une donnée d'observation, ce sont des données généalogiques, ce n'est pas quelque chose de fixé dans le temps). La notion d'expressivité de la maladie c'est la variabilité dans la survenue des manifestations d'un même gène chez des individus différents. Comment la maladie s'exprime? Est ce qu'elle est sévère ou modérée? On peut mesurer l'expressivité de la maladie par le nombre de tissus atteints. Pour la NF1 on peut avoir une atteinte cutanée, neurologique, osseuse. Chez certains individus on peut avoir une atteinte cutanée et neurologique, chez d'autres une atteinte osseuse seulement... L'expressivité est très variable y compris dans la même famille (maladie sévère ou modérée). La pléiotropie d'une maladie augmente la variabilité clinique. Les maladies pléiotropes sont des maladies qui atteignent plusieurs systèmes/organes différents, à l'inverse la maladie de Huntington est une maladie spécifique de certains noyaux gris centraux du cerveau, elle n'est pas pléiotrope. L'expressivité de la maladie peut s'exprimer par l'âge de début de la maladie (Huntington peut commencer à 30 ans ou à 50 ans par exemple mais les signes cliniques seront identiques, la sévérité de l'évolution de la maladie peut ne pas être la même). La maladie de Marfan donne plusieurs signes cliniques (pléiotrope) : une grande taille pathologique avec une arachnodactylie (longues mains et longs doigts), une atteinte ophtalmologique avec une luxation du cristallin, une atteinte cardiaque qui fait la gravité de la maladie et une scoliose. La maladie a une pénétrance complète dans cette famille, tous les sujets porteurs du gène sont malades mais l'expressivité est variable. Les deux garçons ont une forme sévère de la maladie, la mère est porteuse de la même mutation qui lui donne un hypotélorisme c'est à dire qu'elle a les yeux rapprochés sur la ligne médiane et une incisive unique centrale, c'est une forme mineure de la maladie. L'expressivité est donc très variable pour cette maladie. 9/16

10 III. Homozygotie pour une maladie dominante Achondroplasie : 2 sujets achondroplases ont 75% de risque d'avoir des enfants malades (en comptant la probabilité d'avoir un enfant [AA] ce qui est létal : fausses couches, morts tardives dans le développement embryonnaire, nés non viables..). C'est très rare d'avoir deux parents hétérozygotes ayant la même maladie. Pour certains handicaps sensoriels comme les surdités, les cécités génétiques l'union de sujets hétérozygotes est plus fréquent que dans les autres maladies. C. Hérédité autosomique récessive Le gène est situé sur un autosome, l'allèle muté est récessif lorsqu il ne s exprime qu'à l état homozygote. Les maladies autosomiques récessives sont caractérisées par la présence de manifestations cliniques seulement chez les individus homozygotes pour l'allèle muté. L'allèle muté récessif est noté a, la majorité de la population est [AA], les sujets hétérozygotes pour a ont un phénotype normal, les sujets homozygotes [aa] sont malades. Père A a Mère A [AA] [Aa] a [Aa] [aa] 10/16

11 Deux parents hétérozygotes [Aa ](aucun phénotype) peuvent donner des gamètes mutés a ou des gamètes normaux A. Dans la descendance le risque de transmettre maladie est d'1 chance sur 4 (enfant [aa] homozygote malade), que ce soit une fille ou un garçon. Il y a 1 chance sur 4 d avoir un enfant homozygote normal [AA], 1 chance sur 2 d'avoir un enfant [Aa] (hétérozygote comme les parents). On dit que la transmission est horizontale car dans une même fratrie on peut avoir plusieurs individus atteint. En général, les sujets homozygotes malades vont s'unir avec des homozygotes normaux et la maladie ne se transmettra pas à la descendance. De plus, leurs parents n'expriment en général pas la maladie car ils sont hétérozygotes. Voilà pourquoi on parle de transmission horizontale. Les sujets atteints naissent de parents normaux mais hétérozygotes, le risque de transmission est de 25% à chaque descendant, les deux sexes sont également atteints et souvent il y a plusieurs individus atteints dans la même fratrie. Quelques exemples de maladies autosomiques récessives: - Mucoviscidose (à connaître) : maladie génétique autosomique récessive des plus fréquentes - Maladie de l'hémoglobine fréquente dans la région (thalassémies, drépanocytose) - Syndromes malformatifs - Surdité, cécité - La plupart des maladies métaboliques Définitions Un individu homozygote est porteur de deux allèles récessifs [aa] mais au niveau du gène on peut avoir deux mutations identiques sur l allèle paternel ou maternel (exemple: la mutation F508 la plus fréquente du gène CFTR dans la mucoviscidose). Au niveau du phénotype on distingue deux allèles mutés qui porte des mutations différentes on appelle ça des hétérozygotes composites (ou doubles hétérozygotes). Au niveau du gène la mutation est différente mais le résultat est le même, l'individu sera malade. Risque pour un couple issu de la population générale d'avoir un enfant malade Il faut 3 conditions: le père doit être hétérozygote tout comme la mère et qu'ils transmettent tous les deux l'allèle a ( 1 / 4 ) donc le risque pour le couple c'est, probabilité que le père soit hétérozygote multipliée par la probabilité que la mère soit hétérozygote, multipliée par ¼. 11/16

12 Risque pour la fratrie d'être hétérozygote suivant les antécédents de la famille Quel est le risque pour la fratrie d'avoir la maladie? Quel est le risque pour que la fratrie ait à leur tour un enfant malade? Les deux parents sont hétérozygotes puisque l'enfant est malade [aa]. Le risque d'hétérozygotie de la mère est égal au risque d hétérozygotie du père qui est égal à 1. Si les autres enfants ne sont pas malades, ils ont 2 chances sur 3 d être hétérozygotes. Le risque d'être hétérozygote pour les oncles et les tantes c'est ½, pour les cousins germains c'est ¼, pour les demi-frère et demi-sœur c'est ½. On part toujours du sujet homozygote pour remonter aux parents hétérozygotes (risque = 1, ils sont forcément hétérozygotes). Le parent hétérozygote a donc reçu son allèle a de l'un de ses parents à lui (l'un ou l'autre). Si le parent de l'enfant malade a un frère le risque pour qu'il soit hétérozygote est ½ puisqu'il reçoit un allèle de chacun de ses parents dont un est hétérozygote et l'autre homozygote normal. Si ce frère a un enfant le risque d'hétérozygotie de l'enfant est de ¼ (½ x ½). En passant d'une génération à l'autre on divise par 2 car on a une chance sur 2 que l'hétérozygote transmette l'allèle récessif. 12/16

13 Loi de Hardy Weinberg: Elle permet le calcul de la probabilité d'hétérozygotie dans la population générale pour une maladie dont on connaît la fréquence. Quel est le risque pour qu'une personne indemne issue d'une famille indemne soit hétérozygote pour une maladie autosomique récessive? Prenons l'exemple d'un locus qui peut être occupé par deux allèles A et a tels que la proportion de gènes A est p et la proportion de gènes a est q (q est en général utilisé pour désigner l'allèle récessif), p + q = 1. Cela veut dire que 100% des individus d'une population ont soit le gène A soit le gène a. Si on pend deux individus qui sont porteurs de l'allèle A et de l'allèle a, dans le croisement de ces deux sujets, on a des individus qui sont homozygotes normaux A et p² désigne la fréquence des sujets homozygote normaux, q² désigne la fréquence des malades dans la population c'est-à-dire la fréquence des sujets homozygotes pour l'allèle muté, pour les sujets hétérozygotes [Aa] la fréquence est de 2pq. Application : calcul de la fréquence des hétérozygotes p² + 2pq + q² désigne l'ensemble de la population, la fréquence totale de tous les génotypes présent dans la population. La loi sert à déterminer la fréquence des hétérozygotes. Or 2pq = 2 x q², q² étant connu et p étant négligé dans la formule car p tend vers 1 puisque q tend vers 0 (p est toujours beaucoup plus grand que q). Les individus porteurs d'un gène normal sont plus nombreux que ceux porteur d'un gène muté. Exemples: Pour la mucoviscidose, q² = 1/2500, 2pq = 2 x 1/50 = 1/25 Pour une maladie où q² = 1/10.000, 2pq = 2 x 1/100 = 1/50 Pour une maladie très rare où q² = 1/ , 2pq = 2x1/1000 = 1/500 13/16

14 La consanguinité: Elle augmente le risque de maladie autosomique récessive car quand 2 membres d'un couple ont au moins un ancêtre commun ils ont un risque qui est augmenté d'avoir hérité d'une mutation en commun de cet ancêtre et donc ils ont plus de risque d'avoir des enfants homozygotes pour une maladie. Le risque relatif est d'autant plus grand que la maladie est plus rare. Exemple : la mucoviscidose est très fréquente dans la population, 1/2500 enfants qui naissent auront une mucoviscidose, la fréquence des hétérozygotes est 1/25, c'est suffisamment fréquent pour que deux personnes qui se rencontre au hasard aient un enfant malade. A l'inverse, pour une maladie avec une fréquence très rare la probabilité pour que deux personnes se rencontrent et soient hétérozygotes est très faible. En revanche, si il y a parenté le risque est fort d'avoir aussi une mutation puisqu'elle est présente dans la famille. Quand on fait le diagnostic d'une maladie métabolique extrêmement rare dans la population c'est quasiment toujours un enfant né de parents apparentés. Il existe un excès de mariage consanguins parmi les parents d'enfants atteints de maladies autosomiques récessives. En risque absolu, plus la maladie est rare plus le risque est faible bien sûr. En génétique médicale, le risque maximal est de 50% sauf exception. Situation exceptionnelle : le mariage entre deux homozygotes malades, dans ce cas le risque d'avoir un enfant malade est de 100% (handicap sensoriel : la surdité par exemple). 14/16

15 La pseudodominance: A première vue et sans considérer les génotypes, cet arbre généalogique pourrait correspondre à une maladie autosomique dominante avec une pénétrance incomplète. Dans certaines maladies autosomiques récessives relativement fréquentes on peut avoir l'union d'un sujet homozygote malade avec un sujet hétérozygote de la même population générale. Le risque d'avoir un enfant malade pour ce couple est ½ alors que c'est une maladie autosomique récessive. C'est dû au fait que soit elle est assez fréquente pour avoir une union d'un homozygote malade et d'un hétérozygote (thalassémies, drépanocytose) soit on est dans une population fortement consanguine. CR : On parle de pseudodominance car le mode de transmission peut être confondu avec celui des transmissions monogéniques dominantes. L'hérédité intermédiaire: Pour certaines maladies autosomiques récessives qui font exception à la règle, les hétérozygotes ont un phénotype. Les hétérozygotes ne sont pas malades mais ils ont une certaine expression de la maladie. Exemple : pour la thalassémie les sujets hétérozygotes peuvent avoir des signes biologiques (hématocrite, nombre de GR, polyglobulie, VGM diminué,...) mais ils ne sont pas malades. On a 3 génotypes et 3 phénotypes différents: homozygote normale avec un phénotype normal, homozygote muté avec un phénotype malade hétérozygote avec un phénotype non malade mais pas normal, intermédiaire. 15/16

16 CR : voici un petit résumé du cours Transmission monogénique dominante : 50% d'enfants atteints si l'un des parents est hétérozygote 75% d'enfants atteints si les deux parents sont hétérozygotes (assez rare) 0 à 50% d'enfants atteints pour les mutations de novo (cas sporadiques) avec mosaïque germinale Risque de saut de génération en fonction de la pénétrance Expressivité très variable en fonction de la pléiotropie Se déclenche souvent tardivement dans la vie Généralement moins sévères que les transmissions monogéniques récessives Homozygotie très rare car souvent létales Transmission monogénique récessive : 1 / 4 d'enfants atteints et ½ d'enfants hétérozygotes si les deux parents sont hétérozygotes 100% d'enfants atteints si les deux parents sont homozygotes Risque d'hétérozygotie pour l'enfant : P(mère hétérozygote) x P(mère hétérozygote) x ¼ Risque d'hétérozygotie après les générations : ½ x nombre de génération Risque d'hétérozygotie pour les frères et sœurs : 2 / 3 Risque d'hétérozygotie pour la population : 2 x q² (q² : fréquence des malades homozygotes) Risque relatif de transmission plus grand en cas d'une consanguinité ou d'une forte fréquence d'hétérozygote pour une maladie dans une population donnée (pseudodominance) Cas d'hérédité intermédiaire (hétérozygote avec des signes biologiques) Se déclenche souvent de manière précoce dans la vie Généralement très sévères 16/16