Le bon usage des fluoroquinolones : confrontations cliniciens bactériologistes autour de cas cliniques L infection urinaire

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1 Journée régionale, Jeudi 9 Juin 8 : Antibiotiques et résistance: est-il trop tard? L exemple des fluoroquinolones. Le bon usage des fluoroquinolones : confrontations cliniciens bactériologistes autour de cas cliniques L infection urinaire L.Tronchon C.Cattoen Cattoen

2 Question Question 3: 3: Devant Devant une une pyélonéphrite pyélonéphrite aigue aigue communautaire communautaire sans sans signe signe de de gravité gravitéchez une une femme femme de de ans ans non non enceinte enceinte et et sans sans antécédent antécédent connu, connu, que que prescrivez-vous prescrivez-vous le le plus plus fréquemment fréquemment avant avant documentation documentation bactériologique bactériologique? Choix proposés A Amoxicilline B C D E Amox-Ac Ac C3G Fluoroquinolone Cotrimoxazole

3 Forme Simple Cas 3 Gravité potentielle en cas d éd échec Importance du traitement initial Recommandations : SPILF 99 (MMI 99) Aztreonam - C ou C3G Cotrimoxazole - Fluoroquinolone ANDEM 995 (Concours Med 996) C3G IV ou PO ou fluoroquinolone IDSA (CID 999) Fluoroquinolone Cotrimoxazole si sensible Amox/clav si CG+ => Quelle épidémiologie aujourd hui? => réactualisation a venir (Spilf( automne 8)

4 Cas 3 : Rationnel microbiologique Bactérie à couvrir prioritairement : Escherichia coli Sensibilité actuelle d E. d E.coli (en ville) : Réseau AFORCOPI-BIO 4 (ONERBA) Molécule Amoxicilline Amoxicilline + Ac clavulanique Céphalosporines 3 3 génération Fluoroquinolones Cotrimoxazole S 6% 67% % 99% 83% I % 8% % % % R 37% 5% % % 5%

5 Cas 3 : Rationnel microbiologique () Données confirmées par les autres réseaux r de surveillance : Amoxicilline : sensibilité de 55 à 65% Amoxicilline + ac. Clavulanique : sensibilité de 65 à 7% Cotrimoxazole : sensibilité de 75 à 85% Fluoroquinolones (AFORCOPI-BIO 7) : 9% Les taux de sensibilité actuels n autorisent n plus l utilisation en probabiliste de l amoxicillinel amoxicilline,, de l amoxicilline + acide clavulanique ou du cotrimoxazole avec une sécurits curité suffisante dans le cadre d une d pyélon lonéphrite communautaire.

6 Cas 3 : Traitement Que reste t il t au clinicien? C3G ou fluoroquinolone. Pas d avantage d de l un l par rapport a l autrel Autres questions pour le clinicien Bilan morphologique minimum? Echo Bithérapie (aminoside)? non : réservr servé aux formes graves ou compliquées Traitement Ambulatoire? Possible dans ce cas en l absence l de complication/gravité

7 Question Question 3: 3: Devant Devant une une pyélonéphrite pyélonéphrite aigue aigue communautaire communautaire sans sans signe signe de de gravité gravitéchez une une femme femme de de ans ans non non enceinte enceinte et et sans sans antécédent antécédent connu, connu, que que prescrivez-vous prescrivez-vous le le plus plus fréquemment fréquemment avant avant documentation documentation bactériologique bactériologique? Réponses obtenues Rép. Tous R NR Choix proposés A 3 9 A B C D E Amoxicilline Amox-Ac Ac C3G Fluoroquinolone Cotrimoxazole ABC AC AD B BC BD BE C CD 5 4 D DE E

8 Question Question 4: 4: Vous Vous recevez recevez à J, J, l'antibiogramme l'antibiogramme ci-dessous ci-dessous d'un d'un Escherichia Escherichiacoli coli isolé isolé d'un d'un ECBU ECBU réalisé réalisédans le le cadre cadre une une pyélonéphrite pyélonéphrite aigue aigue communautaire communautaire sans sans critère critère de de gravité. gravité. R Amox I Amox-Ac Ac A B C D Choix proposés Amox-Ac Ac 5 mg/kg/j PO Ceftriaxone g / j IM Ofloxacine mg/h PO Ciprofloxacine 75 mg/h PO S R I S R C3G Ac nalidixique Oflo Cipro Cotri E Céfixime mg/h PO

9 Cas 4 Même type de patiente Résultats bactério a j Quelle adaptation du traitement a l antibiogramme? Quel relais per os?

10 Cas 4 : Rationnel microbiologique () Concernant les béta-lactamines : L amoxicilline + ac clavulanique n est pas utilisable : souche produisant une pénicillinase p de haut niveau Les concentrations critiques du céfixime ne sont pas identiques à celles de la ceftriaxone : la réponse r de l antibiogramme ne doit pas être extrapolée. e. Le céfixime n est pas recommandé au moins en début d de traitement : céphalosporine c de 3 3 génération orale dont les taux sériques s peuvent s avs avérer insuffisants (pic sérique à 3 mg/l atteint en heures) Seule une céphalosporine c de 3 3 génération injectable est recommandée e (pic sérique s en IM à 8 mg/l)

11 Cas 4 : Rationnel microbiologique () Concernant les fluoroquinolones : Les fluoroquinolones ont une activité concentration dépendanted La détection d d une d résistance à l acide nalidixique témoigne d une d première étape mutationnelle et doit amener une prudence dans la gestion d un d traitement par fluoroquinolone La résistance r aux fluoroquinolones est croisée mais son niveau d expression d est variable selon les molécules.

12 La résistance r aux quinolones : Exemple : E.coli Mutation Mécanisme CMI NAL CMI CIP Aucune (sauvage) Etape Etape Aucun Mutation ADN gyrase (gyra ou gyrb) + Efflux Etape 3 + ème mutation gyrase ou topoisomérase IV (parc ou pare) > 48 64

13 Comment prévenir la sélection s de mutants : choisir la molécule la plus efficace et obtenir des concentrations au site les plus élevées es possible, supérieures aux CMI des mutants CMI R éventuellement présents Concentration au site Mutants Mutants Mutants Bactérie très sensible Bactérie à bas niveau de R acquise Bactérie à bas niveau de R naturelle

14 Cas 4 : Rationnel microbiologique (3) En conséquence, si une fluoroquinolone est retenue dans cette situation : Le choix doit se porter sur la molécule présentant la CMI la plus basse La posologie doit être suffisante :75 mg / h Notion de «Concentration prévenant les mutations» (CPM) La voie orale est à privilégier compte tenu de la biodisponibilité équivalente à la voie injectable.

15 Cas 4 : Quelles solutions J : trop tôt pour juger de l efficacitl efficacité du ttt initial Poursuite du traitement en cours (C3G IV) jusqu à 7h Relais per os (forcément demandé par la patiente le plus rapidement possible) par cefixime? si bonne réponse r clinique au ttt initial Pas avant J4 (AMM) Par ciprofloxacine? le rendu Oflo I doit servir de signal d alarme d pour le clinicien => risque de sélection s de résistance r accru en l absence l d alternatives d : posologie maximale pour limiter le risque

16 Rép. Tous R NR A ABC AC Choix proposés AD ADE A B C D E Amox-Ac Ac 5 mg/kg/j PO Ceftriaxone g / j IM Ofloxacine mg/h PO Ciprofloxacine 75 mg/h PO Céfixime mg/h PO B BC BCD BCD E BCE BD BDE 8 7 BE 7 4 C 6 6 CD 3 3 D DE 9 9 E 4 4

17 Question Question 5: 5: Devant Devant une une infection infection urinaire urinaire nosocomiale nosocomiale (symptomatique) (symptomatique) sur sur sonde sonde documentée documentée à Pseudomonas Pseudomonasaeruginosa aeruginosasensible sensible aux aux fluoroquinolones fluoroquinoloneset et aux aux aminosides aminosides chez chez un un patient patient allergique allergique aux aux béta-lactamines, béta-lactamines, quel quel schéma schéma thérapeutique thérapeutique proposez proposez vous? vous? Choix proposés A B C D E Ofloxacine Ciprofloxacine Ofloxacine + aminoside Ciprofloxacine + aminoside Aminoside

18 Cas 5 : Rationnel microbiologique () Le choix du traitement d une d infection à P.aeruginosa doit intégrer : Des niveaux de CMI nettement plus élevés pour cette espèce que chez les entérobact robactériesries Des fréquences de mutation plus élevées es : Ainsi, pour une concentration d'antibiotique égale à 4 fois la CMI, la proportion de mutant R aux fluoroquinolones est de : / pour E. coli / 7 pour P. aeruginosa

19 Cas 5 : Rationnel microbiologique () CMI modales des souches sensibles : Espèce bactérienne Escherichia coli Ofloxacine (mg/l). Ciprofloxacine (mg/l). Pseudomonas aeruginosa 4.5

20 Cas 5 : Rationnel microbiologique (3) Données de l observatoire l régional r (): L incidence d isolement d de P.aeruginosa dans les urines est élevée e :.9 pour admissions Le taux de résistance r à la ciprofloxacine est plus élevé pour les souches isolées des urines : 49% (tous prélèvements confondus : 39%) Les taux de résistance r sont plus élevés s pour les services qui prescrivent le plus de FQ : Médecine SSR SLD Réanimation

21 Cas 5 : Rationnel microbiologique En conséquence : (4) Choix de la fluoroquinolone présentant les CMI les plus basses Posologie élevée e : Concentration prévenant les mutations plus élevée e chez P.aeruginosa que pour une entérobact robactérierie Association obligatoire avec un aminoside : Bactéricidie rapide : réduction r rapide de l inoculuml Prévention de la sélection s de mutants résistantsr

22 Cas 5 : En pratique => une seule réponse r possible Choix de la fluoroquinolone la plus active ciprofloxacine Voie IV initialement Association a un aminoside (Amikacine( ou Tobramicine) ) pendant les 3 premiers jours Posologies élevéeses Cipro 4 x3 IV + AMK mg/kg sonde urinaire : ablation si possible ou changement

23 Question Question 5: 5: Devant Devant une une infection infection urinaire urinaire nosocomiale nosocomiale (symptomatique) (symptomatique) sur sur sonde sonde documentée documentée à Pseudomonas Pseudomonasaeruginosa aeruginosasensible sensible aux aux fluoroquinolones fluoroquinoloneset et aux aux aminosides aminosides chez chez un un patient patient allergique allergique aux aux béta-lactamines, béta-lactamines, quel quel schéma schéma thérapeutique thérapeutique proposez proposez vous? vous? Réponses obtenues Rép. Tous R NR Choix proposés A AB 6 5 A Ofloxacine ABCD B Ciprofloxacine ABE C Ofloxacine + aminoside AC D Ciprofloxacine + aminoside B 3 8 E Aminoside BC BCD BD BDE C CD D 6 6 E 7 7