Action radiosensibilisante de l OHB. Application aux gliomes de haut grade. Journée national du DIU. D Andréa.C, Harms J-D

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1 Action radiosensibilisante de l OHB Application aux gliomes de haut grade Journée national du DIU D Andréa.C, Harms J-D

2 La radiothérapie La radiothérapie externe utilise essentiellement des photons et électrons Sur le plan physique elle entraine : des ionisations (éjection d un électron) ou des excitations (passage d un électron sur une couche d énergie supérieure)

3 La radiothérapie Ces électrons ionisés ou excités sont responsables des effets biologiques L ADN est la cible principale effet indirect e - Les lésions sont soit : directes (effets mineurs) indirectes par l ionisation de Photon incident effet direct la molécule d eau (radiolyse de l eau). H 2 O OH. e -

4 Cascades de réactions conduisant à la dégradation de la molécule d eau en radicaux libres (RL). La présence d oxygène majore les mécanismes d oxydation en augmentant et modifiant la nature des RL. Radiolyse de l eau

5 Radiolyse de l eau L O2 agit comme catalyseur en empêchant la recombinaison en H 2 O, en créant la formation de H 2 O 2 et de radical peroxyde H 2 O H 2 O. + e - H 2 O. H + +OH. H + +OH. H 2 O 2 OH. + OH. H 2 O 2 RH + OH. R. + H 2 O R. + O2 ROO. (radical peroxyde)

6 Hennequin et coll. 2008

7 Hypoxie tumorale De nombreuses tumeurs solides sont des tissus hypoxiques Les tumeurs hypoxiques sont exposées à de plus faibles concentrations en agents anticancéreux et seront moins sensibles à leurs effets et à ceux de la radiothérapie.

8 Mécanismes de l hypoxie tumorale Hypoxie chronique : diminution de la capacité de transport de l o2, inadéquation entre architecture vx et le débit sanguin local et la consommation en O2 des cellules tumorales Hypoxie aigüe ou transitoire : occlusion intermittente des vx Kaur et coll. 2005

9 Radiothérapie et hypoxie tumorale Les effets biologiques de la RX* sont divisés par 3 en conditions hypoxiques (Oxygen Enhancement Ration : OER) Gray et coll. 1953

10 L hypoxie tissulaire est évaluée en utilisant des électrodes polarographiques Radiorésistance tumorale : PO2 tissulaire < 25-30mmHg Höckel et coll. 2001

11 Corrélation entre la tension tissulaire en oxygène et le contrôle tumoral après radiothérapie

12 Augmenter la radiosensibilisation en luttant contre l hypoxie tumorale De nombreux moyens ont été utilisés (transfusion de GR, utilisant du carbogène pendant la radiothérapie, utilisation de drogues radiosensibilisants comme la nicotinamide (lutte contre l hypoxie intermittente) Mais aussi l OHB

13 Augmentation de la tension tissulaire en O2 par l OHB Fi O² 0, Pression (ATA) PA O² (Torr) Pa O² (Torr) O² combiné à Hb (ml/100 ml) O² dissous dans plasma (ml/100ml) 19,7 0, 3 20,1 1,88 20,1 3,8 20,1 6,1 Augmentation de l O2 dissous

14 Augmentation de la tension tissulaire en O2 par l OHB Augmentation du volume de diffusion Modèle de Krogh

15 Augmentation de la tension tissulaire en O2 par l OHB Avant OHB Après OHB Variation de l indice de déformabilité (%) Indice de déformabilité 19,6+/-10,2 14,5+/-8,9 27,1+/-18,5 Augmentation de la déformabilité érythrocytaire

16 L OHB doit être administrée soit de façon : Simultanée à la radiothérapie après 20-30min de pré oxygénation à 2-4ATA (pb de coût et risque de radionécrose du tissu sain) Ou juste avant la radiothérapie

17 OHB et radiosensibilsation tumorale British Medical Council : OHB et carcinome utérin Watson et coll. 1978

18 OHB et radiosensibilsation tumorale Cancer ORL groupe OHB : 125 groupe contrôle : 151 Sealy et coll. 1977

19 - taux de survie meilleur dans le groupe OHB pour les tumeur ORL - diminution de la récurrence dans les carcinomes laryngés Henk. Lancet 1977

20 103 études 19 études randomisées (OHB concomitant à la RX*) 2286 patients (1103 groupe OHB;1153 groupe contrôle) Bennett et coll. 2005

21 19 études randomisées ( ) 2286 Patients (1103 OHB-1153 contrôle) Tête et cou utérus vessie Mortalité à 1 ans RR: 0.83 P=0.03 RR: 0.83 P=0.27 RR: 0.97 P=0.82 Mortalité à 5 ans RR 0.82 P=0.03 RR: 0.95 P=059 RR: 1.13 P=0.67 Récurrence tumorale à 1ans RR 0.66 P< RR: 0.82 P=0.13 Récurrence tumorale à 2 ans RR 0.77 P=0.04 Récurrence tumorale à 5 ans RR 0.77 P=0.01 RR: 0.85 P=0.27 Majoration du taux de lésions de radionécroses (RR 2.35) et du risque de crises comitiales (RR 6.76)

22 Radiosensibilisation par l OHB des gliomes de haut grade - Les travaux récents des équipes japonaises - COST action B14

23 CLASSIFICATION Gliome Astrocytome de grade I Astrocytome de grade II Astrocytome de grade III ou anaplasique Astrocytome de grade IV Gliobastome Louis. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system;2007

24 Epidémiologie Ce sont les tumeurs primitives cérébrales les plus fréquentes Prédominance masculine Gliobastomes : Age moyen ans Environ 4-5 cas pour habitants Médiane de survie de 15 mois

25 Epidémiologie Astrocytomes : Age moyen ans Environ 1-1,5 cas pour habitants Médiane de survie de 3 ans

26 Traitement de référence actuel Neurochirurgie : Exérèse la plus complète possible Radiothérapie Protocole de 1 séance/j, 5j/7 pendant 6 semaines Chimiothérapie TEMODAL cp : cp à jeun, 1h à 1h30 avant la RX*

27 Stupp et coll. N Engl J Med; 2005

28 Valeurs moyenne de Po2 : 7,4mmHg Rampling ,1mmHg Collingridge Rampling. 1994

29 Echec de l oxygénation normobarique Beppu et coll. 2002

30 2 ATA, 60 min. Kunugita et coll. 2001

31 Effets de l OHB sur l oxygénation des glioblastomes Beppu et coll. 2002

32 Po2 tumoral et tissu sain après OHB (le risque de radionécrose du tissu sain) La Po2 du tissu musculaire diminue plus rapidement que celle du tissu tumoral La radiothérapie après l OHB pourrait donc augmenter la sensibilité des cellules tumorales sans augmenter la radionécrose du tissu sain Avant OHB Kinushita et coll. 2000

33 Les études humaines 3 ATA 15 min sous OHB puis RX concomitante 38 patients (9 grades III, 29 grades IV) sous OHB vs 42 patients (groupe contrôle). Médiane de survie est de 38 sem vs 31 sem (60 Gy : 46 vs 25 sem) Chang. 1977

34 29 patients 11 avec un délai de 15 4 avec un délai de dans le groupe contrôle Médiane de survie 24 mois Vs 12 mois (groupe contrôle et groupe OHB avec délai >30 ) Kohshi et coll. 1999

35 2,8 ATA 60 et dans les 15 min RX*. ACNU 15 glioblastomes 6 astrocytomes grade III Le temps de progression tumorale est de 15 mois vs mois 10/21 aucune récurrence tumorale sur un suivie moyen de 19,6 mois. Ogawa et coll. 2003

36 2,8 ATA, 60 min.15 - protocole IAR 29 glioblastomes 10 astrocytomes anaplasiques Le taux de réponse aux traitements (complète ou partielle ) est de 43 % Vs 33% Rôle bénéfique chez ceux qui ont des mauvais facteurs pronostiques (taille, localisation, karnofsky) Beppu et coll. 2003

37 Al-Waili et Butler. 2007

38 Chang : Complications des différentes études 2 convulsions (0.5%) (mais protocole particulier car séances concomitantes) 3 nécroses extensives Ogawa : 0 convulsion 3 barotraumatismes OM 2 nausées lors de la séance Kohshi : 0 convulsion Beppu : 1 barotraumatisme de l OM, 1 refus de l OHB en cours de traitement

39 Etude prospective monocentrique au CHR de la Réunion Possible dans la structure de l hôpital car les services sont proches Études sur 3-4 ans en fonction du nombre de patients But : Augmenter la médiane de survie par radiosensibilisation voire chimiosensibilisation en utilisant l oxygénothérapie hyperbare associée au traitement de référence Accord du CPPRB de Bordeaux

40 Risques pendant la séance Malaise hypoglycémique (à jeun) Nausée et vomissement (chimio) Barotraumatisme OM Crise convulsive (risque > 0,03% pop générale) Problème de compréhension des patients

41 Critères d inclusions Patients âgés >18 ans Diagnostic de gliomes haut grade (Biopsie ou post exérèse) Index karnosky >50 Pas de contre-indication au Temodal Pas de contre-indication à l OHB

42 Déroulement de la séance Patient à jeûn Accueil et habillage du patient Accompagnement Complet par un IDE ou un médecin Prendre les cp de temodal dans le caisson. Ils doivent être donnés 1h-1h30 avant la radiothérapie Prémédication par valium 1cp Patient scopé tout au long de la séance Dosages des marqueurs biochimiques intra tumoral d hypoxie (HIF-1 et CA9)

43 Séance pour la radiosensibilisation des gliomes de haut de grade Service radiothérapie Service radiothérapie valium Ambulances internes Fax : Appel ambulanciers radiothérapie 15 2,5 ATA cp temodal Sous O2 Sous air

44 Evaluation de la faisabilités (sur 24 mois) Inclusions : 7 patients (glioblastomes, dont 1exclus) 151 séances : Laps de temps entre OHB et RX* (13,5min (6-21)) Pas de gêne occasionnée aux autres patients Complication : 0 (aucune crise comitiale) À noter : quelques problèmes de compréhension au début du fait d un syndrome frontal chez un patient Pas de résultats pour le moment (faible nombre de patients)

45 Merci de votre attention

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