Limites des études cliniques concernant l hémodiafiltration. Thierry LOBBEDEZ CHU de Caen Université d été de la SFNDT Thonon les Bains-2016

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1 Limites des études cliniques concernant l hémodiafiltration Thierry LOBBEDEZ CHU de Caen Université d été de la SFNDT Thonon les Bains-2016

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3 Limite des études: la conviction médicale Une assemblée de Néphrologues experts convaincus de l utilité de l hémodiafiltration Une étude randomisé n est pas nécessaire pour démontrer l efficacité du parachute.

4 Comment essayer de répondre à la question sur l efficacité de l HDF?

5 Qu est ce que l efficacité en médecine? Critères durs: survie du patient [survie sans survenu d un évènement majeur] Critères composites: combinaison de critères [qui doivent tous avoir le même poids] Critères de substitution: se remplacent les critères durs [simple hypothèse.] L étude donne une réponse correspondant uniquement au critère choisi. En dehors des critères durs.spéculation

6 Les études qui sont issues de registres Permettent l observation des données mais On ne peut ajuster que sur les variables qui sont disponibles dans la base de données Les méthodes de quasi-randomisation [propension, instrumentale] restent imparfaites Incertitude sur la causalité, mais les plus grandes découverte résultent de l observation, et le tirage au sort n est pas toujours possible

7 Etudes de registre: utilisent le modèle de Cox E1 [0,1] = h(t) A = Va E1 [0,1] = h(t) P = Vp Hypothèse forte: HR est constant au cours du temps [la vitesse reste toujours stable ]

8 Répondre à la question en utilisant la preuve scientifique?

9 Simple: niveau de preuve scientifique etat_des_lieux_niveau_preuve_gradation.pdf

10 Définition de la preuve pas si simple Systèmes de gradation diffèrent selon les pays etat_des_lieux_niveau_preuve_gradation.pdf

11 Répondre à la question en utilisant la métaanalyse [métaregression]

12 Métaanalyse synthèse des études comparatives Etudes avec tirage au sort [I Mostova, Seminar in Dial 2014; 27: ]

13 La métaanalyse pas si simple Intérêt et objectif de la métaanalyse Augmenter la puissance statistique Réconcilier des résultats discordants Augmenter la précision de la mesure de l effet Généraliser les résultats TRES HAUT NIVEAU DE PREUVE mais si les études incluses dans la métaregression sont biaisées la métaanalyse est biaisée

14 Convection vs. Diffusion: survie des patients RESULTATS HETEROGENES ABSENCE D EFFET GLOBAL [Cochrane Database Syst Rev 2015; 20]

15 HDF vs. HD: survie des patients ABSENCE D EFFET GLOBAL et RESULTATS HOMOGENES [I Mostova, Seminar in Dial 2014; 27: ]

16 L HDF est très utilisée en France CONCLUSION: la conviction du Néphrologue est plus puissante que les résultats des métaanalyses Le Néphrologue a peut être raison: pas d études comparant dialyse vs. pas de dialyse pour traiter l insuffisance rénale terminale

17 Répondre à la question en faisant une étude prospective avec tirage au sort?

18 L Hémodiafiltration est supérieure à l HD Thierry LOBBEDEZ Néphrologie, CHU de Caen Lecture critique d un article

19 Une première limite: le temps disponible On se contente souvent de lire le résumé de l article publié

20 Lire uniquement le résumé de l étude peut il influencer l interprétation des résultats? OUI? NON?

21 Le résumé la force de persuasion des auteurs, un reflet de leur conviction [effet tabloïd] De l importance des adjectifs qualificatifs. Hémodialyse: standard, chronique, conventionnelle pourquoi pas utiliser le terme High flux-hd Hémodiafiltration: haute efficacité.pourquoi high-efficiency? Ne pas se contenter de lire le résumé.

22 Intérêt des analyses textuelles en médecine? Représentation graphique quantitative Texte= ensemble de données Analyses statistiques Qualitative Quantitative Présentation des résultats de l étude biaisée par la conviction?

23 Vous disposez de nouveaux traitements pour une maladie associée à une mortalité importante. Lequel allez vous choisir? Le traitement A car la diminution relative du risque de décès avec ce nouveau traitement est de 30% Le traitement B car le médicament permet une réduction absolue du risque de mortalité de 13% Le traitement C car il suffit de traiter 8 patient pour éviter un décès par an Même traitement, mais expression différente des résultats..

24 Le rapporter les résultats: le Consort Statement

25 Le rapport objectif des résultats d une étude A partir des données du résumé on peut calculer la réduction relative du risque de décès (RRR), la réduction absolue du risque de décès (ARR) et le nombre de sujet à traiter (NNT)

26 Expression des résultats de l étude La diminution relative du risque de décès avec l HDF est de 30% L HDF permet une réduction absolue du risque de mortalité de 13% Avec l HDF il suffit de traiter 8 patient pour éviter un décès par an Donc un effet traitement qui semble très important. [Très rare en Néphrologie en général et en dialyse en particulier ]

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28 Le nombre de sujet à traiter Il traduit l importance de l effet en terme de santé publique Une expression plus lisible à l échelon individuel TRADUCTION: J ai un centre avec 80 patients en HDF je sauve 10 patients dans mon centre au bout de 3 ans j ai donc 90 patients dans mon centre. Je peut observer les résultats à mon échelon.(est ce que cet effet est bien réel?.)

29 Hypothèse de l étude HÉMODIALYSE HÉMODIAFILTRATION Insuffisance rénale terminale SANG DIALYSAT Transfert diffusif Gradient de concentration SANG DIALYSAT Transfert diffusif Gradient de concentration Transfert convectif Gradient de concentration Hypothèse: ajouter un transfert convectif au transfert diffusif améliore la survie des patients insuffisants rénaux traités par dialyse comparativement au transfert diffusif isolé

30 Type de l étude: prospective randomisée Etude interventionnelle Comparant deux traitements Prospective Tirage au sort [randomized] Ouverte [open-label] Groupe contrôle: HD Survie Patients en Hémodialyse Tirage au sort Groupe intervention: HDF Survie

31 Le design de l étude pose t il un problème?, peut on le résoudre?

32 Problème lié au design de l étude Les trois grandes clauses à respecter dans une étude interventionnelle pour obtenir des résultats non biaisés La clause d ignorance: rendu possible par le tirage au sort, permet la comparabilité initiale des deux groupes [biais de sélection] La clause d ambivalence: les traitements doivent être attribués par le médecin comme si ils avaient la même efficacité Le maintien de la comparabilité initiale: rendu possible par le double aveugle [biais d attrition] Dans l étude ESHOL il n y a pas de double aveugle, il y a un biais de sélection et d attrition potentiel pouvant influencer les résultats

33 Méthodes et statistiques de l étude Les critères d exclusion de ESHOLD?

34 Biais de sélection: critères d exclusion Sont exclu de l étude les patients ayant un abord vasculaire à problème.pourquoi?

35 Influence de l absence d aveugle: étude ESHOL Pour faire de l HDF il faut que le patient ait un abord vasculaire de dialyse de bonne qualité Si l abord vasculaire est de mauvaise qualité le patient est exclu de l étude [biais de sélection] ou transféré en hémodialyse, donc dans le groupe contrôle [biais d attrition] L abord vasculaire optimal nécessite un réseau artériel et veineux de bonne qualité, donc l absence de lésion artérielle L abord vasculaire de mauvaise qualité est un marqueur de lésions artérielles (sténoses athéromateuses) BIAIS: les patients ayant une atteinte artérielle athéromateuse sont non inclus en HDF ou transférés dans le groupe contrôle

36 Existe t il des données dans l article en faveur de cette hypothèse?

37 Argument en faveur Il est probable que les patients ayant des problèmes d abord vasculaire ont été exclu et/ou sorti de l étude

38 Hospitalisation après inclusion Causes des hospitalisations

39 Caractéristiques des patients à l inclusion

40 Peut-on trouver une solution à ce problème? A priori non Le double aveugle n est pas toujours réalisable La lecture critique permet de pondérer les résultats

41 Quelles sont les critères d inclusion?, posent ils un problème?

42 Critères d inclusion dans l étude ESHOL Critères d inclusion dans l étude Age supérieur à 18 ans Hémodialyse pendant plus de 3 mois Analyse critique des critères d inclusion Mais étude faite sur patient prévalents (déjà traité par HD) Pas de bais mais un problème potentiel de généralisibilité La mortalité initiale est très élevée en hémodialyse L effet du traitement est il généralisable a des patients plus graves? L effet est il le même si il est débuté dés le début de la dialyse? En théorie on ne devrait utiliser l HDF qu après 3 mois d HD

43 Le tirage au sort est stratifié sur le centre, pourquoi?, cela pose t il un problème?

44 La stratification lors de la randomisation Prendre en compte un facteur qui a un effet sur le critère principal de l étude Le tirage au sort a lieu «à l intérieur» de chaque centre pour tenir compte de l effet centre La stratification fait perdre de la précision à la mesure de l effet du traitement PLUS problème des changements de centre Il est conseillé, en plus du tirage au sort, d ajuster sur la variable de stratification

45 S agit il d une étude en intention de traiter?

46 Diagramme de flux de l étude Hors transplantation: 85/450 [18%] et 90/456 [19%] des patients inclus n ont pas terminés l étude.

47 L intention de traiter Intention de traiter Per-protocole Le traitement initial est considéré comme le traitement définitif C est le traitement reçu par le patient qui est considéré L intention de traiter protège de la fausse découverte Le per-protocole est utilisé pour estimer les effets indésirables L ITT doit être utilisé pour les études de supériorité Le per-protocole doit être utilisé pour les études en non-infériorité

48 Un effet possible de l analyse en per-protocole Le débit de la fistule d un patient en HDF (groupe intervention) devient insuffisant il est transféré en hémodialyse (groupe contrôle) Il subit une procédure interventionnelle pour améliorer le débit de la fistule et décède du fait d une complication Per-protocole la complication est attribué à l HDF le décès à l hémodialyse Intention de traiter La complication est attribué à l HDF, Le décès est attribué à l HDF

49 Calcul du nombre de sujet nécessaire Valider l hypothèse d un effet de l HDF sur la survie S assurer que si il y a une différence elle n est pas expliqué par le hasard Il faut calculer le nombre de sujets pour pouvoir valider l hypothèse Protection contre la fausse découverte < 0,05: probabilité d accepter H 1 alors que H 0 est vraie : probabilité d accepter H 0 alors H 1 est vraie 1- =80% probabilité d accepter H 0 alors H 0 est vraie et on calcul le nombre de sujets nécessaires dans chaque groupe

50 Le calcul est bon!

51 Problème: l estimation est elle juste? Hypothèse le nouveau traitement améliore la survie =10% Survie à 3 ans est de 70% avec HD (données de registre), mais estimation de la survie chez des patients incidents Survie à 3 ans est de 80% avec HDF (données d une étude observationnelle) mais survie estimée chez des patients incidents Valider l hypothèse d un EFFET SUR LA SURVIE DANS L ETUDE chez des patients déjà traité par hémodialyse [prévalent]? L hypothèse de départ est elle correcte?

52 Quel test statistique est utilisé pour confirmer l effet du traitement?

53 Test du log rank

54 On peut tout calculer à la main. Tableaux à chaque temps de décès ti Sujets exposés à ti Sujets décédés Sujets vivants après ti Groupe A n Ai m Ai n Ai - m Ai Groupe B n Bi m Bi n Bi - m Bi Total n i m i m i Basé sur la différence entre les m i attendus (em i ) et les m i observés Les sujets sortis d étude peuvent fausser le calcul

55 Importance de la censure Les sujets sortis de l étude sont dit censurés (évènement=0) Les censurés sont sortie avant la fin de l étude Que sont devenus ces sujets après leur sortie d étude? La réintégration des sujets modifie t-elle les résultats du test?

56 Les données pour une analyse de survie Délai de survie: T Début de suivi Etat (VV ou DC) Début d inclusion Fin d inclusion Date de point On définit une période d étude (date de début-date de fin-date de point) On part du principe que l entrée dans la période d étude est aléatoire

57 COMPARAISON DE LA VITESSE MOYENNE SUR AUTOROUTE DE 2 MARQUES DE VOITURE V moyenne A vs. V moyenne P Sortie d autoroute des véhicules

58 Le volume convectif, pourquoi 18 litres?

59 Exemple: la méthode des splines Représentation graphique de la relation entre une variable numérique et la survenue d un évènement

60 Quelle est votre conclusion après la lecture de cette étude?

61 Partagez vous l enthousiasme des auteurs? OUI NON

62 Ma conclusion: j aimerais une confirmation L HDF pourrait avoir un effet positif sur la survie des patients traités par dialyse Mais l effet est probablement surestimé du fait de la population incluse (prévalents) et des censures Un biais n est pas totalement exclu du fait de l importance du rôle de l abord vasculaire (attrition, effet volume sanguin?) Si l effet de l HDF est si important pourquoi n a t il pas observé dans deux autres études?