Carcinome hépatocellulaire : on peut en guérir beaucoup plus!

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1 Éditorial Carcinome hépatocellulaire : on peut en guérir beaucoup plus! doi: /hpg Hepatocellular carcinoma: we can cure much more patients! Jean-Claude Barbare CHU Amiens Nord, delegation a la recherche clinique et a l innovation, Place Victor Pauchet Amiens Cedex 1, France <barbare.jeanclaude@chu-amiens. fr> Insupportable! C est ainsi que Jean-Claude Trinchet, invite en mai 2014 a parler d epidemiologie, qualifiait publiquement la situation actuelle pour le diagnostic du carcinome hepatocellulaire (CHC). Les presents ont ete impressionnes par la force des propos, teintes d une inhabituelle colere, qu il faut comprendre et sans doute prolonger. D ou venait-elle? D un constat qui ne peut, en effet, que choquer le sens clinique et, simplement, le bon sens. Le constat Seuls les CHC peu evolues sont accessibles a un traitement curatif. Habituellement asymptomatiques, ils peuvent ^etre detectes en cas de cirrhose par une surveillance echographique semestrielle, qui est recommandee par les societes savantes et la Haute Autorite de Sante (HAS) [1, 2]. Quand les patients atteints de cirrhose sont inclus dans un programme de surveillance systematique par echographie, les CHCdiagnostiques relevent d un traitement a visee curative dans 75 % des cas [3]. Mais, dans la «vraie vie», les CHC ne relevent d un traitement a visee curative que dans 25 % des cas [4]. Ce diagnostic tardif est explique par le fait que moins de 20 % des patients ayant developpe un CHC avaient eu une surveillance adequate de leur cirrhose [5]. Le pronostic du CHC reste catastrophique avec un taux de survie a5ansde 10 % (30-40 % pour les stades curables), seulement depasse en termes de mortaliteparlemesotheliome et le cancer du pancreas [6]. Cette situation est, au moins en partie, due a un defaut de reconnaissance des maladies chroniques du foie et de mise en œuvre de la surveillance recommandee en cas de cirrhose. Des etudes suggerent qu il existe un important manque d information des medecins non specialistes en hepato-gastroenterologie, ce qui entraîne une meconnaissance du diagnostic de cirrhose et une application inadequate des recommandations de surveillance. Il existe de fait une forte inegalite de prise en charge des patients au niveau national, selon qu ils participent ou non a un programme de surveillance de la cirrhose. De nettes disparites geographiques ont ete constatees pour le pronostic du CHC dans une recente etude nationale ayant concerne patients [4]. Ces constatations ont conduit a l idee d un programme d action national. La surveillance systematique des cirrhoses pour detecter des CHC curables n est pas une pratique absolument consensuelle. Faute d essais randomises, son niveau de preuve est juge «tres faible» et des auteurs concluent a la necessite Pour citer cet article : Barbare JC. Carcinome hepatocellulaire : on peut en guerir beaucoup plus!. Hepato Gastro 2015 ; 22 : doi : /hpg

2 d essais randomises «surveillance vs. pas de surveillance» [7]. Indiscutable, en theorie, mais infaisable en pratique : des enqu^etes ont montre que les specialistes de l appareil digestif avaient inclus dans leurs pratiques ce «depistage» et une etude de faisabilite a montre que tous les patients informes refuseraient la randomisation dans un essai et choisiraient la surveillance echographique [8]. Rappelons qu il existe de nombreux arguments indirects «pour la surveillance». Des comparaisons historiques de periodes successives et des etudes medico-economiques ont conduit aux recommandations professionnelles [1, 2] et, plus recemment, des etudes de modelisation ont montre que l effet benefique du «depistage» sur la survie persistait si l on prenait en compte les biais methodologiques, dont le fameux biais de latence (lead-time bias). Il existe une forte inégalité de prise en charge des patients selon qu ils participent ou non à un programme de surveillance de la cirrhose Un programme pour le diagnostic précoce de l hépatocarcinome Ces dernieres annees, Jean-Claude Trinchet avait donc initie une action nationale de type «sante publique» ayant pour objectif une amelioration majeure du pronostic du CHC en France par l augmentation massive de la proportion de CHC diagnostiques au stade curable. Prevoyant d y consacrer sa retraite, il avait deja beaucoup promu la demarche, avait reçu le soutien de l Association pour l Etude du Foie (AFEF) et de l Agence Nationale de Recherche sur le Sida et les hepatites virales (ANRS), et eu des contacts favorables avec des institutions et des groupes cooperateurs. S appuyant sur le Plan Cancer («La lutte contre le cancer primitif du foie associe aux hepatites virales est une priorite Actions 11.8 a 11.10») et sur le rapport Hepatites remis a la ministre de la Sante le 19 mai 2014, qui preconise la promotion du depistage et le developpement de centres specialises [9], il avait programme une offensive destinee a mobiliser les institutions telles que l INCa, la HAS, La Ligue contre le cancer, la Direction Generale de la Sante, l Ordre des Medecins, les organismes de formation des medecins... La lutte contre le cancer primitif du foie associé aux hépatites virales est une priorité Pour promouvoir et developper le diagnostic du CHC au stade curable, il est propose des actions d information des medecins et des patients concernant la cirrhose, ses risques et sa surveillance. Il a ete fait en 2014 une campagne de (re)sensibilisation au diagnostic precoce du CHC destinee aux medecins specialistes. Il sera prochainement lance une campagne d information destinee aux patients, pour qu ils «reclament» le depistage a leur medecin, avec le soutien d associations, notamment SOS Hepatites. Une campagne d information portee par l AFEF, ciblee sur les medecins generalistes et s appuyant sur les recommandations de la HAS, sera lancee avant 450

3 Editorial l ete 2015 avec comme message principal l importance de la surveillance echographique en cas de cirrhose. Les autres messages seront la necessite d identifier les patients atteints de maladie chronique du foie, l importance en ce cas de recourir a une consultation specialisee pour evaluer la severite de l atteinte hepatique et «l urgence» d adresser le patient dans un centre specialise en cas de decouverte d une lesion focale a l echographie. Pour ameliorer les conditions du diagnostic precoce, il est aussi prevu de faire une campagne d information destinee aux radiologues pour ameliorer la qualite des echographies lors de la surveillance des cirrhoses : intitule oriente etprecis de la prescription d examen, formation des echographistes, amelioration de la qualite du materiel, generalisation d un compte-rendu standardise adapte au suivi de la cirrhose et comportant une conclusion facile a interpreter par le medecin traitant [9]. Une campagne d information destinée aux généralistes sera lancée en 2015 pour promouvoir la surveillance échographique en cas de cirrhose Les autres actions du Plan Il convient aussi d ameliorer le parcours de soins des patients atteints de CHC et les performances des structures destinees a les prendre en charge. 1. Le rapport Hepatites recommande de generaliser le recours aux reunions de concertation pluridisciplinaire (RCP) specialisees [9]. Il a ete en effet considere que les specificites du CHC le justifiaient. En cas de decouverte d une lesion focale hepatique pendant la surveillance, le diagnostic de CHC est souvent difficile a obtenir, surtout en cas de lesion de petite taille ; les indications therapeutiques sont souvent complexes et necessitent le recours a un centre specialise multidisciplinaire disposant d une RCP dediee et de l ensemble des traitements curatifs. Une enqu^ete nationale de pratiques a ete realisee en 2011 aupres des responsables de 54 RCP prenant en charge le CHC. L analyse des reponses suggere des differences selon le type de RCP : dans les RCP specialisees «CHC/tumeurs du foie», la participation de chirurgiens transplanteurs et de radiologues interventionnels est plus elevee, les propositions de traitement sont plus souvent conformes aux referentiels, et les patients sont plus souvent inclus dans des essais cliniques [10]. En cas de découverte d une lésion focale hépatique pendant la surveillance, le diagnostic de CHC est souvent difficile à obtenir, surtout en cas de lésion de petite taille Les recommandations sont de valider, sous la responsabilite de l INCa, un nombre limite de RCP specialisees sur le territoire national avec un cahier des charges definissant les ressources (notamment un quorum de specialites medicales adapte au CHC) et l organisation necessaires. Une fiche de RCP unique adaptee aux specificites du CHC permettrait la constitution d une base nationale de donnees facilitant la selection des patients pour les essais cliniques. Il est souhaitable que les RCP soient consacrees aux tumeurs primitives du foie dans leur ensemble et pas seulement au CHC. Le recours a ces RCP specialisees 451

4 pourrait se faire, soit directement, soit par l intermediaire d une RCP de premiere ligne. La mise en reseau des RCP de premiere ligne autour des RCP specialisees serait menee en lien avec l INCa, les Reseaux regionaux de cancerologie, et les centres de reference des CHU et CRLCC. Ces preconisations sont coherentes avec les recommandations du Plan Cancer dont l Action 2.8 est : «S assurer qu un patient necessitant une prise en charge complexe soit adresse vers une equipe ayant les competences et la capacite technique adaptees». A l INCa, l identification de ces maladies et situations complexes est en cours, et le CHC en fera vraisemblablement partie ; une nouvelle organisation des RCP va ^etre definie avec les professionnels concernes, en commençant par une clarification des definitions (RCP specialisee, recours, transversale...). Le rapport Hépatites recommande de généraliser le recours aux RCP spécialisées pour le CHC 2. La derniere pierre a l edifice, indissociable des precedentes, est l amelioration de l acces des patients, quels que soient la region et le type initial de prise en charge, a des centres specialises dans la prise en charge des tumeurs primitives du foie. Il importe de renforcer la structuration des centres specialises de prise en charge du CHC en identifiant des centres de reference, dotes de moyens suffisants, notamment en personnel. Les objectifs sont d accelerer l evaluation initiale des patients, d ameliorer la disponibilite des traitements curatifs et de renforcer la cooperation avec les centres de transplantation [9]. Évaluation des résultats Si de telles actions de sante publique sont mises en œuvre, il importera d en evaluer objectivement les effets en termes, notamment, de precocite du diagnostic et de mortalite. Un «instrument de mesure» adapte devrait exister sous la forme de la cohorte CHIEF (Carcinome HepatocellaIrE en France), qui sera lancee en 2016 avec le soutien des societes savantes et groupes cooperateurs nationaux, qui devra inclure patients en 2 ans et qui aura comme objectif principal de decrire les modalites de prise en charge diagnostiques et therapeutiques du CHC en France, quelle qu en soit la cause. Bien s^ur, d autres progres pour le CHC sont possibles, voire probables et, en tout cas, souhaitables. Il y a, en premier lieu, l objectif de diminuer l incidence du CHC en evitant l exposition a l agent causal, et/ou en eradiquant ou en contr^olant celui-ci gr^ace a un traitement. C est l un des buts essentiels des traitements antiviraux dont on connaît la recente et radicale amelioration d efficacite. La constatation d un ralentissement de l augmentation d incidence du CHC depuis 2000 prefigure, on l espere, une evolution favorable de l epidemiologie. On attend, en second lieu, des progres issus de la recherche dans des domaines plus «scientifiques», telle une meilleure comprehension de la carcinogenese, la decouverte de marqueurs predictifs, la disponibilite d outils permettant la detection et la caracterisation du CHC au stade ultraprecoce. Il y a surtout la piste des traitements medicamenteux nouveaux et personnalises selon les caracteristiques biologiques du cancer de chaque patient, voie tres prometteuse de la cancerologie moderne. 452

5 Editorial François, Barack, Jean-Claude et... nous. Mais il faudra sans doute du temps, beaucoup d argent, et peut-^etre de la chance, pour que ces progres changent radicalement le pronostic du CHC. Alors qu avec un plan d action «sante publique», s il y a volontarisme, mobilisation et motivation, on pourra dire : «Le changement c est maintenant». «Yes, we can!», a dit quelqu un. Et Jean-Claude Trinchet ecrivait : «Des progres majeurs sont a portee de main pour le CHC». Oui, nous pourrions, nous devrions, guerir beaucoup plus de patients atteints de CHC. La situation actuelle, caracterisee par un defaut d equite pour les patients, est insupportable. Le mot d ordre est : ACTION(S)! Références Les references importantes apparaissent en gras. 1. Haute Autorite de Sante. Surveillance des malades atteints de cirrhose non compliquee et prevention primaire des complications. Recommandations. Septembre upload/docs/application/pdf/surveillance_cirrhose_-_recommandations_ 2008_02_13 17_41_31_104.pdf. 2. European Association for the Study of the Liver, European Organisation for Research and Treatment of Cancer. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012 ; 56 : Trinchet JC, Chaffaut C, Bourcier V, et al. Ultrasonographic surveillance of hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a randomized trial comparing 3- and 6-month periodicities. Hepatology 2011 ; 54 : Goutte N, Sogni P, Bendersky N, et al. Le carcinome hepato-cellulaire (CHC) en France : incidenceelevee, acceslimite aux traitementsetmauvaispronosticvariable d une region a l autre. Communication orale AFEF septembre afef.asso.fr/rc/org/afef/htm/article/2014/ /src/htm_fulltext/ fr/87%20-%20chc%20en%20france%20-%20n_%20goutte.pdf. 5. Davila JA, Morgan RO, Richardson PA, et al. Use of surveillance for hepatocellular carcinoma among patients with cirrhosis in the United States. Hepatology 2010 ; 52 : Liens d inter^ets : participation a un board et interventions pour Bayer Healthcare. & 6. Grosclaude P, Remontet L, Belot A, et al. Survie des personnes atteintes de cancer en France Etude a partir des registres des cancers du reseau Francim. Rapport INCa INVs Francim INSERM H^opitaux de Lyon lincidence-et-de-la-mortalite-par-cancer-en-france-entre-1980-et-2012-partie- 1-tumeurs-solides. 7. Kansagara D, Papak J, Pasha AS, et al. Screening for hepatocellular carcinoma in chronic liver disease. A systematic review. AnnInternMed2014 ; 161 : Poustchi H, Farrell GC, Strasser SI, et al. Feasibility of conducting a randomized control trial for liver cancer screening: Is a randomized controlled trial for liver cancer screening feasible or still needed? Hepatology 2011 ; 54 : Dhumeaux D, et al. Prise en charge des personnes infectees par les virus de l hepatite B ou de l hepatite C. Chapitre 10: Carcinome hepatocellulaire. Rapport de recommandations sous l egide de l ANRS et de l AFEF CV.pdf. 10. Barbare JC, Franco D, Andre T, et al. Les dossiers de carcinome hepatocellulaire peuvent-ils ^etre discutes dans une RCP non specialisee? Bull Cancer 2014 ; 101 :