«Intérêt du statut MSI, RAF et RAS dans les cancers colorectaux non métastatiques»

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1 «Intérêt du statut MSI, RAF et RAS dans les cancers colorectaux non métastatiques» Julien TAIEB Hopital Européen Georges Pompidou Paris Descartes, Paris

2 Profil moléculaire des cancers colorectaux 43% RAS et BRAF WT Mutation KRAS exon 2 40% Mut BRAF Mut KRAS ex 3, 4 Mut NRAS 7% 3% 5%

3 Profil moléculaire des cancers colorectaux RAS muté RAS et BRAF WT Mutation KRAS exon 2 50% 7% Mut BRAF Mut KRAS ex 3, 4 Mut NRAS

4 Profil moléculaire des cancers colorectaux RAS et BRAF WT Mutation KRAS exon 2 BRAF muté 7% Mut BRAF Mut KRAS ex 3, 4 Mut NRAS 5%

5 Profil moléculaire des cancers colorectaux RAS/BRAF WT 43% RAS WT BRAF WT Mutation KRAS exon 2 Mut BRAF Mut KRAS ex 3, 4 Mut NRAS 5%

6 Incidence en fonction du stade 532 resected CRC KRAS mut Stade IV Stade III Stade II MSI Nash GM et al. Ann Surg Oncol Feb;17(2):416-24

7 A quoi pourrait servir le statut MSI? Screening génétique (Lynch) MSI Rôle pronostique (histoire naturelle de la maladie) Rôle prédictif (en relation avec le traitement)

8 Faut il determiner le statut MSI? Oui! Pourquoi? Dépistage du syndrome de Lynch? Impact pronostique stade II? stade III? Impact prédictif 5FU? Oxaliplatine?

9 Algorithme Sd de Lynch Tout cancer du colon avant 60 ans Si >60 ans et critères Amsterdam Débattu dans plusieurs pays, % de cas manqués par IHC? Universal IHC (+/- MSI) Perte d expression MSI + IHC normale MSI- MSH2(-) MSH6(-) PMS2(-) MLH1(-) MLH1 hypermethylation BRAF or BRAF V600E V600E - + R Salazar ESMO- WCGIC 2012 Germline genetic testing STOP

10 MSI pronostique dans les stades II-III? Popat et al, 2005 : OS and MSI Meta-analysis of 32 studies, 7642 patients (1277 MSI) All stages HR=0,65 (95% CI; 0,59-0,71) Stage II-III HR=0,67 (95% CI; 0,58-0,78) Risk of death decreased of 35% in MSI patients

11 Sargent DJ et al. J Clin Oncol Jul 10;28(20): MSI pronostique dans les stades II-III?

12 MSI and adjuvant chemo with 5FU Reférence Type N patients (% MSI) Stage N patients with CT comparison Survival Benefit Elsaleh et al, 2000 Hemminki et al, 2000 Ribic et al, 2003 Carethers et al, 2004 De Vos Tot et al, 2004 Westra et al, 2005 Lanza et al, 2006 Kim et al, 2007 R 656 (8.5) III 272 CT adj : MSS vs MSI MSI: chir seule vs CT adj 5 year OS P / NR 95 (12) III 95 CT adj : MSS vs MSI 3 year DFS CR 570 (16.7) II + III 283 CT adj : MSS vs MSI MSI: chir seule vs CT adj R 204 (17.6) II + III 66 MSI: chir seule vs CT adj OS 5 year OS and DFS R 92 (100) III 28 MSI: chir seule vs CT adj 5 year OS ECR 273 (16) III 273 CT adj : MSS vs MSI 5 year DFS R 718 (15.9) II + III 193 CT adj : MSS vs MSI MSI: chir seule vs CT adj ECR 542 (18) II + III 369 CT adj : MSS vs MSI 6 year OS 5 year DFS Sargent et al, 2010 * ECR 457 (15) II + III (16) II + III 512 CT adj : MSS vs MSI MSI: chir seule vs CT adj 5 year OS and DFS Abréviations: Adj, adjuvant; CT, chimiothérapie par 5FU; NR, non randomisé; P, prospectif; R, rétrospectif; ECR, essai contrôlé randomisé; SSM, survie sans maladie; SSR, survie sans récidive; SG, survie globale. * Analyse poolée des données des études de Ribic et al + Sargent et al. BENEFIT NO BENEFIT Contradictory results Zaanan A et al, La Lettre du Cancérologue 2011

13 MSI : resistance au 5FU? MSS MSI NO BENEFIT of adjuvant 5FU for MSI patients stage III MSS MSI DELETERIOUS EFFECT of adjuvant 5FU for MSI patients stage II Sargent et al, JCO 2010

14 Résultats: stades II étude QUASAR Patients from the QUASAR trial Stage II Colon Hutchins G et al. J Clin Oncol Apr 1;29(10):

15 Et avec FOLFOX?

16 Disease-free survival probability MSI and adjuvant FOLFOX? HR 0.66, 95% CI ; p=0.15 HR 0.17, 95% CI ; p= % MSS 100% MSI 73.6% 57.9% FOLFOX, 97 patients, 19 recurrences 5FU, 104 patients, 32 recurrences FOLFOX, 12 patients, 0 recurrence 5FU, 20 patients, 8 recurrences Time after surgery (months) Zaanan et al, Annals of Oncology 2010

17 DFS (%) MSI and adjuvant FOLFOX? 303 patients, Stage III, FOLFOX treatment P = HR, 2.11; 95% CI, MSI, 34 patients, 3 events MSS, 269 patients, 74 events MSI is an independent prognostic marker in multivariate analysis Year Zaanan et al, Clin Can Res 2012

18 C07 and C08: Stades II et III Cancer colique MSI : facteur pronostique HR 0.48 pour rechute MSI : non predictif de l effet de l oxaliplatine Gavin P G et al. Clin Cancer Res 2012;18:

19 MOSAIC: stade II et III MSI Endpoint LV5FU2 FOLFOX HR [95% CI] P value 5-yr OS, % (sd) 82.3 (5.3) 90.9 (4.3) Fléjou JF, ASCO 2013

20 Fléjou JF, ASCO R Time (years) LV5FU2 FOLFOX Nb at risk 20 0 D Time (years) Time (years) Time (years) LV5FU2 FOLFOX DFS probability (%) Time (years) LV5FU2 FOLFOX DFS probability (%) STADE III STADE II DFS DFS LV5FU2 FOLFOX4 Nb at risk LV5FU2 FOLFOX4 Nb at risk

21 Donc Cancer colique non métastatique MSI: groupe hétérogène Sporadique et Lynch, BRAF mutés et non mutés, CIMP+ ou non Etude des ces pts reste difficile car peu fréquent et les études mèlent différents stades, traitements MSI est un marqueur génétique utile au dépistage du syndrome de Lynch et doit être proposé à tout malade > 60 ans qqsoit le stade MSI a une réelle valeur pronostique pour les stade II et aide à la décision thérapeutique dans cette population (pas de CT adjuvante)

22 Donc Pourrait être un facteur de résistance au 5FU mais pas d effet délétère sur les dernières données FOLFOX aussi efficace sur MSI ou MSS chez les stades III Questions en suspens: Stade II T4 MSI + autre facteur de mauvais pronostique??? Stade III ne pouvant recevoir de l oxaliplatine???

23 Impact pronostique du statut RAS/RAF en situation non métastatique Prognostic value of BRAF V600E and KRAS exon 2 mutations in microsatellite stable, stage III colon cancer patients treated with adjuvant FOLFOX+/- cetuximab. A pooled analysis of 3934 patients from the PETACC8 and N0147 trials. Julien Taieb*, Karine Le Malicot*, Qian Shi*, Frédérique Penault Lorca, Olivier Bouché, Stephen N. Thibodeau, Josep Tabernero, Enrico Mini, Richard M. Goldberg, Gunnar Folprecht, Jean-Luc Van Laethem, Jean-François Emile, Daniel Sargent, Steven Alberts, Pierre Laurent-Puig*, Frank A. Sinicrope* Taieb J et al ASCO Annual Meeting. Abstract 3507

24 Flow chart Global population N=5577 MSI tumors n=499 BRAF or KRAS not determined - Unsufficient material - Technical failure - Double mutant N=241 MSS tumors n=4175 MSI status not determined - No IC for TR - Block not received - Unsufficient material - Technical failure - Irinotecan in NO147 n=903 KRAS and BRAF tested n=3934 BRAF Mutant n=279 KRAS mutant Double WT n=2205 n=1450 Taieb J et al ASCO Annual Meeting. Abstract 3507

25 KRAS exon 2 and BRAF V600E mutations in patients with MSS tumors (n=3934) KRAS codon 12 29% WT 56% KRAS codon 13 8% BRAF mut 7% Taieb J et al ASCO Annual Meeting. Abstract 3507

26 TTR: KRAS exon 2 and BRAF mutational status 80% 70% HR for TTR [95% CI] p-value (adjusted ) 69% BRAF KRAS exon [1.19; 1.87] [1.60; 1.83] < Taieb J et al ASCO Annual Meeting. Abstract 3507

27 Impact of KRAS individual mutations impact on TTR Codon 12 G12A G12C G12D G12S G12R G12V Codon 13 BRAF Recurrence Mutations vs WT HR and 95% CL Taieb J et al ASCO Annual Meeting. Abstract 3507

28 Impact of rare RAS individual mutations DFS Mutations Rares vs Double WT HR and 95% CL Recurrence Mutations Rares vs Double WT HR and 95% CL Kras A146 Kras A59 Kras K117 Kras Q61 Kras Miscellaneous Nras G12-G13 Nras Q61 BRAF Non V600E Kras A146 Kras A59 Kras K117 Kras Q61 Kras Miscellaneous Nras G12-G13 Nras Q61 BRAF Non V600E Taieb J et al ASCO Annual Meeting. Submitted

29 OS: KRAS exon 2 and BRAF mutational status 91% 86% HR for OS [95% CI] p-value (adjusted) 74% BRAF KRAS exon [1.33; 2.22] < [1.29; 1.79] < Taieb J et al ASCO Annual Meeting. Abstract 3507

30 SAR regarding KRAS exon 2 and BRAF mutational status 1,0 2,09 2,57 years Taieb J et al ASCO Annual Meeting. Abstract 3507

31 Impact prédictif du statut RAS/RAF en situation non métastatique Aucun à priori puisque Pas de thérapie ciblée en situation adjuvante Pas d action RAS RAF sur la sensibilité au 5-FU et à l oxaliplatine connue

32 Impact prédictif du statut RAS/RAF en situation non métastatique André T et al. J Clin Oncol Nov 2

33 Pour Conclure On peut recommander: MSI patient< 60 ans tous stades et stade II et IV qqsoit l âge RAS en situation métastatique (anti-egfrs) BRAF en situation métastatique (traitement agressif dés L1) MSI+RAS+BRAF comme critère de stratification pour tous les essais adjuvants à venir

34 Pour Conclure Pour moi dans un monde idéal: MSI <60 ans MSI, RAS, BRAF chez tous les stades II,III, IV Pour mieux connaître le pronostique de nos patients non métastatiques Pour aider à la décision de CT adjuvante (stii) Pour aider au choix thérapeutique optimal à la rechute pour les rechuteurs

35 Mismatch-Repair Status Predicted Clinical Benefit of Immune Checkpoint Blockade in CRC Treatment with pembrolizumab (anti-pd-1 antibody) (n=11 mismatch repair-deficient CRC, n=21 mismatch-repair proficient CRC, n=9 mismatch-repair deficient non-crc) Radiographic responses* OS in CRC Immune-related ORR in mismatch-repair deficient vs proficient CRC: 40% vs 0% Adjusted OS HR for mismatch-repair deficient vs proficient CRC: 0.18, P =.05 *RECIST-based radiographic response **Adjusted for elapsed time since the initial diagnosis Le DT et al. N Engl J Med. 2015;372(26):

36 Patient # Patient # Au delà de MSI, RAS et RAF Patients lourdement prétraités baseline HER2 Week 54 - PR + Thérapie ciblée efficace baseline Week 24 - PR +

37 Change in target lesion from baseline (%) Change in target lesion from baseline (%) Responses by HER2 IHC Score Waterfall plot Spaghetti plot HER2 3+ HER2 2+ Patients on treatment PD NEW LESION *3 patients are not shown: (IHC 2+), not assessed yet; (IHC 3+) and (IHC 3+) early clinical PD.