Concentrés de fibrinogène Concentrés de complexe prothrombinique. Quelle place dans la prise en charge de la coagulopathie de l hémorragie massive?

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1 Concentrés de fibrinogène Concentrés de complexe prothrombinique Quelle place dans la prise en charge de la coagulopathie de l hémorragie massive?

2 Coagulopathie : définition Terme générique Troubles de l hémostase survenant lors d une hémorragie massive un modèle : le traumatisé sévère

3 Coagulopathie : un processus progressif? Hémorragie (chirurgie, trauma, délivrance ) Temps choc 0 0,5 1 1,5 2 CC compensée CIVD Masse sanguine perdue CC décompensée Saignement «chirurgical» Saignement profus

4 Coagulopathie : un processus progressif? Erber WN. Transfus Apheresis Sci 2002;27:83-92

5 Coagulopathie : une installation précoce A l admission : 24-36% des polytraumatisés En pré hospitalier MacLeod JB. J Trauma 2003 Maegele M. Injury 2007 Frith D. JTH % 60% Floccard B. Injury. 2010

6 Choc et traumatisme tissulaire N=3646 Choc hémorragique Trauma Frith D, Goslings JC, Gaarder C, Maegele M, Cohen MJ, Allard S, Johansson PI, Stanworth S, Thiemermann C, Brohi K.J. Definition and drivers of acute traumatic coagulopathy: clinical and experimental investigations. Thromb Haemost Sep;8(9):

7 Système de la protéine C Thrombine IIa Effets anticoagulants Activation de la Prot.C Effets pro-fibrinolytiques Effets cytoprotecteurs D après D Borgel

8 Mécanismes Fibrinogène Activation de la coagulation Va VIIIa _ Anticoagulant PC activée PAI-1 tpa Profibrinolytique Plasmine Plasminogène e Fibrinogène e Thrombine TM Protéine C EPCR

9 Thrombomoduline et choc 208 traumatisés anglais Brohi K. Ann Surg 2007

10 203 patients traumatisés sévères Stratifiés en fonction de sévérité du traumatisme tissulaire (ISS) et choc (BD) Activation de la protéine C consommation de la protéine C liée choc+lésion Protéine C activée ng/ml Protéine C ng/ml ISS<15 ISS>15 ISS<15 ISS>15 ISS<15 ISS>15 ISS<15 ISS>15 BD<6 BD>6 BD<6 BD>6 BD<6 BD>6 BD<6 BD>6

11 Anticoagulation systémique Fibrinolyse Facteur Va D-Dimères D-Dimer protéine C activée protéine C activée

12 The prevalence of abnormal results of conventional coagulation tests on admission to a trauma center Hess JR, Lindell AL, Stansbury LG, Dutton RP, Scalea TM.Transfusion. 2009;49:34-9 Records of all patients admitted to a large urban trauma center during 2000 through 2006 N=23 000

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14 Coagulopathie de l hémorragie massive Polytraumatisé Fibrinolyse Lésion tissulaire anticoagulation systémique protéine C activée Inflammation dysfonction plaquettaire coagulopathie traumatique aigue Choc Acidose Hémorragie massive Hypothermie Remplissage Transfusion massive de CGR Dilution Coagulopathie Trauma induced induite coagulopathy du trauma Coagulopathie

15 juillet polytraumatisés avec hémorragie ou à risque d hémorragie Ac Tranéxamique placebo 1g en 10 min 1g en 8h mortalité hospitalière 4 semaines

16 Mortalité par hémorragie

17 Coagulopathie de l hémorragie massive Prise en charge précoce transfusion massive Concentrés de facteurs PFC et plaquettes ratios élevés opposition? complémentarité?

18 Concentrés plutôt que PFC dans les hémorragies massives? Pas de problème de compatibilité immunologique Pas de nécessité de décongélation Disponibilité immédiate Disponibilité loin d un site de transfusion Reconstitution rapide Apport de facteurs avec faible volume Peu d effets secondaires

19 CCP et hémorragie massive du trauma: rationnel Déplétion en facteurs Concentrés de facteurs Faible volume Disponibilité immédiate Pas de décongélation Administration rapide Efficacité pour antagoniser les AVK

20 Concentrés de Fibrinogène : rationnel Fibrinogène : Le + important facteur en terme de poids : 1,5 à 3,5 g/l Essentiel à la formation du caillot

21 Concentrés de Fibrinogène : rationnel 1 er facteur à atteindre des concentrations critiques en cas de perte par dilution Hiippala ST et al. Anesth Analg 1995;81:360-5 McLoughlin TM et al Anesth Analg 1996;83:459-6 Innerhofer P, et al. Anesth Analg 2002;95: Singbartl K et al. Anesth Analg 2003;96: Mittermayr M, et al. Anesth Analg 2007;105: Baisse du fibrinogène associée à une augmentation du saignement baisse de fibrinogène = prédictif de la sévérité de l hémorragie Karlsson M, et al. Transfusion 2008 Charbit B et al. J Thromb Haemost 2007

22 > >1 Mortalité à 24h stratifiée selon la concentration en fibrinogène à l arrivée

23 128 women with PPH requiring uterotonic prostaglandin E2 (sulprostone)infusion. 50 of the 128 women had severe PPH. In multivariate analysis,from H0 to H4, fibrinogen was the only marker associated with the occurence of severe PPH. Negative predictive value of a FIB >4 g/l : 79% Positive predictive value of a FIB <2 g/l : 100%

24 Concentration en Fibrinogène? Biomarqueur de gravité? à observer Elément mécanistique? à corriger concentrés de fibrinogène

25 Concentrés de fibrinogène Clottafact Présentation : poudre + solvant pour solution injectable en flacons teneur en fibrinogène : 1,5g/100 ml après reconstitution Préparation : selon un procédé de fractionnement fondé sur la méthode de Cohn, à partir de plasmas humains de donneurs volontaires non rémunérés. Sécurité : Une étape de solvant/ détergent, une nanofiltration 35 nm et un chauffage à sec sont utilisés pour l'inactivation et l élimination des éventuels agents pathogènes.

26 n=18 hémodilution 80% fibrinogène 70 mg/kg fibrinogène 200 mg/kg trauma hépatique placebo

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28 EXTEM FIBTEM CT >1,5 MCF<10 12mm Analyse rétrospective 5 ans 131 polytraumatisés > 5CG/24h (18 exclusions) ROTEM CCP UI Paramètres biologiques Fibrinogène Admission Quantité de produits hémostatiques des 24 1 ères h Nbr de patients dose 98% 77% 9% 22%

29 EXTEM FIBTEM CT >1,5 MCF<10 12mm CCP UI Fibrinogène Analyse rétrospective 5 ans 131 polytraumatisés > 5CG/24h (18 exclusions) ROTEM Mortalité 24,4% comparaison de la mortalité observée et de la mortalité prédite score TRISS score RISC

30 Etude rétrospective Comparaison de 2 stratégies : PFC vs concentrés Registre trauma allemand (TR- DGU) PFC, ra:o PFC:CGR 1:1 Registre trauma Salzbourg Concentrés Fbg ± PPSB transfusion en CGR et Plaquettes

31 Fib+CCP Fib 6g CCP 1200 UI PFC: 6 unités Mortalité : Fib-CCP 7,5% FPC 10% (NS)

32 Fib+CCP Fib 6g CCP 1200 UI PFC: 6 unités Mortalité : Fib-CCP 7,5% FPC 56% (NS)

33 Concentrés et hémorragie massive : EBM "Evidence-Based Medicine" (EBM ou médecine factuelle) utilisation consciencieuse et judicieuse des meilleures données (preuves) actuelles de la recherche clinique dans la prise en charge personnalisée de chaque patient Ces preuves proviennent d'études cliniques systématiques : Méta-analyses Essais contrôlés randomisés Eventuellement des études transversales ou de suivi bien construites Sackett DL. Evidence based medicine: what it is and what it isn t. BMJ. 1996;312:71-2.

34 Sources de fibrinogène Concentrés de fibrinogène Cryoprécipités Plasma frais congelé

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36 Baisse de l activité des facteurs de la coagulation FII FV FVII FIX FX FXI Facteur Jansen JO, J Trauma 2011