maladie d Alzheimer et autres maladies d évolution démentielled Docteur Philippe BARRES D.I.U. Alzheimer Nice 20 décembre 2012 neurologue

Transcription

1 maladie d Alzheimer d et autres maladies d évolution démentielled Docteur Philippe BARRES neurologue D.I.U. Alzheimer Nice 20 décembre 2012

2 Données historiques et conceptuelles

3 Définitions classiques

4 LA DÉMENCE D : définition d (DSM 4) Des troubles de la mémoire... et d autres troubles cognitifs, dont le retentissement sur les activités de la vie quotidienne est significatif.

5 LA DÉMENCE D : critique Un terme péjoratif pour le grand public Un terme générique imprécis - conçu pour ma maladie d Alzheimer - difficile à appliquer dans une «DFT», une maladie à corps de Lewy diffus, les pathologies vasculaires Un terme non pertinent, même dans la M.A. : ne recouvrant que la dernière période de la maladie.

6 La maladie d Alzheimerd Définition clinique Une maladie d évolution démentielle, associant - troubles cognitifs - et désordres affectifs Définition neuropathologique - DNF - et Plaques Séniles

7 L émergence d une d maladie

8 Aloïs Psychiatre et Neuropathologiste, collaborateur de NISSL Disciple de KRAEPELIN à Munich Découvreur de la maladie à travers son cas princeps : «Auguste D.», rapporté le 4 novembre 1906 à Tubingen Maître de CREUTZFELDT, JAKOB et LEWY Opposé à l'école de Prague de PICK, avec son disciple FISCHER.

9 La maladie d Alzheimer, d démence présénile Caractérisée dès 1910 par KRAEPELIN Considérée comme une démence dégénérative, présénile, rare et incurable Présentée comme le pendant postérieur (amnésie et syndrome aphaso-apracto-agnosique) de la maladie de PICK, démence présénile antérieure (syndrome fronto-temporal) Distincte des démences séniles...

10 La définition d américaine de la maladie d Alzheimerd

11 De 1965 à 1990 : 25 ans de progrès s décisifsd Des progrès en neuropsychologie - avec l avènement du cognitivisme - et le développement d outils simples pour le praticien : Echelles de Blessed (1968), MMS de Folstein (1975), IADL... Des progrès en imagerie médicalem (IRM, IRM fonctionnelle, TEP et SPECT) Des progrès neuropathologiques (protéine amyloïde, 1984), neurochimiques (déficit en acétyl-choline, 1976), génétiques (chromosome 21, 1991)

12 Maladie d Alzheimer d et démence d sénile s type Alzheimer (1) Sous l influence de la psychiatrie américaine, et grâce aux travaux des neuropathologistes, la maladie d Alzheimer présénile et la forme dégénérative habituelle de la démence sénile ont été réunies en une seule entité (Terry, 1978). Ses critères de diagnostic ont été figés - par le NINCDS-ADRDA (Mc Khann, 1984), - par les versions successives du DSM (depuis 1980).

13 Maladie d Alzheimer d et démence d sénile s type Alzheimer (2) Dès lors, le diagnostic de MA se fera en deux temps : 1/ C est une démence. 2/ C est une maladie d Alzheimer. Et ces critères resteront gravés dans le marbre pendant un quart de siècle, alors que ne cessera de progresser la connaissance de la maladie!

14 Le MCI et ses avatars

15 AAMI, ARCD, MCI & amci (1) Mais que deviennent alors les sujets non déments, et cependant cognitivement déficients, avant que leur affection ne se manifeste par une démence??? Dans le but de distinguer ces futurs malades des sujets sains vieillissant, divers concepts ont été élaborés. Parmi eux, le M.C.I. (Petersen, 1999) a eu un grand succès, avant d être démembré par son auteur lui-même (amnestic, non amnestic, multidomain )(2004).

16 AAMI, ARCD, MCI & amci (2) En fait le concept de MCI, apparemment très utile pour classer les patients inclassables, s est vite révélé - très mal défini, de limites très floues, - cliniquement non pertinent, véritable fourre-tout où voisinent des anxieux, des vasculaires, des futurs déments d Alzheimer, des parkinsoniens, et même des malades du SIDA ou atteints de SEP!

17 AAMI, ARCD, MCI & amci (3) De plus, les essais thérapeutiques coûteux menés sur cette population hétérogène n ont évidemment rien donné et certains en ont déduit hâtivement que donner un traitement avant le stade de démence n avait aucun intérêt! Même la focalisation de l intérêt des cliniciens et des chercheurs sur le MCI amnésique, intéressant une population plus homogène, n a pu permettre de cibler suffisamment les futurs «converteurs».

18 La maladie d Alzheimer d revisitée

19 Les années 2000 Tandis que se produisaient les errances du MCI, son essor, puis son démembrement en quatre entités et enfin la prise en compte de son absurdité, De nouveaux progrès conceptuels ont été accomplis, grâce à de nouvelles données fondamentales sur la maladie (histologiques, biochimiques, génétiques ), aux perfectionnements de l imagerie (IRM, PET- SCAN, techniques de visualisation des plaques in vivo : PIB, AV45 ), à l émergence de la biologie du LCR (dosages du ß 1-42, des protéines Tau et Phospho-Tau), à la mise en œuvre de grandes études prospectives comme PAQUID et PRE-AL en France.

20 La maladie d Alzheimer d prodromale (2004) Dès lors, certains auteurs, particulièrement Bruno DUBOIS, ont osé braver l impérialisme intellectuel américain en proposant de considérer la M.A. non plus seulement sous l angle de la démence, qui n est en quelque sorte que son terme ultime, mais dans sa globalité, comme une maladie qui se prépare (phase de latence clinique), puis qui débute cliniquement à bas bruit (phase prodromale) avant de conduire insidieusement à la perte d autonomie (phase démentielle). Dubois B., Albert ML., Lancet Neurol 2004; 3 :

21 Les nouveaux critères, res, 1 ère version (2007) Un groupe de 15 experts internationaux se réunit le 9 juin 2005 à Florence, en marge d un congrès «Vas-Cog» sous l égide de Bruno DUBOIS et de Philip SCHELTENS et publie ses résultats dans le numéro d août 2007 du Lancet Neurology. La maladie d Alzheimer est dès lors redéfinie à destination des chercheurs, en intégrant dans son cours sa phase prodromale.

22 Critères de 2007 de diagnostic de maladie d Alzheimer probable A. Une atteinte précoce et significative de la mémoire épisodique : - installée progressivement sur au moins six mois (d après patient et/ou informant) - retrouvée dans le cadre d un test de mémoire type RL/RI (l indiçage n améliorant pas significativement le rappel) - Isolée ou non, au début comme dans l évolution L un des critères suivants : - B. Une atrophie du lobe temporal moyen en IRM - C. Une anomalie du LCR : ß 1-42 diminué et/ou Tau ou Phospho-Tau augmenté - D. PET ou autres ligands positifs

23 Les nouveaux critères, res, 2 ème version (2010) Le même groupe de travail international, réuni depuis annuellement à l occasion du congrès de l ICAD, toujours sous l égide de Bruno DUBOIS et de Philip SCHELTENS, a publié ses résultats dans le numéro de novembre 2010 du Lancet Neurology. De nouveaux critères de la maladie d Alzheimer, étoffés et adaptés aux formes cliniques atypiques, y sont proposés à destination des chercheurs et cette fois aussi des cliniciens.

24 Nouveaux critères de diagnostic (1) La maladie d Alzheimer prodromale comprend : 1. Des symptômes cliniques - incluant une atteinte de la mémoire épisodique de type hippocampique retrouvée dans le cadre d un test de mémoire type RL/RI (l indiçage n améliorant pas significativement le rappel) - qui ne sont pas suffisants pour altérer les activités de la vie quotidienne 2. La présence de biomarqueurs : - LCR : peptide β amyloïde, Tau, Phospho-Tau - ou imagerie : atrophie hippocampique en IRM, hypométabolisme en FDG-PET, plaques séniles en PIB-PET.

25 Nouveaux critères de diagnostic (2) La maladie d Alzheimer démentielle correspond à la phase de la maladie au cours de laquelle les symptômes cliniques (touchant la mémoire et d autres domaines) sont suffisants pour altérer les activités de la vie quotidienne. La maladie d Alzheimer typique (forme commune) est caractérisée - par l installation d un déficit progressif précoce et significatif de la mémoire épisodique qui restera toujours dominant dans l évolution au cours de laquelle il s associera à d autres troubles cognitifs (dysexécutifs, apraxiques, aphasiques ou agnosiques visuels), et psychiatriques, - par la présence de biomarqueurs.

26 Nouveaux critères de diagnostic (3) Les maladies d Alzheimer atypiques sont caractérisées - par d autres phénotypes cliniques bien caractérisés : aphasie progressive primaire non fluente, aphasie logopénique, variant frontal et atrophie corticale postérieure, - par la présence de biomarqueurs dans le LCR ou en imagerie (plaques séniles en PIB-PET). Les maladies d Alzheimer mixtes sont caractérisées - par la présence de tous les critères diagnostic de maladie d Alzheimer typique, - et par la présence de signes cliniques et de biomarqueurs témoignant d une comorbidité (vasculaire, LBD).

27 Nouveaux critères de diagnostic (4) Les maladies d Alzheimer de stade préclinique correspondent à deux cas : - le stade cliniquement asymptomatique, caractérisé par la présence isolée de biomarqueurs dans le LCR et/ou en imagerie (plaques séniles en PIB-PET) - le stade présymptomatique concernant les porteurs du gène des formes familiales. Les M.C.I. sont caractérisés par l absence d altération des activités de la vie quotidienne et restent un diagnostic réservé à l absence de maladie caractérisée et de validation des critères de maladie d Alzheimer tels que définis ici.

28 Intérêts (1) Une appréhension longitudinale de la maladie Permettant une description clinique authentique à destination du milieu médical comme des patients et de leur famille présentant la maladie non comme une rapide déchéance démentielle mais plutôt comme une affection chronique comprenant des capacités altérées versus d autres capacités préservées autorisant donc longtemps une vie presque normale, dans laquelle enfin l espoir a sa place aujourd hui Un diagnostic neuropsychologique recentré sur la mémoire La mémoire est, classiquement, la première faculté touchée, et ces données neuropsychologiques sont corrélées à celles de la neuropathologie (cf Braak & Braak, Delacourte). Il est donc logique de fonder la démarche clinique sur un test de mémoire contrôlant l indiçage, de type RL/RI. C est l intérêt d utiliser le Grober et Buschke dans le diagnostic, le test des 5 mots en débrouillage.

29 Intérêts (2) La prise en compte des formes atypiques de la maladie Le début amnésique de la maladie, habituel dans les formes séniles, n est peut-être pas une règle absolue dans ces cas, et devient une possibilité parmi d autres dans les formes préséniles, caractérisées par la prééminence des atteintes de fonctions instrumentales. On ne doit pas oublier aussi, surtout dans la population présénile, la possibilité de début de la maladie sous la forme d atrophies focales progressives, telles que l aphasie logopénique, le syndrome de Benson Une vraie place donnée désormais aux marqueurs biologiques dans le diagnostic Le dosage du peptide beta-amyloïde, de la protéine Tau et de la phospho- Tau dans le LCR ont trouvé leur place dans le diagnostic. L imagerie contribue désormais au diagnostic positif en objectivant l atrophie du LTM en IRM, en spécifiant les zones hypoperfusées en SPECT ou en hypométabolisme en PET-FDG, voire en visualisant directement les plaques en PET grâce à des marqueurs spécifiques au 11C (PIB ) ou au 18F (AV45).

30 Intérêts (3) Une base fiable pour la recherche, particulièrement en thérapeutique On peut désormais cibler les malades en stade prodromal, voire préclinique, asymptomatique en utilisant des outils de diagnostic fiables. On peut aussi envisager des suivis longitudinaux de cohortes importantes sur de longues années.

31 Et les américains, pendant ce temps?

32 Les nouveaux critères res internationaux du National Institute of Aging et de l Alzheimer s Association (2011) rapportés s par Croisile et al., Rev Neurol 2012;168: Trois groupes d experts sollicités par le National Institute of Aging et l Alzheimer s Association ont présenté à l ICAD à Hawaï en juillet 2010, puis publié en avril 2011 dans «Alzheimer s and Dementia» trois nouvelles recommandations, prenant en compte les nouvelles données cliniques (notion de phase prédémentielle, variabilité phénotypique), biologiques (nouveaux biomarqueurs) et génétiques (gènes mutés des formes familiales, gènes de susceptibilité).

33 Stades précliniques

34 Stades précliniques (Sperling et al.) Alzheimer s Dement 2011;7(3): Stade 1 : amyloïdose cérébrale asymptomatique Marquage amyloïde positif en PET-scan Taux bas d Aβ 42 dans le LCR Stade 2 : amyloïdose cérébrale asymptomatique + neurodégénérescence Dysfonction neuronale en FDG-PET/IRM fonctionnelle Taux élevé de tau/phospho-tau dans le LCR Atrophie corticale ou atrophie hippocampique en IRM Stade 3 : amyloïdose cérébrale +neurodégénérescence +déclin cognitif minime Modification mineure des fonctions cognitives par rapport au niveau antérieur. Décrochage cognitif discret révélé par des plaintes ou des performances altérées à des tests neuropsychologiques fins et complexes Les critères de MCI ne sont pas encore remplis.

35 Stades précliniques Intérêts et limites Ces critères de diagnostic tiennent compte des données actuelles concernant la physiopathologie et l évolution des marqueurs biologiques. Ils tiennent aussi compte du fait établi par les études épidémiologique que les premiers indices neuropsychologiques précèdent d une dizaine d années la démence. Mais ils restent du domaine strict de la recherche : «il faut réfléchir aux conséquences éthiques d un diagnostic très, voire trop, précoce.»

36 MCI du à la maladie d Alzheimer

37 Les quatre critères cardinaux du syndrome clinique et cognitif de MCI Albert et al. Alzheimer s Dement 2011;7(3): A Plainte cognitive : apparition de difficultés ou d une inquiétude au sujet d un changement cognitif, par rapport au niveau antérieur. B Déficit concernant un ou plusieurs domaines cognitifs, rapporté à l âge et au niveau socio-éducatif : le plus souvent la mémoire, ou bien le langage, les fonctions exécutives, l attention, les fonctions visuo-spatiales, la mémoire étant le domaine le plus souvent touché chez ceux qui évolueront vers une maladie d Alzheimer. C Préservation relative des activités de la vie quotidienne et de l autonomie, malgré une gêne fonctionnelle légère pour les tâches complexes par rapport au passé. D Absence de démence.

38 Démarche clinique orientant vers un MCI du à la MA (Albert et al.) Alzheimer s Dement 2011;7(3): Eliminer les autres étiologies possibles (causes vasculaires, maladie à corps de Lewy diffus, dépression ) Confirmer le déclin cognitif Prendre en compte les éléments génétiques.

39 MCI du à la MA (Albert et al.) Alzheimer s Dement 2011;7(3): Critères pour la recherche intégrant les biomarqueurs de la maladie d Alzheimer Situation non informative : marqueurs non testés, ou ambigus, ou conflictuels Probabilité très faible : BMP et BMS négatifs Probabilité intermédiaire : BMP positifs et BMS non testés ou BMP non testés et BMS positifs Probabilité élevée : BMP et BMS positifs BMP = Biomarqueurs physiopathologiques : amyloïde Aß (PET au PIB ou LCR) BMS = Biomarqueurs structurels : lésions neuronales (tau, PET au FDG, IRM morphologique)

40 MCI du à la MA (Albert et al.) Alzheimer s Dement 2011;7(3): Intérêts et limites Un intérêt de ces critères est qu ils correspondent à la «vraie vie», dans laquelle : on n a pas toujours accès à tous les examens complémentaires, quand on en dispose, leurs résultats ne sont pas toujours francs, cohérents entre eux, et avec les données cliniques. Un autre intérêt est l accent mis sur le critère évolutif En insistant sur l importance du changement observé dans la plainte par rapport à la situation antérieure En soulignant la nécessité fréquente de répéter les évaluations. Mais pourquoi avoir conservé ce concept de MCI de délimitation floue (plus ou moins entre -1.5 et -1 DS) pour envisager ensuite le diagnostic de «MCI du à la MA»??? Et surtout pourquoi avoir évacué les biomarqueurs de la démarche clinique???

41 Démence due à la maladie d Alzheimer

42 Les critères principaux de démence (1) McKHANN et al. Alzheimer s Dement 2011;7(3): Des troubles cognitifs et comportementaux qui : Interférent avec les activités habituelles de la vie quotidienne et avec la profession Représentent un déclin par rapport au niveau antérieur de fonctionnement Ne sont pas expliqués par une confusion ou une maladie psychiatrique sévère Des troubles cognitifs détectés et diagnostiqués par la combinaison de : l histoire clinique rapportée par un informant fiable et d une évaluation cognitive objective réalisée au lit du patient ou non (examen neuropsychologique)

43 Les critères principaux de démence (2) McKHANN et al. Alzheimer s Dement 2011;7(3): L association d au moins deux des signes suivants : altération des capacités à acquérir et à rappeler des informations nouvelles troubles du raisonnement ou de la capacité à mener des tâches complexes, altération du jugement altération des capacités visuo-spatiales et praxiques troubles du langage (parlé, lu, écrit) modifications de personnalité et de comportement incluant des fluctuations de l humeur

44 Démence due à la MA (McKHANN et al.) Alzheimer s Dement 2011;7(3): Catégories diagnostiques Apport à la probabilité diagnostique de MA Biomarqueur physiopathologique Amyloïde Aß (PET au PIB ou LCR) Biomarqueur structurel (mort neuronale) (Tau dans le LCR, FDG-PET, IRM structurelle) Démence par MA probable Basée sur les critères cliniques Inchangé Non contributif a Non contributif a Avec 3 niveaux de preuve du processus physiopathologique de MA Modéré Non contributif Positif Modéré Positif Non contributif Élevé Positif Positif Démence par MA possible (présentation clinique atypique) Basée sur les critères cliniques Inchangé Non contributif Non contributif Avec preuve du processus physiopathologique de MA Élevé mais n exclut pas une autre étiologie associée Positif Positif Démence de type

45 La maladie d Alzheimer d au XXIème siècle enfin curable?

46 Des traitements des symptômes mes au traitement de la maladie Sur la base de la théorie cholinergique, plusieurs produits anticholinestérasiques ont été développés. D abord le COGNEX* (Tacrine) en octobre 1994, puis trois autres... Et il y a aussi aujourd hui un antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA. Après de nombreuses tentatives infructueuses, de nouvelles pistes thérapeutiques s ouvrent : nouveaux agonistes cholinergiques, modulateurs d autres neuromédiateurs (glutamate, histamine ), immunothérapie active et passive, facteurs de croissance, modulateurs de la production du peptide A Beta, destructeurs de Tau...

47 Une nouvelle critique

48 Le «mythe Alzheimer» Depuis l extension de la maladie aux démences séniles par les américains, certains auteurs discrets, particulièrement européens, tel Michel Poncet, mais aussi de nombreux cliniciens sont restés sceptiques. Puis a été publié, dans une relative discrétion aussi, le livre d autocritique et de remise en question fondamentale de Peter Whitehouse et Daniel George intitulé «le mythe Alzheimer.» Enfin, Martial Van der Linden, qui a préfacé et traduit l ouvrage avec sa femme en 2009 mène aujourd hui une croisade contre le concept même de maladie d Alzheimer, les bases neuropsychologiques de son diagnostic et ses médicaments, ainsi que pour la promotion d un vieillissement harmonieux et écologique à travers une série de conférences et un blog qu il anime assidûment : mythe-alzheimer.over-blog.com.

49 Formes cliniques des démencesd

50 Syndrome cortical Forme amnésique Classique démence presbyophrénique. Mode d entrée habituel dans la maladie d Alzheimer de début tardif. Forme alzheimérienne Forme classique, associant troubles mnésiques et syndrome aphaso-apracto-agnosique. Formes lobaires, frontales et autres Reproduisant des syndromes neurologiques corticaux d installation progressive.

51 Syndrome sous-cortico-frontal et syndrome mixte, cortico-sous-cortical Forme «parkinsonienne» Initialement décrite dans la PSP, présente à des degrés divers dans la maladie de Parkinson idiopathique et la maladie à corps de Lewy diffus, la DCB, les AMS Formes vasculaires Polymorphes, de l état lacunaire à la démence par infarctus stratégique en passant par la démence par infarctus multiples

52 Formes étiologiques des démencesd

53 Formes dégénérativesd corticales : - maladie d Alzheimer - atrophies lobaires (DFT, DS et APP non fluente, Benson et APP logopénique) sous-corticales : - maladie de Parkinson idiopathique, - AMS cortico-sous-corticales : - DCL, - PSP, DCB.

54 Formes vasculaires Etats lacunaires, secondaires à la multiplication de petits infarctus sous-corticaux Démences multi-infarctus, liées à la survenue de plusieurs ischémies (et parfois aussi d hémorragies) cortico-sous-corticales Démences par «infarctus stratégique», uni ou bilatéral (temporal droit, bi-frontal ou bioccipital ) CADASIL

55 Autres formes Démences alcooliques, du classique syndrome de Korsakoff, devenu rare, à la véritable démence alcoolique, où les troubles mnésiques s associent à un syndrome dysexécutif et à des troubles psychiatriques Maladie de Creutzfeld-Jacob, rarissime encéphalopathie spongiforme transmissible à prions, tantôt sporadique, tantôt d origine alimentaire ou iatrogénique Démences de la SEP, du SIDA, post-traumatiques, post-infectieuses, d origine toxique ou métabolique

56 Questions posées par les maladies neurodégénératives ratives

57 Conception classique, anatomoclinique On décrit parallèlement un phénotype clinique (un syndrome) et un phénotype anatomopathologique. La réunion des deux caractérise une maladie. Par exemple dans la maladie d Alzheimer, on a un syndrome clinique associant troubles mnésiques et aphaso-apracto-agnosie et des lésions neuropathologiques associant DNF et PS, dans la maladie de Parkinson on a un syndrome clinique akinétohypertonique et tremblant et des corps de Lewy dans le tronc cérébral Mais ce n est pas toujours le cas : la DFT n est qu un syndrome clinique, pouvant exprimer des maladies différentes.

58 Remaniements conceptuels actuels (1) Le phénotype neurochimique On ajoute depuis quelques dizaines d années un phénotype neurochimique aux phénotypes clinique et anatomopathologique. Ce phénotype a été mis abusivement au centre de la physiopathologie de certaines maladies. Par exemple la maladie de Parkinson est assimilée à une carence en dopamine, la maladie d Alzheimer à un défaut d acétylcholine. Des études neurochimiques approfondies et nos déconvenues thérapeutiques prouvent qu il s agit d un dangereux raccourci!

59 Remaniements conceptuels actuels (2) Le phénotype protéique (prot( protéotype) 90 % des maladies neurodégénératives sont caractérisées par une altération de 3 protéines : Tau (FTD/PSP/DCB et MA) Alpha-synucléine (MP/ DCL/AMS et MA) Beta-amyloïde (MA) mais il y aussi l ubiquitine, la huntingtine Ainsi, certains considèrent aujourd hui les maladies neurodégénératives comme des protéinopathies (par exemple des tauopathies).

60 Remaniements conceptuels actuels (3) Le génotypeg Le génotype conditionne à l évidence certaines maladies familiales, de déterminisme génétique, comme la chorée de Huntington. Il intervient aussi de façon déterminante dans certains cas familiaux de maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson ou la maladie d Alzheimer (rare) ou la DFT (fréquent). Par contre, on ne connait pas de forme familiale d AMS.

61 Remaniements conceptuels actuels (4) Le génotypeg Le génotype intervient comme facteur de risque dans d autres cas de ces maladies, par exemple par le biais du gène de l ApoE dans la maladie d Alzheimer. Il faut aussi noter qu à l intérieur d une même famille de malades un même génotype peut donner des phénotypes cliniques différents! Ainsi la relation Génotype/Protéotype/Phénotype anatomopathologique /Phénotype clinique est complexe

62 La maladie d Alzheimerd

63 Epidémiologie

64 Des sujets de plus de 60 ans surtout, et une fréquence qui augmente avec l âge, double tous les 5 ans après 70 ans (1/4 à 1/3 des plus de 90 ans!) Plus de femmes que d hommes (RR de 1.5 à 2) Une prévalence de l ordre de en France, et qui pourrait doubler dans les 20 ans (pour la maladie au stade démentiel) Une incidence de en France Des facteurs génétiques certains D autres facteurs de risque reconnus (quoique discutables) : diabète, HTA et obésité du milieu de la vie, tabagisme, dépression, instruction faible, inactivité cognitive ou physique

65 Génétique

66 Des formes de déterminisme d génétique g (1) Moins de 1 % des cas (1000 familles). Autosomiques dominantes. De sémiologie parfois très atypique. A début précoce (autour de la quarantaine, presque toujours avant 60 ans), Evolutives et rebelles au traitement.

67 Des formes de déterminisme d génétique g (2) Par mutations sur le chromosome 21 (gène de l APP en 2 sites correspondant aux deux extrémités du peptide Aβ) responsables de formes avec angiopathie amyloïde ou sur le chromosome 14 (gène de la préséniline 1) impliquées dans 70% des cas, souvent responsables de formes atypiques, paraplégies spastiques) ou sur le chromosome 1 (gène de la préséniline 2) impliquées dans des cas très rares).

68 Des formes de prédisposition génétique g (1) Toutes les autres! Rendant compte d un risque relatif de 2,6 (pour un apparenté malade de degré 1) et de 7,5 (pour deux apparentés) Liées à de très nombreux gènes, situés sur plusieurs chromosomes, mais tout particulièrement au gène de l Apolipoprotéine E situé sur le chromosome 19.

69 Des formes de prédisposition génétique g (2) Cette protéine de transport lipidique existe naturellement sous trois formes, E2, E3 et E4. Ces trois variantes de la protéine sont respectivement codées par les trois allèles du gène, ε2, ε3 et ε4. Or ε4, présent dans 15 % de la population générale, et chez 35 à 40 % des malades, est associé à un risque relatif de 2 à 3 en cas de copie unique, de 12 à 15 en cas de copie double.

70 Neuropathologie

71 Lésions élémentaires Dégénérescences neurofibrillaires : - dépôts intracellulaires - de protéine Tau hyperphosphorylée Dépôts amyloïdes : - issus de la dégradation de l APP, insolubles - de siège extracellulaire, - soit constitutifs de plaques séniles, soit diffus, soit vasculaires.

72 Progression des lésions l (Braak & Braak, Delacourte) DNF et Dépôts amyloïdes (diffus et en plaques) se partagent les rôles. Les dépôts amyloïdes envahissent l ensemble du cortex associatif, de façon non systématisée Les DNF progressent de façon presque immuable : - du cortex temporal interne - vers les zones associatives temporales, puis les carrefours, - avant de gagner les zones frontales - en n intéressant que très tard les zones primaires.

73 Synergie des lésionsl D après André DELACOURTE, Le processus d envahissement progressif du cortex par les DNF est 1/physiologique, 2/responsable de la sémiologie clinique, mais il est naturellement très lent. Dans le cas de la maladie d Alzheimer, sous l influence de différents facteurs, notamment génétiques, les dépôts amyloïdes vont se multiplier dans le cortex et accélérer son envahissement progressif par les DNF. De l importance quantitative de cette multiplication des dépôts amyloïdes dépendra la vitesse de l envahissement du cortex par les DNF et donc l âge d apparition de la maladie.

74 Histoire naturelle

75 La maladie d Alzheimer d : Une maladie qui choisit ses neurones! La maladie d'alzheimer touche : - le cerveau cognitif (mémoire, attention, langage, calcul, praxies, gnosies, capacités exécutives ) - le cerveau affectif, qui gère notamment l humeur, les émotions, la motivation. Elle respecte, au moins très longtemps, les fonctions élémentaires de notre système nerveux, la marche, les mouvements, la sensibilité, toutes nos fonctions sensorielles.

76 La maladie d Alzheimer d : Une maladie en trois phases Phase préclinique : indécelable aujourd hui, et qui dure vraisemblablement 15 à 20 ans. Phase prodromale (une dizaine d années d après Paquid) : signes aspécifiques, peu de retentissement : le moment idéal du diagnostic (mais peu de consultations à ce stade et application pas toujours aisée des critères diagnostic) Phase démentielle, marquée par la perte d autonomie progressive : le moment habituel du diagnostic aujourd hui.

77 Des stades précliniques à la démence (Sperling et al.) Alzheimer s Dement 2011;7(3): D après Jack et al. Lancet Neurol 2010;9(1):

78 La phase de début d clinique (M.A.P.) (quelques années d autonomie d conservée) e) La plainte mnésique émane de l intéressé ou de son entourage. Le langage est parfois touché. Les activités sociales complexes sont limitées. Une apathie précoce est fréquente. Au plan affectif, on peut noter anxiété, irritabilité, état dépressif, voire hypocondrie. On observe volontiers anosognosie, ou anosodiaphorie, ou encore, déni.

79 La phase de démenced (perte d autonomie d de degré divers) Troubles de mémoire (différentes composantes) Désorientation temporelle et spatiale Troubles du langage (composantes purement linguistiques et composantes pragmatiques) Apraxie Agnosies (physionomies, objets, espace) Désordres psychotiques délirants ou interprétatifs Apathie fréquente à ce stade, pouvant alterner avec des états d agitation et d agressivité Réduction des activités, perte d autonomie partielle Anosognosie fréquente

80 Le stade sévères (perte d autonomie d profonde) Atteinte cognitive globale : mémoire, orientation, langage, praxies, gnosies, fonctions exécutives, jugement et raisonnement. Anosognosie. Apathie. Activités très réduites, inadaptées, stéréotypées, stériles. Oppositionnisme, agitation anxieuse fréquents Altération de la marche (astasie-abasie et apraxie), chutes, et, à terme, état grabataire Incontinence urinaire Complications infectieuses, thromboemboliques, trophiques, métaboliques Des capacités de communication résiduelles.

81 Examen neurologique Du stade pré-démentiel au stade modéré : RAS Aux stades sévères : astasie-abasie d installation progressive, réflexes archaïques, hypertonie sévère, généralisée, non spastique, non parkinsonienne, à l origine de phénomènes de rétractions musculotendineuses et des appareils articulaires, myoclonies non épileptiques et tremblements. Les crises comitiales généralisées, tonico-cloniques, rares aux stades précoces, pourraient intervenir chez près de 30% des patients au cours de l évolution. Raideurs, myoclonies, tremblements et crises comitiales sont plus précoces dans les formes préséniles.

82 Hétérogénéité de la maladie d Alzheimer

83 Hétérogénéité évolutive : - Formes lentes - Formes rapides - Formes biphasiques Hétérogénéité sémiologique : - Formes purement amnésiques (séniles surtout) - Variante frontale - Formes «postérieures», parfois aphasiques (logopéniques) ou visuo-spatiales (proches du syndrome de Benson) (notamment préséniles) - Formes psychiatriques

84 Les autres pathologies dégénératives corticales d évolution démentielle d

85 Le groupe des atrophies fronto-temporales - Forme complète : démence fronto-temporale (bvdft ou variant comportemental) - Forme operculaire : aphasie primaire progressive non fluente de Mesulam (APNF) - Forme temporale : démence sémantique (DS) - Forme associée corne antérieure : DFT-SLA - Formes associées extrapyramidales : DFT-P, SCB, PSP dans le cadre du «complexe de Pick» (Kertesz, 2005)* Le groupe «alzheimérien» : - Forme complète : maladie d Alzheimer (AD) - Forme pariétale : Aphasie logopénique (APL) - Forme occipitale : Syndrome de Benson (ACP) *Notion de formes de passage et de formes mixtes chez un même individu, notion de phénotypes différents chez des apparentés porteurs du même gène.

86 Alzheimer (1)

87 Alzheimer (2)

88 Alzheimer (3)

89 Alzheimer (4)

90 Alzheimer (5)

91 Aphasie primaire progressive non fluente

92 Démence sémantique

93 Démence fronto-temporale

94 Aphasie logopénique

95 Syndrome de Benson

96 Démence fronto-temporale temporale

97 Historique Entre 1892 et 1911, Pick rapporte des cas disparates d atrophies lobaires tandis qu Alzheimer décrit la future maladie de Pick. Après 1926, date de sa caractérisation définitive, la maladie de Pick figure à côté de la maladie d Alzheimer parmi les - rares - démences préséniles. Dans les années 80, les équipes de Lund (Gustafson) et de Manchester (Neary) remanient la nosologie en regroupant la maladie de Pick, et les DFT «non spécifiques en un même ensemble, les DFT (1994). En , DFT, démence sémantique et APP non fluentes sont rassemblées dans une entité unique, les atrophies lobaires fronto-temporales. En , Kertesz regroupe dans le même ensemble ces syndromes et les DCB/PSP sous le vocable «complexe de Pick».

98 Epidémiologie - Génétique La DFT est rare. Il y aurait 1 cas pour 10 Alzheimer. Elle commence en général entre 50 et 70 ans. Les formes familiales sont fréquentes, de 20 à 30 % des cas, dont 10 % autosomiques dominantes. Certaines, liées au chromosome 17, s accompagnent cliniquement d un parkinsonisme (DFTP-17). Leur phénotype clinique est variable. On y trouve souvent une mutation du gène de Tau (MAPT), plus rarement une mutation du gène voisin de la progranuline. D autres sont liées au chromosome 16 (FUS).

99 Neuropathologie La DFT intéresse les régions préfrontales et la partie antérieure des lobes temporaux, n atteint jamais les zones associatives postérieures. Ce n est pas une maladie, mais un syndrome, correspondant à plusieurs entités neuropathologiques différentes, dont la classique maladie de Pick, sporadique ou familiale, comprenant cellules ballonnées et corps de Pick, très bien délimitée, très atrophiante, est une forme relativement rare (20 % des cas environ). D un point de vue neuropathologique, ce syndrome est apparenté à la SLA et à d autres affections dégénératives, PSP et DCB. Kertesz (1997) parle de «complexe de Pick». Kertesz, Mc Monagle et al. The evolution and pathology of frontotemporal dementia, Brain 2005 ; 128 :

100 Protéinotypes Des inclusions d ubiquitine ont été identifiées dans la plupart des DFT appelées FTLD-U (et dans la plupart des SLA aussi) comme composées d une protéine nommée TDP-43 (Neumann et al., 2006). On parle de FTLD-TDP. Dans d autres cas de FTLD-U (et de SLA), on a mis en évidence une autre protéine nommée FUS (Kwiatkowski et al., Vance et al., 2009). On parle de FTLD-FUS. Enfin, il existe quelques cas de FTLD dans lesquels la protéine en cause n a pas été identifiée. On parle de FTLD-UPS. Ian Mackenzie, Rosa Rademakers & Manuela Neumann, Lancet. Neurol., septembre 2010

101 SYNDROME ANAPATH GENE- -TIQUE MAPT GRN VCP FUS TARDP CHMP2B DFT TDP 43 (2) TDP 43 (3) + TDP 43 (4) + TAU + FUS UPS + DFT/P TAU + DCB + PSP + TDP 43 (3) + + APNF TAU + TDP 43 (2) TDP 43 (3) + DS TDP 43 (1) TAU +

102 Clinique de la variante frontale (vf( vf-dft) Installation progressive de troubles comportementaux (classique syndrome frontal ) : Apathie, apragmatisme, exaltation, conduites stéréotypées, désinhibition dans les rapports sociaux, les conduites alimentaires, troubles du contrôle des émotions, incurie sans désorientation spatiale sans aphasie ni apraxies ni agnosies. Au plan neuropsychologique : syndrome dysexécutif, troubles de l attention, de la mémoire de travail et de la récupération en mémoire épisodique, appauvrissement progressif du langage, jusqu au mutisme. A l examen neurologique : stigmates frontaux +/- syndrome parkinsonien ; exceptionnellement, SLA.

103 Démence sémantiques

104 Historique En 1972, Tulving invente la mémoire sémantique. En 1975, Warrington décrit une atteinte spécifique de cette composante de la mémoire. En 1989, Julie SNOWDEN caractérise la démence sémantique. En 1998, elle est intégrée dans le cadre des atrophies lobaires fronto-temporales.

105 Clinique de la démence d sémantique s ou variante temporale gauche (vt( vt-dft) Installation progressive d un trouble du «langage», manque du mot et trouble de la compréhension du mot, prédominant pour les mots concrets et les catégories biologiques, traduisant une perte du sens des mots : on parle d agnosie asémantique. Elle s accompagne d une prosopagnosie. Pas de trouble de la mémoire épisodique (mais tendance à l oubli des faits anciens). Pas de trouble syntaxique. Pas de trouble praxique ni visuo-spatial. Tendance à l égocentrisme, rigidité mentale. Evolution vers un tableau de DFT, mutisme et état grabataire en 5 à 10 ans.

106 Aphasie primaire progressive non fluente

107 Historique En 1982, Mesulam rapporte six cas d aphasie lentement progressive. En 2001, l auteur définit les 7 critères diagnostic de l APP. En 2003, il distingue 2 grands types de tableaux cliniques : - les formes non fluentes, anomiques et anarthriques (Broca) - les formes fluentes. De son côté, Kertesz (2003) distingue, à côté des anomies, des anarthries et des aphasies de Broca, des aphasies logopéniques.

108 Clinique Installation progressive d un trouble du langage, marqué par un débit ralenti, souvent un trouble de l articulation, un manque du mot, des paraphasies phonémiques, un agrammatisme, des troubles de la répétition... Pas de trouble de la mémoire hors matériel verbal. Pas de DTS. Pas de trouble praxique ni gnosique ni visuo-spatial. Pas de trouble dysexécutif. Bonne conscience des troubles. Evolution vers un tableau de mutisme, troubles de la compréhension, apathie et démence.

109 Aphasie primaire progressive fluente

110 Historique Certains auteurs placent dans ce cadre la démence sémantique (Kertesz, Snowden). Or la démence sémantique n est pas un trouble du langage! (Mesulam) Le qualificatif de fluente est discuté par Kertesz qui parle d aphasie logopénique (2003).

111 Clinique de l aphasie l logopénique Installation progressive d un trouble du langage, marqué par un discours assez peu fluent, bien articulé, un manque du mot au premier plan, des phrases très courtes, une simplification syntaxique. Secondairement s installe un déficit de la compréhension. Evolution vers un tableau de démence type Alzheimer (?).

112 Syndrome de Benson

113 Historique En 1988, Benson décrit 5 cas d atrophie corticale postérieure. Depuis, de nombreux cas ont été décrits, et un certain nombre de vérifications anatomiques ont pu démontrer qu il s agit le plus souvent de maladies d Alzheimer (mais rares cas de MCJ, forme de Heidenhain, en général d évolution plus rapide, ou de DCB, comme pour l un des 3 cas autopsiés de Benson). Ce syndrome touche spécifiquement la voie du «where» décrite en 1982 par Ungerleider et Mishkin, nous permettant de percevoir l espace et de localiser les objets, voie de la «perception pour l action».

114 Clinique Doléances visuelles imprécises (vue brouillée, mauvaise évaluation des distances, difficulté à retrouver un objet parmi d autres ) - 32 items répertoriés dans le questionnaire de Croisile et Mollion (2011) : Q-ACP Désorientation spatiale Asimultagnosie dorsale +/- Syndrome de Balint complet Alexie, agraphie, acalculie spatiales, apraxie constructive +/- Syndrome de Gerstmann +/- Aphasie logopénique +/- extinction visuelle ou HLH ou cécité corticale Bonne conscience des troubles Evolution vers un tableau de démence type Alzheimer.

115 Les pathologies dégénératives sous- corticales et cortico-sous sous- corticales d évolution démentielle d

116 Le groupe Parkinson - Forme classique : M.P. idiopathique - Forme démentielle : Maladie à corps de Lewy diffus Les atrophies multi-systèmes : Syndrome parkinsonien +/- pyramidal +/- cérébelleux +/- neuro-végétatif La P.S.P. (Steele-Richardson) La dégénérescence cortico-basale

117 maladie de Parkinson idiopathique une synucléopathie Triade motrice Instabilité posturale modérée, tardive Troubles neuro-végétatifs modérés, tardifs Troubles cognitifs modérés, tardifs (syndrome souscortico-frontal), pouvant conduire à la DEMENCE PARKINSONIENNE SN

118 maladie à corps de Lewy diffus une synucléopathie Syndrome parkinsonien Démence intermédiaire entre DP et MA Hallucinations et délires Fluctuations Chutes et malaises Troubles du sommeil paradoxal Hypersensibilité aux neuroleptiques Préfrontal SN Associatif

119 paralysie supranucléaire aire progressive une tauopathie (complexe de Pick) Syndrome parkinsonien symétrique Dystonies Instabilité et chutes Paralysie des mouvements conjugués des yeux Dysarthrie, troubles de déglutition Syndrome sous-cortico-frontal sévère 2 formes : RS (2/3) et PSP-P (1/3). Pré-frontal Tronc cérébral Atrophie pédonculaire en IRM

120 Aspect IRM des PSP

121 Atrophie frontale des PSP

122 dégénérescence cortico-basale une tauopathie (complexe de Pick) Association unilatérale ou, du moins, asymétrique : d un syndrome extra-pyramidal hypertonique/dystonique d une apraxie et/ou d une aphasie non fluente Avec un syndrome sous-corticofrontal léger. Diagnostic très difficile! (un syndrome clinique le syndrome cortico-basal) NGC Pariétal

123 Imagerie de la DCB 54 ans, 4 ans depuis début, forme latéralisée Droite> Gauche

124 atrophies multi-syst systèmes une synucléopathie Association variable de : Syndrome parkinsonien Syndrome cérébelleux Syndrome pyramidal Troubles neuro-végétatifs Syndrome sous-corticofrontal léger 2 formes : MSA-P (2/3) et MSA-C (1/3). Pré-frontal SN Tronc cérébral cervelet Atrophie protubérantielle en IRM

125 Maladie à corps de Lewy diffus

126 Historique Le corps de Lewy a été décrit dès 1912 dans les NGC dans le cadre de la maladie de Parkinson. En 1984, Kosaka le retrouve dans le cortex dans le cadre d une démence progressive. Peu après, il envisage l hypothèse de trois variantes de maladies à corps de Lewy (corticale, sous-corticale, mixte). En 1996, puis 2000, des critères de diagnostic consensuels de la maladie à corps de Lewy diffus sont définis sous l égide de Mc Keith.

127 Tableau clinique (Mac Keith et al., 1998) Démence (syndrome sous-cortico-frontal) +++ Syndrome parkinsonien ++ Hallucinations visuelles récidivantes ++ Fluctuations cognitives (attention, vigilance) ++ Chutes répétées ; syncopes ; PDC + Hypersensibilité aux neuroleptiques + Délire systématisé et autres hallucinations + Troubles du sommeil paradoxal + Dépression +

128 Démence parkinsonienne et Maladie à corps de Lewy diffus : une entité unique? Un profil évolutif différent, mais il semble exister un continuum entre la MP idiopathique simple et la M.C.L. Un tableau clinique semblable. Une même neuropathologie.

129 Comparaison MA et DCL par coupes coronales en IRM MA DCL (patients appariés pour la sévérité de la démence)

130 DCL: hypoperfusion postérieure

131 Démences vasculaires

132 Hétérogénéité des «démences vasculaires» Deux grands groupes - Formes fréquentes : Etats lacunaires et démences multi-infarctus - Formes rares : Démences par infarctus critique et CADASIL Des formes mixtes, vasculaires et dégénératives (alzheimériennes) plus fréquentes que les démences vasculaires pures.

133 Démences vasculaires Les critères res habituels Le score de HACHINSKI ( peu pertinent en pratique) Le terrain : différents «facteurs de risque» Importance de l association des F.R. Importance des ATCD cardio-vasculaires Les ATCD d AVC connus : Isolés vs Répétés / «Critiques» / bilatéraux

134 Démences vasculaires Les critères res habituels L évolution par paliers : Classique mais inconstante et trompeuse Importance des fluctuations/épisodes confusionnels La dépression : Classique, mais aspécifique Importance des troubles de l émotivité

135 Démences vasculaires Les critères res habituels Les signes cliniques de localisation... Utiles mais inconstants et les autres : - La bradyphrénie, - L instabilité posturale, - Les réflexes archaïques, - Le syndrome extrapyramidal, - La dysarthrie et les troubles de déglutition, - l incontinence sphinctérienne...

136 Démences vasculaires Les critères res habituels L imagerie morphologique (TDM/IRM) : - Les lésions ischémiques - L atrophie cortico-sous-corticale et la leucoaraïose L imagerie fonctionnelle (SPECT)

137 Démences vasculaires Conclusion Parler de démence vasculaire, c est faire référence à : 1. Un terrain particulier, vasculaire sévère, 2. Un tableau clinique spécifique, plus ou moins proche du classique état lacunaire 3. Une imagerie caractéristique, associant atrophie, leucoaraïose, et souvent lacunes et/ou infarctus multiples

138 Et les démences d mixtes?

139 Trois situations cliniques en pratique

140 1. Le tableau que nous venons de décrire, mais qui vérifie v souvent bien mal les critères res de démenced mence En fait des altérations particulières et fluctuantes de la cognition, d origine vasculaire, de degré varié, du petit trouble attentionnel et mnésique à la démence avérée.

141 2. Le cas d une d démence d cliniquement de type Alzheimer, avec une ou deux lacunes au scanner, chez un hypertendu. Mais l HTA ne suffit pas à définir le terrain vasculaire, une ou deux lacunes ne suffisent pas à caractériser une véritable souffrance cérébrale ischémique... Ce cas est celui d un Alzheimer!

142 3. Le cas d une d démence d cliniquement de type Alzheimer et vasculaire, installée e souvent par à-coups, sur terrain vasculaire, avec imagerie morphologique vasculaire. C est le cas le plus fréquent des démences chez le vasculaire, porteur de lésions ischémiques en imagerie... Ce cas est celui d une vraie démence mixte!

143 Discussion

144 Sans aller jusqu au point de vue extrême de Van der Linden, un certain nombre d auteurs (Korczyn, 2007), militent pour une sorte de réhabilitation du concept de démence sénile. L immense majorité des démences du grand âge seraient en fait des démences mixtes, associant donc la maladie dégénérative et la maladie cérébro-vasculaire, et cela même en l absence d histoire vasculaire

145 Diagnostic

146 Bases du diagnostic Recueil des données anamnestiques Examen neurologique Évaluation neuropsychologique (MMS, B2C, ou «Bilan Mémoire» réglé) Biologie IRM encéphalique (recherche de lésions vasculaires, appréciation de l atrophie du lobe temporal moyen), voire Scanner cérébral Scintigraphie à l ECD (cas très légers ou douteux) FDG-PET (peut remplacer la scintigraphie) Scintigraphie au DATSCAN (suspicion de DCL) PL dans les cas douteux (Tau, P-Tau, ß 1-42) ou si suspicion de C.-J. (Protéine )

147 Que peut-on faire en pratique? Règle n 1 : Eviter de poser la question ainsi : 1 - Est-ce une démence? 2 - Si oui laquelle? Et de partir alors vers : - la recherche systématique des grandes formes de démences : DFT, démences vasculaires, démences parkinsoniennes, DCL - ou une revue de la liste des 100 et une causes connues...

148 Que peut-on faire en pratique? Règle n 2 : Baser la réflexion sur le trépied examen neurologique/neuropsychologie/irm. Si les 3 éléments concordent : - examen neurologique normal - profil mnésique hippocampique - atrophie du L.T.M. à l IRM, alors la maladie d Alzheimer est hautement probable, les autres examens complémentaires sont inutiles.

149 Que peut-on faire en pratique? Si les 2 premiers éléments sont présents : - examen neurologique normal - profil mnésique hippocampique mais que manque l atrophie du L.T.M. à l IRM, alors la maladie d Alzheimer reste probable, mais le diagnostic demande à être confirmé éventuellement par la PL, par l imagerie fonctionnelle et/ou conforté par l évolution.

150 Que peut-on faire en pratique? Si l examen neurologique est normal mais que le profil mnésique n est pas typique, surtout si manque l atrophie du L.T.M. à l IRM, alors la maladie d Alzheimer est seulement possible. Le diagnostic ne sera permis qu avec l appoint de la PL ou de l imagerie fonctionnelle et devra être confirmé par l évolution clinique, neuro-psychologique et IRM. Il faut éliminer les troubles cognitifs psycho-génétiques (états dépressifs, névroses anxieuses...) et les manifestations liées à l âge. Dans tous les cas, attention! Les troubles psychogénétiques sont fluctuants au gré des traitements ; les troubles liés à l âge peuvent mettre plusieurs années avant de se révéler dégénératifs...

151 Que peut-on faire en pratique? Parfois l examen neurologique n est pas normal, révèle l existence d un syndrome sous-corticofrontal, avec un profil mnésique de type également frontal : - Bradyphrénie : ralentissement, troubles attentionnels, troubles de récupération en mémoire, hyperémotivité, aspontanéité, apathie. - Troubles posturaux, troubles sphinctériens, réflexes archaïques, syndrome pseudo-bulbaire, signes pyramidaux, signes extrapyramidaux, signes de localisation. - Fluctuations, décompensations confusionnelles.

152 Que peut-on faire en pratique? D ans ce cas, on peut discuter : - Une démence vasculaire (sans oublier les démences mixtes), où sont fréquents les signes de localisation, rares, mineurs et atypiques les signes extrapyramidaux, d autant plus que l on dispose de la notion d antécédents d AVC, de paliers évolutifs, - Une maladie à corps de Lewy diffus, où délires et hallucinations sont la règle, où les signes extrapyramidaux sont volontiers présents. L imagerie est indispensable : IRM (DV), et dans le doute : Scinti à l ECD (mixtes) ; Scinti au DATSCAN (MCL).

153 L imagerie L IRM montre : - dans la maladie d Alzheimer et les corps de Lewy une simple atrophie cortico-sous-corticale et +/- de leucoaraïose, surtout l atrophie du LTM. - Dans les DV, une leucoaraïose plus importante, des lacunes multiples et/ou des séquelles de gros AVC La scintigraphie à l ECD et le FDG-PET montrent dans la maladie d Alzheimer une hypoperfusion / un hypométabolisme volontiers asymétrique des carrefours et des régions temporales et pariétales La scintigraphie au DATSCAN montre dans toutes les maladies dégénératives du système extrapyramidal (Parkinson, corps de Lewy et autres) un déficit de fixation de dopamine dans les noyaux gris centraux : intérêt en l absence de syndrome parkinsonien franc à l examen clinique.

154 TEMP dans la maladie d Alzheimer Sujet normal Hypoperfusion temporale interne Maladie d Alzheimer Respect cervelet Hypoperfusion cortex associatif Respect aires primaires

155 [ 18 F]-FDG-TEP dans la maladie d Alzheimer [ 18 F]-FDG-TEP IRM

156 Normale

157 M.A. modérée

158 M.A. sévère

159 A.P.P.

160 D.F.T.

161 4 niveaux d atrophie du LTM

162

163 Le DaTSCAN pour l exploration des démences Patient suspect de Maladie d Alzheimer Patient suspect de Démence à corps de Léwy O Brien JT et al. Arch Neurol 2004