L anesthésie à objectif de concentration. F. Sztark. Département d Anesthésie Réanimation I CHU Pellegrin, Bordeaux.

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1 L anesthésie à objectif de concentration F. Sztark Département d Anesthésie Réanimation I CHU Pellegrin, Bordeaux Relation PK/PD PK PD Dose Concentration Effet Pharmacocinétique Pharmacodynamie Sztark F. Toulouse

2 Relation concentration/effet Probabilité % 100 Reprise RS Incision Intubation 50 0 Concentration Sztark F. Toulouse Fenêtre Thérapeutique Concentration Surdosage Hypotension Dépression respiratoire Fenêtre Objectif thérapeutique de concentration Sous-dosage Hypertension, tachycardie Mouvements Mémorisation Sztark F. Toulouse

3 Intubation Concentration théorique nécessaire pour obtenir une anesthésie adéquate Intensité de la stimulation Collines de l'anxiété Rivière du sommeil Lac de la préparation Incision Traction péritoine Monts de la chirurgie Plaine du réveil Haute-terre réanimation Objectif : Adaptation précise de la profondeur d anesthésie au niveau de stimulation Anesthésie à objectif de concentration Anesthésie intraveineuse (AIVOC) Hypnotiques Morphiniques Anesthésie par inhalation (AIOC) Sztark F. Toulouse

4 Anesthésie à objectif de concentration Anesthésie intraveineuse Pas de mesure réelle des concentrations Utilisation d un modèle pharmacocinétique PK PD Dose Concentration Effet Pharmacocinétique Pharmacodynamie Sztark F. Toulouse Anesthésie intraveineuse : bolus Sztark F. Toulouse

5 Anesthésie intraveineuse : perfusion continue Sztark F. Toulouse Mode d administration : AIVOC Sztark F. Toulouse

6 Schéma d un dispositif d AIVOC Algorithme Contrôle de la pompe Système de perfusion Anesthésiste Modèle Pharmacocinétique Patient modalité d administration d un agent iv permettant de prescrire une concentration cible pour produire un effet pharmacodynamique donné. Sztark F. Toulouse AIVOC : Bolus + Perfusion variable Sztark F. Toulouse

7 Évolution des dispositifs d AIVOC Les systèmes à éléments séparés - ordinateur, - logiciel (Stanpump, Stelpump ) - câble de connexion - pousse-seringue Les systèmes à éléments intégrés - 1ère génération : DIPRIFUSOR - Nouvelle génération : Base PRIMEA, ASENA PK Sztark F. Toulouse STANPUMP Sztark F. Toulouse

8 STELPUMP Diprifusor Premier système d AIVOC commercialisé en France Proposé pour l administration du propofol chez l adulte ( 16 ans, > 30 kg) Modèle de Gepts modifié par Marsh : sujets adultes ASA I ou II, avec le poids comme seule covariable biais de -7%, imprécision de 18% Fresenius Vial, Alarys, Graseby Sztark F. Toulouse

9 Master-TCI (Fresenius) Alaris IVAC L AIVOC aujourd hui Aspects réglementaires AMM des médicaments basée sur les concentrations plasmatiques (propofol, sufentanil, rémifentanil) Dispositifs médicaux : réglementation européenne avec nécessité du marquage CE (Diprifusor, Base Priméa, AsenaPK) Sztark F. Toulouse

10 Base Primea (Fresenius Vial) Asena PK (Alarys) Schéma d un dispositif d AIVOC Algorithme Contrôle de la pompe Système de perfusion Anesthésiste Modèle Pharmacocinétique Patient modalité d administration d un agent iv permettant de prescrire une concentration cible pour produire un effet pharmacodynamique donné. 10

11 Modèle des agents anesthésiques = modèle à 3 compartiments Muscle, Cœur Foie. Sang graisse C dans le sang Distribution (rapide) Distribution (lente) élimination temps C t = Ae -αt +Be -βt + Ce -γt Sztark F. Toulouse Modèle des agents anesthésiques V 2 V 3 k 12 k 31 k 21 k 13 V 1 Construction du modèle Modalités d administration Prélèvements (durée, site) Méthode de dosage Évaluation des covariables de la population k 10 Sztark F. Toulouse

12 Performance statistique d un modèle Erreur de prédiction : EP = Cm - C p C p MEP = médiane {EP i } Biais (~ 0) MAEP = médiane { EP i } Imprécision (~ 20 %) Sztark F. Toulouse Pharmacokinetic Model Selection for Target Controlled Infusions of Propofol - Assessment of Three Parameter Sets Sztark F. Toulouse

13 Modèle PK/PD des anesthésiques PK PD V 2 k 21 Site d action k 12 k 1e V 1 k 31 k e0 V 3 k 13 k 10 C t = Ae -αt +Be -βt + Ce -γt Sztark F. Toulouse Importance de la k e0 10 A l équilibre (entretien) : Cp = Ce Propofol (µg/ml) K e0 = 1,21 K e0 = 0,26 A l induction et lors des changements de cible : pic de concentration Ce et Tmax quand k e Temps (min) Propofol 2 mg/kg Modèle de Marsh Sztark F. Toulouse

14 Modèles PK de la base Primea Propofol Propofol Rémifentanil Sufentanil Marsh Schnider Minto Gepts Vc L/kg 4.27 L f(âge, LBM) 14.3 L k f(âge, LBM) f(âge, LBM) k f(âge) f(âge, LBM) k f(âge, LBM) k f(âge) f(âge, LBM) k f(âge) k en min -1 Ex: Vc remifentanil = (age-40) (LBM-55) Sztark F. Toulouse Modèles PK pour le propofol Modèle de Marsh (Diprifusor ) Modèle de Schnider Sztark F. Toulouse

15 Modèle de Schnider Modèle pharmacocinétique de population : covariables : âge, poids, masse maigre Validé chez des patients âgés de 25 à 81 ans, et de poids de 44 à 123 kg Biais de -7% à -19%, précision de 8 à 19% Schnider et al. Anesthesiology 1998 Sztark F. Toulouse Influence de l âge 10 8 Propofol : bolus 1,5 mg/kg suivi d une perfusion de 8 mg/kg/h Ce Propofol (µg/ml) H 70 kg 85 ans H 70 kg 25 ans Temps (min) Simulation de l évolution des Ce avec le modèle de Schnider Sztark F. Toulouse

16 Modèle de Schnider vs Marsh Modèle de Marsh Modèle de Schnider V1 (litres) K10 (min-1) * poids *(poids-77) *(LBM-59) *(taille en cm-177) K12 (min-1) K13 (min-1) K21 (min-1) *(âge-53) ( *(âge-53))*( *(âge-53)) K31 (min-1) Ke0 (min-1) Sztark F. Toulouse Bolus de propofol 2 mg/kg (H 40 ans, 70 kg) Marsh Schnider 16

17 Comparaison Marsh/Schnider Induction en AIVOC avec le Diprifusor Cc = 4 µg/ml Même quantité de propofol délivrée Simulation en parallèle de l évolution des Cp et Ce avec le modèle de Schnider Concentration Concentration 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0, Time Time Simulation réalisée à partir des données du Diprifusor avec PKPD Tools Différences importantes lors de l induction Sztark F. Toulouse Modification de la k e0 du modèle de Marsh 7 6 Concentration k e0 = 0,26 min -1 (Marsh Diprifusor ) Time Pic à 4 min 7 6 k e0 = 1,21 min -1 (Marsh Base Primea) Concentration Pic à 1,7 min Time Modification de la k e0 pour le modèle de Marsh pour obtenir le même pic d action à 1,7 min Sztark F. Toulouse

18 Cumulative amount of propofol infused for a 5 µg/ml blood target concentration with Marsh model or a blood or effectsite target concentration with the Schnider model Schnider: Blood target 5 µg/ml Marsh: Blood target 5 µg/ml Schnider: Effect-site target 5 µg/ml 273 mg 227 mg Cumulative amount of propofol infused (mg) mg Time (min) 40 yrs old male, height 170 cm, weight 70 kg Sztark F. Toulouse Induction avec le modèle de Schnider En pratique : cibler le site d action Concentration cible au site d action = 4-6 µg/ml Concentration (µg/ml) Time (min) Sztark F. Toulouse

19 Modèles PK pour les morphiniques Sztark F. Toulouse Sufentanil : Modèle de Gepts Plusieurs modèles : Bovill, Hudson, Gepts Modèle de Gepts (Anesthesiology 1995;83(6): ) 23 patients, ans, kg aucune influence de l âge, du poids ou de la masse maigre Biais : -10%, imprécision : 21% (Pandin et al. Anesthesiology 2000;93:653) Vc Gepts 14.3 L k k k k k Sztark F. Toulouse

20 Rémifentanil : Modèle de Minto 65 volontaires, ans, kg, 38H/27F influence de l âge et de la masse maigre sur les paramètres PK Biais : -15 % [-17;-12] Imprécision : 20 % [18;22] Minto et al. Anesthesiology 1997; 86:10-23 Sztark F. Toulouse Avantages du modèle de Minto : PK/PD Influence de l âge sur k e0 et EC 50 Sujet âgé : Sensibilité plus grande Délai d action plus lent k e0 (min -1 ) = EC 50 (ng/ml) = 0,595-0,007 x (age-40) 13,1-0,148 x (age-40) Minto et al. Anesthesiology 1997; 86:24-33 Sztark F. Toulouse

21 Paramètres PK/PD importants en pratique Délai d action Demi-vie contextuelle et temps de décroissance Interactions pharmacodynamiques Sztark F. Toulouse Délai d obtention du pic d action (t peak ) Sufentanil : 5-6 min Rémifentanil : s Propofol : s 21

22 2. Temps de décroissance Concentration C. équilibre C. plasmatique C. équilibre /2 1/2 vie contextuelle Ouverture de yeux C cérébrale Temps de décroissance 0 0 Temps (min) Sztark F. Toulouse Interaction hypnotique/morphinique Propofol Sufentanil Sztark F. Toulouse

23 Exemple : Anesthésie Propofol/Sufentanil en AIVOC Quelles concentrations cibles? Propofol µg/ml : Induction (4-6 ou titration), Entretien (3-6), Réveil < 2 rémifentanil ng/ml 0,6-1,5 sufentanil ng/ml Ventilation spontanée 0,09-1,5 4-6 Induction-intubation 0,4-0,6 3-6 Chirurgie non cardiaque + hypnotique 0,2-0, Chirurgie cardiaque 0,4-1,5 Sztark F. Toulouse

24 Concentrations cibles et Séquence d induction Ex : propofol/sufentanil 2. Propofol 1. Sufentanil Sztark F. Toulouse Entretien : Adaptation et Anticipation du réveil Sztark F. Toulouse

25 Réveil Sztark F. Toulouse Bénéfices cliniques de l AIVOC Indications liées au terrain - Sujet âgé, fragile - Stabilité hémodynamique Indications liées aux contraintes chirurgicales ou anesthésiques - Maintien d une ventilation spontanée (ID, endoscopies,...) - Réveil rapide et sûr - Sédation peropératoire Sztark F. Toulouse

26 AIVOC versus administration manuelle de propofol pour la laryngoscopie et la bronchoscopie AIVOC Ad. manuelle P N = Dose Propofol (mg/kg) 391 ± ± 186 NS Mouv ts Laryngoscopie (Nb) 4 12 < 0.05 Ouverture Yeux (min) 4.6 ± ± 7.3 < 0.05 DmaxPAM + (%) 6.8 ± ± 2.5 < 0.05 DmaxPAM - (%) 8.9 ± ± 1.7 < 0.05 Apnée (Nb) 4 23 < 0.05 PaCO2 à la fin 50 ± 7 58 ± 9 < 0.05 Passot et al. Anesth Analg 2002;94: Sztark F. Toulouse A comparison of target- and manually controlled infusion propofol and etomidate/desflurane anesthesia in elderly patients undergoing hip fracture surgery 52 patients > 80 ans, fracture de hanche Randomisés en 3 groupes - Etomidate / desflurane + Alfentanil - Propofol AIVOC Cp = 1 µg/ml paliers de 0,5 + Alfentanil - Propofol manuel 1mg/kg puis bolus de 10 mg + Alfentanil Passot et al. Anesth Analg 2005; 100: Sztark F. Toulouse

27 A comparison of target- and manually controlled infusion propofol and etomidate/desflurane anesthesia in elderly patients undergoing hip fracture surgery PAM Passot et al. Anesth Analg 2005; 100: Sztark F. Toulouse Conclusion : Objectif de concentration Relation concentration/effet (mesure?) Raisonner en objectif de concentration Apport des nouveaux dispositifs d AIVOC AIVOC propofol AIVOC morphiniques Connaître les caractéristiques des différents modèles PK Sztark F. Toulouse

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