Les patientes à haut risque de cancer génétique en Suisse
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- Jean-Pascal Charbonneau
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1 Les patientes à haut risque de cancer génétique en Suisse Journées du GRSO Montreux 17 novembrebre 2012 Dr. Christian Monnerat Service d Oncologie Hôpital du Jura Delémont
2 Les patientes à haut risque de cancer génétique en Suisse BRCA1 et BRCA2 l essentiel Qui tester? L expérience suisse L avenir - le séquençage à haut débit
3 Les gènes de prédisposition au cancer du sein Foulkes - N Engl J Med 2008;359:
4 Les gènes de prédisposition Répartition des gènes connus au cancer du sein Laloo - Clin Genet 2012: 82:
5 Les gènes de prédisposition au cancer du sein Risque élevé Gène Fréquence (%) population Proportion (%) des cancers du sein Proportion (%) Du risque familial BRCA BRCA TP PTEN STK CDH Pénétrance (%) = risque au cours de la vie Laloo - Clin Genet 2012: 82:
6 BRCA cancer du sein L estimation de la pénétrance Méta-analyse: 22 études, 8139 cas index, sans sélection familiale Pourcentage annuel BRCA-1 65% BRCA-2 45% Antoniou - Am. J. Hum. Genet. 2003; 72:
7 BRCA cancer de l ovaire L estimation de la pénétrance Méta-analyse: 22 études, 8139 cas index, sans sélection familiale Pourcentage annuel BRCA-1 39% BRCA-2 11% Antoniou - Am. J. Hum. Genet. 2003; 72:
8 Dépistage de BRCA1-2 Utilité clinique «évidente» Identifier les apparentés à risque! BRCA1 - c.4612c>t / p.gln1538x Transmission autosomique dominante
9 BRCA 1 et 2 attitude Surveillance et chirurgie préventive Guidelines du NCCN Surveillance (seins) Auto-palpation des seins tous les mois dès l âge de 18 ans Dès l âge de 25 ans (ou selon le cas le plus jeune de la famille) - Examen clinique des seins (médecin) tous les 6 mois - IRM et mammographie annuelle Chirurgie préventive (ovaires) Salpingo-ovariectomie bilatérale (SOP) Entre 35 et 40 ans (plus de désir d enfant) Substitution hormonale courte possible
10 Dépistage de BRCA1-2 Qui tester? Apparenté (homme aussi) dans une famille avec une mutation I BRCA1 - c.4612c>t / p.gln1538x Tester tous les apparentés SAKK genetic network in press SUISSE 2009 ACOG practice bulletin - Gynecologic Oncology 113 (2009) 6 11
11 Dépistage de BRCA1-2 Qui tester? II ou ou ou Patiente avec cancer du sein et apparenté 1er ou 2ème degré avec ou ou ou ou SAKK genetic network in press SUISSE 2009 ACOG practice bulletin - Gynecologic Oncology 113 (2009) 6 11
12 Dépistage de BRCA1-2 Qui tester? III ou ou ou Patiente avec cancer de l ovaire et apparenté 1er ou 2ème degré avec Tout cancer de l ovaire? -Séreux -Grade 3 ou Ou? -Péritoine? -Trompe? SAKK genetic network in press SUISSE 2009 ACOG practice bulletin - Gynecologic Oncology 113 (2009) 6 11
13 Dépistage de BRCA1-2 Qui tester? IV ou ou Patient (homme) avec cancer du sein et apparenté 1er ou 2ème degré avec SAKK genetic network in press SUISSE 2009 ACOG practice bulletin - Gynecologic Oncology 113 (2009) 6 11
14 Dépistage de BRCA1-2 Qui tester? V Histoire familiale seule Interprétation du résultat négatif? CAVE assurances SAKK genetic network in press SUISSE 2009 ACOG practice bulletin - Gynecologic Oncology 113 (2009) 6 11
15 HBOC en Suisse Résultats de la Suisse Romande (1) TOOLS TO ASSESS THE PROBABILITY OF BRCA1/BRCA2 MUTATION AMONG FAMILIES FROM THE FRENCH- SPEAKING PART OF SWITZERLAND P.O. Chappuis 1,2,3, A. Ayme 2, A.E. Murphy 2, V. Viassolo 2, V. Membrez 3, V. Cina 4, C. Monnerat 4, G. Benais-Pont 5, M. Rebsamen 5 1) Division of Genetic Medicine, University Hospitals of Geneva, Switzerland; 2) Division of Oncology, University Hospitals of Geneva, Switzerland; 3) Unit of Genetics, Institut Central des Hôpitaux Valaisans, Sion, Switzerland; 4) Division of Medical Genetics, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne, Switzerland; 5) Department of Genetic Medicine and Laboratory, University Hospitals of Geneva, Switzerland Chappuis PO et al. 2012
16 HBOC en Suisse Résultats de la Suisse Romande (2) INTRODUCTION Screening of BRCA1 and BRCA2, the main genes involved in autosomal dominant inheritance of breast and ovarian cancer predisposition, has been moved from a research to a clinical setting some years ago. The aims of this work are to review all BRCA1/BRCA2 mutation analyses performed in a Swiss reference laboratory, to characterize clinicopathological features associated with BRCA1/BRCA2 pathogenic mutations and to evaluate the performance of the available tools that predict mutation identification. Chappuis PO et al. 2012
17 HBOC en Suisse Résultats de la Suisse Romande (3) METHODOLOGY (1) reference laboratory in University Hospitals of Geneva between 1999 and 2007 a) complete BRCA1/BRCA2 screenings Screening techniques : a) single-strand conformation polymorphism (SSCP), heteroduplex analysis (HA) and protein truncation test (PTT) b) denaturing high-performance liquid chromatography (DHPLC) since 1999 c) high resolution melting (HRM) analysis after PCR amplification of genomic DNA since 2007 d) Bi-directional sequencing of each region suspected to carry germ-line modification was subsequently performed. e) MLPA (MRC-Holland, the Netherlands) for the identification of large genomic rearrangements Chappuis PO et al. 2012
18 HBOC en Suisse Résultats de la Suisse Romande (4) METHODOLOGY (2) Informations extracted from medical files Socio-demographic data clinical and histopathological characteristics of cancer (index cases and relatives) detailed family history Prediction the probability of BRCA1/BRCA2 mutations by BRCAPro, BOADICEA, Manchester Scoring System, Myriad tables, PAT Score, and IBIS-Tyrer-Cuzick Categorical data were analysed using the chi-square test or Fisher exact test. All tests were 2-sided with =0.05. Receiver operating characteristics (ROC) curves were generated and area under the curve (AUC) calculated to evaluate the performance of each tool used for pretest prediction of BRCA1/BRCA2 mutation Chappuis PO et al. 2012
19 HBOC en Suisse Résultats de la Suisse Romande (5) Chappuis PO et al. 2012
20 HBOC en Suisse Résultats de la Suisse Romande (6) Chappuis PO et al. 2012
21 HBOC en Suisse Résultats de la Suisse Romande (7) Chappuis PO et al. 2012
22 HBOC en Suisse Résultats de la Suisse Romande (8) Chappuis PO et al. 2012
23 HBOC en Suisse Résultats de la Suisse Romande (9) Chappuis PO et al. 2012
24 HBOC en Suisse Résultats de la Suisse Romande (10) Chappuis PO et al. 2012
25 HBOC en Suisse Résultats de la Suisse Romande (11) CONCLUSION 1) In this cohort of 410 index cases (390 distinct families), some clinicopathological features and family history characteristics are significantly associated with BRCA1/BRCA2 mutation identification. 1) Familial history + BC <40 y. ; BC TN<50 y. ; ovarian cancer 2) The available tools used for pretest prediction of BRCA1/BRCA2 mutation were almost similarly efficient, except the PAT Score which was less impressive. Chappuis PO et al. 2012
26 Amélioration des techniques de séquençage de l ADN sur 30 ans faster Stratton - Vol 458j9 April 2009jdoi: /nature07943
27 Le séquençage à haut débit principes Amplification non-spécifique et séquençage en parallèle ENORME travail de bio-informatique Desai - Clin Genet 2012: 81:
28 Prédisposition au cancer de l ovaire le séquençage à haut débit Université de Washington; 2001 à patientes avec cancers de l ovaire, des trompes ou primaires du péritoine pas de sélection sur l histoire familiale ni sur l âge Genomic capture and massively parallel sequencing. PNAS :12629 Séquençage de 21 gènes : BRCA1, BRCA2, TP53, CHEK2 BRIP1, BARD1,, MRE11A,NBN, RAD50, RAD51C, PALB2, ATM, MLH1, MSH2,MSH6, PMS1, PMS2 MUTYH,, PTEN, STK11, CDH1 Walsch - PNAS 2011; 108: 18032n4age
29 Prédisposition au cancer de l ovaire le séquençage à haut débit Walsch - PNAS 2011; 108: 18032
30 Prédisposition au cancer de l ovaire le séquençage à haut débit Proof of concept! Mutation germinale : 24% 85 mutations germinales 12 gènes de prédisposition 24% des cas de cancer de l ovaire >30% sans histoire familiale >35% âgée > 65 ans BRCA1 et 2 = 18% «BRCA 3» = 6% Walsch - PNAS 2011; 108: 18032
31 Prédisposition au cancer du sein le séquençage à haut débit Résultats préliminaires de l analyse germinale de 507 patientes Séquençage des 21 gènes définis par le groupe de Wahington (Walsh) sur du tissus normal 47 mutations identifiées sur 507 patients (9,3%) Mutations dans 9 gènes différents : ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CHEK2, NBN, PTEN, RAD51C and TP53 Mutation germinale : 10% The Cancer Genome Atlas Network - doi: /nature11412 september 2012
32 Prédisposition au cancer du sein le séquençage à haut débit Résultats préliminaires de l analyse germinale de 507 patientes BRCA1 et 2 = 5,3% «BRCA 3» = 4,3% The Cancer Genome Atlas Network - doi: /nature11412 september 2012
33 Les patientes à haut risque de cancer BRCA1 et BRCA2 génétique en Suisse - Une entité clinique bien définie Qui tester? - Pas de guidelines définitifs L expérience suisse - Importance de l âge (jeune), du cancer de l ovaire L avenir - le séquençage à haut débit - Interprétation des BRCA3?
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