Opportunité de dépistage du cancer du sein chez les femmes de 40 à 49 ans

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1 Centre de Recherche Opérationnelle en Santé Publique Opportunité de dépistage du cancer du sein chez les femmes de 40 à 49 ans Etat des connaissances et données disponibles pour le développement d une politique de santé en Belgique Marina Puddu, Jean Tafforeau IPH/EPI Reports Nr

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3 Opportunité de dépistage du cancer du sein chez les femmes de 40 à 49 ans Etat des connaissances et données disponibles pour le développement d une politique de santé en Belgique Marina Puddu, Jean Tafforeau IPH/EPI Reports Nr

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5 Marina Puddu - Jean Tafforeau Opportunité de dépistage du cancer du sein chez les femmes de 40 à 49 ans: Etat des connaissances et données disponibles pour le développement d une politique de santé en Belgique Section d'epidémiologie, 2004; Bruxelles (Belgique) Institut Scientifique de Santé Publique, IPH/EPI Reports Nr N de dépôt : D/2005/2505/02 Opportunité de dépistage du cancer du sein chez les femmes de 40 à 49 ans Etat des connaissances et données disponibles pour le développement d une politique de santé en Belgique Dernière mise à jour : Mars 2005 Revue par les commanditaires: J.Binon, H.Cloots, L.Crapanzano, P.Demoulin, J.de Roubaix, Y.Pirenne, P.Vandenbulcke Revue externe: Prof. D.Beghin, ULB Prof. A.Vandenbroucke, UCL Dr P. Jonckheer, SSMG Dr D. Faverly, anatomopathologiste Dr. D. Vander Steichel, Fondation contre le Cancer Dr P. Van Landeghem, RUG, Gent Dr G. Van Hal, UA, Antwerpen Institut Scientifique de la Santé Publique Section d'epidémiologie 14, Rue Juliette Wytsman 1050 Bruxelles Belgique Fax marina.puddu@iph.fgov.be IPH/EPI Reports Nr

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7 Avant-propos Ce document a été réalisé par le Centre de Recherche Opérationnelle en Santé Publique (CROSP) de l Institut Scientifique de Santé Publique (ISP) à la demande de la Communauté française et de la Communauté flamande. Le sujet a été choisi par le comité directeur du CROSP. Ce texte est avant tout destiné aux commanditaires, cabinets et administrations des Ministres de la santé en Communauté flamande et française. L objectif principal de ce dossier est de vérifier dans quelle mesure il serait opportun d étendre le programme national de dépistage du cancer du sein (destiné aux femmes âgées de 50 à 69 ans) à la population des femmes âgées de 40 à 49 ans. On vise ici les femmes à risque moyen, sans antécédent de cancer du sein, ni histoire familiale. Ce document présente une synthèse sur l état des connaissances scientifiques actuelles réalisée à travers une analyse critique des données de la littérature scientifique disponible sur le sujet, dans le but de proposer des recommandations pour l aide à la prise de décisions de la part des décideurs politiques. Il vise plus particulièrement à répondre aux questions suivantes: 1. Est-ce que le dépistage systématique du cancer du sein apporte un bénéfice démontré pour cette tranche d âge? 2. Le dépistage systématique du cancer du sein doit-il être étendu aux femmes âgées de 40 à 49 ans? 3. A quel rythme une éventuelle mammographie de dépistage devrait être réalisée dans ce groupe d âge? Les réponses à ces interrogations seront fondées sur les données épidémiologiques, l histoire naturelle de la maladie, la performance des techniques de dépistage, l efficacité du dépistage en terme de mortalité évitée, le rapport coût-efficacité. Par son accessibilité via Internet, ce document est également destiné à un public plus large: chercheurs, presse médicale, personnel médical et paramédical, enseignants et étudiants. I

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9 Table des matières RÉSUMÉ INTRODUCTION DÉFINITIONS, HISTOPATHOLOGIE, CLASSIFICATIONS DÉFINITION LES TUMEURS MAMMAIRES Tumeurs bénignes du sein Cancers in situ Les cancers infiltrants LA CLASSIFICATION TNM POUR LES TUMEURS MALIGNES LES CANCERS MAMMAIRES SELON LA CLASSIFICATION INTERNATIONALE DES MALADIES (OMS) Codes CIM-10 pour le cancer du sein Codes CIM-9 pour le cancer du sein LES CANCERS MAMMAIRES SELON LA CLASSIFICATION INTERNATIONALE DES MALADIES POUR L ONCOLOGIE (ICD-O, OMS) FACTEURS DE RISQUE ET FACTEURS PROTECTEURS HORMONES Hormones endogènes Hormones exogènes (contraceptifs oraux et oestrogénothérapie substitutive) ANTÉCÉDENTS FAMILIAUX FACTEURS HÉRÉDITAIRES Les gènes responsables STYLES DE VIE Activité physique Tabagisme Alcool Obésité Déodorants et anti-transpirants Les antibiotiques Aspirine Prothèses mammaires ASPECTS NUTRITIONNELS Graisses Sucre et hydrates de carbone raffinés Vitamine A et caroténoïdes, vitamine D et calcium Les aminés hétérocycliques Le soja Café et thé Acide folique FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX Rayonnement : radiations ionisantes Radiographie (mammographie) Rayonnement : radiations UV Pesticides EVÈNEMENTS PRÉCOCES DANS LA VIE FACTEURS DE RISQUE DU CANCER DU SEIN SELON LE STATUT DES RÉCEPTEURS HORMONAUX FACTEURS PROTECTEURS ESTIMATION DU RISQUE DU CANCER DU SEIN Pourquoi estimer le risque de cancer du sein? Comment estimer le risque individuel de cancer du sein LES FEMMES À RISQUE MAJORÉ DE CANCER DU SEIN III

10 4. HISTOIRE NATURELLE DE LA MALADIE, PRONOSTIC HISTOIRE NATURELLE LES FACTEURS PRONOSTIQUES CONCLUSIONS DIAGNOSTIC ET TRAITEMENT DIAGNOSTIC TRAITEMENT Chirurgie Radiothérapie Les traitements systémiques DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES LE CANCER DU SEIN EN BELGIQUE Mortalité Incidence COMPARAISONS INTERNATIONALES (ANNÉE 2000) UTILISATION DE LA MAMMOGRAPHIE DE DÉPISTAGE EN BELGIQUE Enquête de Santé par Interview (HIS) Données de l Agence Intermutualiste Réseau des Médecins vigies (MV) SYNTHÈSE DES DONNÉES SUR LE CANCER DU SEIN EN BELGIQUE PRÉVENTION PRÉVENTION PRIMAIRE Les études épidémiologiques de prévention du cancer du sein PRÉVENTION SECONDAIRE : LE DÉPISTAGE Les bénéfices du dépistage Les inconvénients du dépistage Suivi LES FEMMES À «RISQUE MAJORÉ» Mesures spécifiques pour les femmes à haut risque PERFORMANCE DES TECHNIQUES DE DÉPISTAGE CHEZ LES ANS LA MAMMOGRAPHIE DE DÉPISTAGE Principe Contrôle de qualité La densité mammographique Performance de la mammographie de dépistage chez les ans Intervalle entre deux mammographies de dépistage pour les ans Conclusions AUTRES TECHNIQUES D IMAGERIE ET NOUVELLES TECHNIQUES: MAMMOGRAPHIE NUMÉRIQUE, RÉSONANCE MAGNÉTIQUE, ÉCHOGRAPHIE Mammographie numérique Imagerie par résonance magnétique (IRM) Echographie Conclusions EXAMEN CLINIQUE AUTO-EXAMEN EFFICACITÉ D UN PROGRAMME DE DÉPISTAGE CHEZ LES ANS QUESTIONS MÉTHODOLOGIQUES ET ANALYTIQUES EN MATIÈRE D ÉVALUATION DE L EFFICACITÉ DU DÉPISTAGE Les études disponibles Evaluation d un programme de dépistage EFFICACITÉ DU DÉPISTAGE PAR MAMMOGRAPHIE Les études randomisées contrôlées Etudes cliniques «non randomisées» Etude en cours IV

11 Méta-analyses Délai dans l apparition de l effet du dépistage par mammographie chez les femmes de ans Bénéfices et inconvénients de la mammographie de dépistage Discussion et conclusions EFFICACITÉ DU DÉPISTAGE PAR AUTO-EXAMEN DES SEINS Etudes de survie Etudes contrôlées randomisées études cohorte Conclusions EFFICACITÉ DU DÉPISTAGE PAR EXAMEN CLINIQUE LES RECOMMANDATIONS ACTUELLES CONSENSUS DE BETHESDA RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION EUROPÉENNE, VIENNE NOVEMBRE RECOMMANDATION DU CONSEIL DE L UNION EUROPÉENNE, 2 DÉCEMBRE U.S. PREVENTIVE SERVICES TASK FORCE 2002 (USPSTF) AMERICAN CANCER SOCIETY, GROUPE D ETUDE CANADIEN SUR LES SOINS DE SANTÉ PRÉVENTIFS (GECSSP), RECOMMANDATIONS DE L AGENCE NATIONALE D ACCRÉDITATION ET D EVALUATION EN SANTÉ (ANAES), FRANCE, ASPECTS SOCIO-ÉCONOMIQUES DU DÉPISTAGE DU CANCER DU SEIN COÛT EFFICACITÉ DU DÉPISTAGE DU CANCER DU SEIN Méthodes d évaluation économique Eléments du coût-efficacité dans le cadre du dépistage du cancer du sein Données publiées COÛT-EFFICACITÉ DU DÉPISTAGE DU CANCER DU SEIN CHEZ LES FEMMES DE ANS Conclusions PROGRAMMES DE DÉPISTAGE DU CANCER DU SEIN PROGRAMMES DE DÉPISTAGE DU CANCER DU SEIN EN BELGIQUE Communauté française Communauté flamande PROGRAMMES DE DÉPISTAGE DU CANCER DU SEIN EN EUROPE CONCLUSIONS ET RECOMMANDATIONS ANNEXES BIBLIOGRAPHIE V

12 Tableaux Tableau 2-1: Classification TNM de l UICC, Tableau 2-2: Groupement par stades du cancer du sein Tableau 2-3: Structure du code de localisation Tableau 2-4: Structure du code de morphologie Tableau 2-5: Structure complète du code ICD-O Tableau 3-1: Facteurs de risque des mutations BRCA chez les femmes avec une histoire familiale.39 Tableau 3-2 : Caractéristiques des modèles de Gail et Claus* Tableau 3-3 Risque Relatif de cancer du sein selon le modèle de Gail* Tableau 5-1 : Classification des inhibiteurs de l aromatase Tableau 5-2 : Catégories de risque pour les patientes avec ganglion sentinelle négatif Tableau 5-3 : Traitement adjuvant pour les patientes avec un cancer du sein opérable Tableau 6-1: Ratio proportionnel de mortalité (%), par cancer du sein, femmes, par âge, Belgique, Tableau 6-2: Taux d incidence standardisés pour l âge (pop. européenne), cancer du sein, par régions, Belgique, Tableau 6-3 Proportion de femmes du groupe cible (50-69 ans) ayant bénéficié d une mammographie au cours de deux dernières années par région Tableau 6-4: Couverture totale par période de 2 ans par région, femmes ans Tableau 6-5: Circonstances du diagnostic du cancer du sein en Région wallonne et flamande chez les femmes âgées de 50 à 69 ans en %, par rapport Tableau 7-1: Performance de la mammographie chez les femmes avec ou sans antécédents familiaux Tableau 7-2: Cancers supplémentaires détectés par l échographie chez des femmes à haut risque génétique Tableau 7-3: Stratégie de prise en charge des femmes à haut risque, avec des antécédents Tableau 7-4: familiaux Résultats des études sur l efficacité du Tamoxifène dans la prévention du cancer du sein Tableau 7-5: Effets secondaires enregistrés dans l étude NSABP P Tableau 8-1: Interprétation des résultats du test Tableau 8-2: Principaux facteurs qui influencent la densité du sein Tableau 9-1: Risque relatif de mortalité liée au cancer du sein, études randomisées contrôlées sur la mammographie de dépistage chez des femmes âgées de 40 à 49 ans au moment de leur admission à l'étude, méta-analyse de Hendrick Tableau 9-2: Risque relatif de mortalité par cancer du sein, méta-analyses sur les études concernant la mammographie de dépistage du cancer du sein chez les femmes de 40 à 49 ans au moment de leur admission à l étude Tableau 9-3: Effets potentiels de la mammographie de dépistage non liés à la mortalité Tableau 9-4: Taux de faux positifs pendant le dépistage par mammographie selon l âge Tableau 9-5: Résultats de l étude randomisée sur l auto-examen des seins à St. Pétersbourg (Russie) Tableau 12-1: Caractéristiques générales des programmes de dépistage du cancer du sein organisées en Europe. Version adaptée VI

13 Figures Figure 2-1: Dessin anatomique du sein Figure 3-1: Risque cumulé de cancer du sein chez les porteurs des mutations BRCA Figure 4-1: Risque relatif de décès selon l âge lors du diagnostic parmi des femmes non traitées (haut) et traitées par thérapie systémique (en bas) Figure 4-2 : Survie en fonction de la taille de la tumeur Figure 5-1 : Mécanisme d action des inhibiteurs de l aromatase et du Tamoxifène Figure 6-1: Taux brut de mortalité par cancer du sein (pour cent mille), par âge, femmes, Belgique, Figure 6-2: Evolution des taux bruts de mortalité par cancer du sein, par âge, femmes, Belgique, Figure 6-3: Evolution du taux brut (crude rate) de mortalité (pour cent mille) et du taux standardisé (*) pour l âge (ASMR) par cancer du sein, Belgique, Figure 6-4: Evolution des taux spécifiques de mortalité standardisés* pour l âge, cancer du sein, femmes, par région, Belgique, Figure 6-5: Nombre absolus et taux spécifiques d incidence par âge du cancer du sein, femmes, Belgique, Figure 6-6: Taux spécifiques d incidence par âge, cancer du sein, femmes, Flandre, Figure 6-7: Taux spécifiques d incidence par âge, cancer du sein, femmes, Anvers, Figure 6-8: Taux d incidence standardisés par âge (Population mondiale de référence), estimés dans tous les pays du monde, cancer du sein, Figure 6-9: Taux d incidence standardisés pour l âge (Population mondiale de référence), cancer du sein, Europe, Figure 6-10: Taux de mortalité standardisés pour l âge (Population mondiale de référence), estimés dans tous les pays du monde, cancer du sein, Figure 7-1: Histoire naturelle de la maladie avec l intervention du dépistage Figure 9-1: ésultats des méta-analyses en fonction de la durée de suivi (RR et I.C. 95% ) VII

14 Annexes Annexe 1 : Les sources des données disponibles sur le cancer du sein en Belgique Annexe 2: Classification ACR (American College of Radiology) (3;4) Annexe 3: USPSTF: classification des recommandations et qualité des preuves Annexe 4: Groupe d étude canadien sur les soins de santé préventifs : qualité des preuves et classification des recommandations VIII

15 Résumé Résumé Avec environ nouveaux cas et décès chaque année en Belgique, le cancer du sein est la première cause de morbidité et mortalité par cancer chez la femme. L incidence du cancer du sein croit avec l âge: faible avant 35 ans, elle augmente jusqu à 80 ans. Cette augmentation est plus marquée t entre 35 et 55 ans. Trois cancers du sein sur quatre se déclarent chez des femmes de 50 ans ou plus. En 1998, nouveaux cas de cancer du sein ont été rapportés chez les femmes en Belgique âgées de 40 à 49 ans, sur un total de cas. Les femmes âgées de 40 à 49 ans ne constituent pas un groupe homogène: le taux d incidence chez les femmes entre 45 et 49 ans est le double du taux d incidence parmi les femmes entre 40 et 44 ans. Cette différence fait penser à l existence de deux souspopulations dans le groupe ans. Il faudrait tenir compte de cette observation dans les réflexions concernant l âge à partir duquel il serait souhaitable de commencer le dépistage systématique du cancer du sein. Plusieurs facteurs de risque sont connus en ce qui concerne le cancer du sein mais l âge reste l élément le plus déterminant. Il existe des formes héréditaires de cancers du sein caractérisées par la présence de mutations génétiques dans environ 5%-10% des cas. Le risque de cancer du sein est plus élevé: dans le cas d antécédents familiaux en cas de premières règles précoces ou de ménopause tardive en l'absence de grossesse ou si le premier enfant est né à un âge avancé en présence de certaines pathologies bénignes telles que la néoplasie lobulaire in situ, l hyperplasie atypique Certains facteurs de risque sont moins nets ; il s agirait notamment de l alimentation, l obésité, la consommation d alcool, le tabac, les pesticides, la pilule contraceptive ou le THS. L allaitement au sein aurait un effet protecteur ainsi que le fait de pratiquer une activité physique. Dans la majorité des cas, il n existe pas de facteur de risque particulier. Cependant certaines femmes présentent un risque plus élevé soit en raison d antécédents familiaux, soit parce qu elles sont porteuses d une mutation génétique ou parce qu elles ont des antécédents, comme une hyperplasie atypique découverte à l occasion d une biopsie mammaire. La forme la plus fréquente de cancer du sein (épithélioma canalaire ou adénocarcinome canalaire invasif) résulte d une prolifération des cellules qui ressemblent à celles qui constituent les canaux lactifères ou galactophores (épithélium canalaire) et qui envahissent la partie fibreuse ou adipeuse du sein (conjonctif). A l origine, les cellules tumorales se développent dans le réseau lactifère sans envahir le conjonctif, stade désigné in situ. Ces 1

16 Résumé «cancers in situ» peuvent exister pendant une longue période avant d évoluer vers le cancer invasif qui devient potentiellement métastatique c'est-à-dire capable de libérer des cellules cancéreuses à distance du sein et atteindre d autres organes. Une fois en migration, ces dernières vont se disséminer soit par les vaisseaux lymphatiques pour atteindre les ganglions voisins, en particulier dans l'aisselle, soit par les vaisseaux sanguins pour donner des métastases à distance, principalement dans le foie, les poumons et les os. Le cancer du sein est une maladie hétérogène avec des variations d une femme à l autre en terme de temps de croissance et de potentiel métastatique. Le décès par cancer du sein est causé le plus souvent par une dissémination métastatique, rarement par l évolution locale ou régionale. Plusieurs études suggèrent que les cancers du sein sont plus agressifs chez les femmes âgées de 40 à 49 ans. Le pourcentage de cancers de mauvais pronostic (haut grade histologique, taille >2 cm, envahissement ganglionnaire) serait plus élevé chez les femmes de ans que chez celles de 50 ans et plus. La progression tumorale serait aussi plus rapide avec une phase préclinique raccourcie. Ces caractéristiques pourraient avoir des conséquences en ce qui concerne l intervalle entre deux mammographies de dépistage chez ces femmes: il sera logiquement plus court par rapport à celui prévu pour les femmes de plus de 50 ans. Cependant, la qualité méthodologique des données scientifiques disponibles sur l histoire naturelle de la maladie est trop faible pour pouvoir conclure sur des différences possibles entre les cancers du sein chez les femmes de ans et celles de 50 ans et plus. Des recherches supplémentaires s imposent dans ce domaine. Plusieurs circonstances amènent la femme à consulter, la plus fréquente est la palpation d'une tumeur, une «boule» dans le sein. Le diagnostic reposera sur les résultats des techniques suivantes: examen clinique (anamnèse, inspection et palpation), mammographie diagnostique, échographie, ponction à l aguille fine ou biopsie (microbiopsie et/ou biopsie chirurgicale). La prise en charge est aujourd hui très souvent le résultat de l association de différents traitements disponibles dont les principaux sont la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie et l hormonothérapie. Le choix des différentes combinaisons de traitements est basé d une part sur l âge de la femme, et d autre part sur les caractéristiques de la tumeur: taille, type et grade histologique, stade et présence de récepteurs hormonaux. En l'absence de méthodes efficaces en matière de prévention primaire, la seule mesure préventive disponible à l heure actuelle est le dépistage. Plusieurs techniques sont proposées: auto-examen, examen clinique et mammographie. La mammographie conventionnelle est la seule méthode à avoir fait preuve d efficacité dans la réduction de la mortalité spécifique due au cancer du sein chez les femmes de plus 2

17 Résumé de 50 ans. L examen clinique et l auto-examen des seins ne sont par contre pas recommandés comme tests de dépistage. La mammographie de dépistage permet de détecter des tumeurs à un stade précoce, lorsqu elles sont de petite taille et donc de bon pronostic. Grâce au dépistage, le traitement est plus souvent conservateur (sans ablation du sein) et les chances de guérison sont améliorées. Le dépistage du cancer du sein sur base des résultats des études réalisées est justifié chez toutes les femmes de 50 à 69 ans; il est recommandé de pratiquer une mammographie tous les deux ans. Plusieurs facteurs peuvent affecter la performance de la mammographie, notamment ceux liés à l appareillage utilisé, à l acte technique (positionnement des seins et compression) et à la lecture des clichés. La densité des seins diminue également la sensibilité de la mammographie ; elle est presque de 100% dans les seins graisseux mais de 48% dans les seins les plus denses. La densité mammaire à son tour est influencée par l âge, certains facteurs liés à la vie reproductive comme le cycle menstruel, l utilisation d une thérapie hormonale de substitution ou du Tamoxifène. Les données de la littérature suggèrent que les performances de la mammographie de dépistage sont moins bonnes chez les femmes âgées de 40 à 49 ans, en raison d une densité des seins supérieure à celle des femmes de plus de 50 ans. Les données actuelles ne permettent pas de proposer un autre test de dépistage (imagerie par résonance magnétique, échographie) pour remplacer la mammographie classique. Le rôle de l échographie se limite à des investigations complémentaires après la mammographie afin de caractériser une lésion suspecte ou pour guider l aiguille dans l exécution d une biopsie. Elle serait indiquée également chez les femmes de moins de 50 ans et chez les femmes avec des seins denses, en complément de la mammographie pour augmenter la sensibilité du dépistage. Il semble que la résonance magnétique (IRM), en raison de sa sensibilité plus élevée, soit une bonne alternative à la mammographie conventionnelle pour le dépistage du cancer du sein et la surveillance chez les femmes à risque majoré de type héréditaire. Un certain nombre d études a prouvé l équivalence entre la mammographie classique et la mammographie numérique dans le cadre de dépistage de masse. De plus en plus de services d'imagerie utilisent uniquement les techniques numériques. Par exemple, en 2003, un projet de télémammographie a été lancé à Bruxelles dans le cadre du programme national de dépistage du cancer du sein. La Communauté flamande de son côté souhaite à court terme rendre possible le dépistage par mammographie numérique à la place de la mammographie conventionnelle. Néanmoins les obstacles techniques et le coût de la mammographie numérique continuent à constituer un frein à une diffusion plus large de la technique. La réduction de la mortalité par cancer du sein chez les femmes de 50 à 69 ans ayant participé aux études randomisées sur l efficacité du dépistage du cancer du sein est estimée à environ 30%. Pour les femmes âgées de 40 à 49 ans, on ne dispose à l heure actuelle que d indications limitées en terme de réduction de la mortalité. 3

18 Résumé Les résultats provenant des 8 études contrôlées randomisées et des méta-analyses rassemblant toutes les données de ces études donnent une réduction de 20% de la mortalité pour les femmes entre40 et 49 ans. La majorité de ces études n étaient toutefois pas conçue au départ pour étudier l efficacité du dépistage chez les femmes âgées de 40 à 49 ans. La réduction de mortalité observée est donc remise en question. Elle pourrait en effet être attribuée en partie à des mammographies effectuées chez ces femmes entrées dans l étude avant l âge de 50 ans mais pratiquées en fait après cette limite d âge. Une étude incluant des femmes de 40 ou 41 ans à été mise en place en Grande-Bretagne afin de pouvoir trancher la question; il est prévu d assurer un suivi échelonné sur 10 ans, donc avant que ces femmes n atteignent la cinquantaine. Il est établi en tout cas que le dépistage du cancer du sein chez les femmes de ans est moins efficace que parmi les femmes de 50 ans et plus. Ce phénomène est attribué à une faible incidence des cancers dans cette tranche d âge, aux caractéristiques des tumeurs qui sont plus agressives et à une moins bonne sensibilité de la mammographie. A part des bénéfices incertains et apparaissant plus tardivement chez les femmes jeunes par rapport à celles plus âgées, le dépistage par mammographie a aussi des inconvénients plus importants parmi les femmes de ans que chez les femmes plus âgées: plus de faux positifs et de faux négatifs, plus de sur-diagnostic, plus de sur-traitement et risque radiogénique plus élevé. Une conférence d experts a été organisée à Bethesda en 1997 ; la recommandation de la majorité des experts a été de limiter le dépistage systématique du cancer du sein à la tranche d âge de 50 à 69 ans. Malgré cela, le dépistage systématique du cancer du sein démarre à partir de 40 ans dans la plupart des programmes aux Etats-Unis. Sur base du consensus des experts au niveau de la Communauté européenne, le dépistage par mammographie pour les femmes âgées de 40 à 49 n est pas recommandé. La preuve en ce qui concerne les effets bénéfiques en terme de survie n a pas été jugée comme étant suffisante. Cette position est défendue également au Canada. Il n a pas encore été possible de vérifier si le cancer du sein chez les femmes à haut risque a un pronostic pire que chez les autres femmes. De nombreux débats portent sur la nécessité d adapter ou non les mesures préventives pour les femmes à haut risque. La discussion se complique du fait que chez ces femmes la plupart des cancers se manifestent avant 50 ans. Or, il est prouvé que la performance du dépistage par mammographie chez les moins de 50 ans est moins bonne en raison d une densité mammaire plus élevée. Un protocole de surveillance proposé pour les femmes à haut risque de cancer du sein consiste en un suivi clinique, une surveillance mammographique intensifiée, avec si nécessaire une échographie et une IRM, des mesures de prévention primaire concernant l alimentation et le style de vie, et éventuellement l ablation prophylactique des deux seins (en présence des gènes BRCA). 4

19 Résumé Un certain nombre d études internationales ont étudié le rapport coût-efficacité du dépistage dans les différents groupes d âge. La comparaison des résultats de ces études n est pas aisée en raison des nombreuses différences observées entre les programmes de dépistage étudiés, notamment en ce qui concerne la fréquence des examens de dépistage et les groupes d âge dépistés. Néanmoins, toutes les études ont montré que le dépistage systématique du cancer du sein chez les femmes de 40 à 49 ans avait un rapport coûtbénéfice moins favorable que le dépistage chez les femmes de 50 à 69 ans. Ces différences seraient liées à une incidence plus faible du cancer du sein chez les femmes jeunes mais aussi à une fréquence plus élevée de faux positifs. En Belgique, un programme organisé de dépistage du cancer du sein a été mis sur pied à partir de 2001 pour les femmes de 50 à 69 ans. Ces dernières peuvent bénéficier d une mammographie de dépistage gratuite tous les deux ans sur base d une lettre d invitation ou d une prescription par le médecin généraliste ou le gynécologue. La mammographie est réalisée dans des unités de mammographie agréées par les Communautés; un programme de double lecture a été mis en place pour augmenter la sensibilité du dépistage. Les femmes de 40 à 49 ans ne sont pas reprises dans le programme. Ce programme connaît pour l instant un succès mitigé. Les femmes n y participent pas suffisamment et une partie du corps médical préfère l examen sénologique complet. Ce dernier, constitué d un examen clinique, d une mammographie et d une échographie, n offre aucune garantie en matière de qualité indispensable dans un programme de dépistage. La mammographie est réalisée dans des unités de mammographie qui ne sont pas nécessairement agréées pour la mammographie de dépistage et ne respectent donc pas les critères de qualité définis dans le cadre du programme organisé. L échographie est pour sa part un examen pour lequel aucun critère de qualité n a été fixé, sans parler de l examen clinique. La couverture totale en matière de mammographie (mammographie de dépistage et diagnostique) en Belgique pour les années 2001 et 2002 a été évaluée à 50% environ. Si l on ne tient compte que des mammographies de dépistage ce pourcentage baisse à 14%. Or, un tel programme doit, pour être efficace, atteindre une participation d au moins 70% des femmes. Il est donc nécessaire de continuer à informer les femmes sur la possibilité qui leur est offerte de participer gratuitement au programme de dépistage et à les motiver à y participer. Il faut en même temps insister auprès du corps médical en ce qui concerne les avantages du programme et les convaincre de prescrire pour les femmes du groupe cible une mammographie de dépistage (appelée Mammotest en Communauté française) plutôt qu un bilan sénologique classique. Avant la mise en route du programme national, des projets pilotes existaient sur l initiative d universités, de provinces, de communes ou d associations de médecins généralistes. La tranche d âge ciblée par ces programmes était celle des femmes âgées de ans, sauf pour les programmes de Gand et Liège où le dépistage était proposé à 5

20 Résumé partir de 40 ans. Tous ces projets pilotes se sont arrêtés depuis lors, sauf dans la province de Liège où l on continue à offrir un dépistage gratuit aux femmes âgées de 40 à 49 ans. La plupart des pays européens ont mis en place des programmes organisés de dépistage du cancer du sein, soit au niveau national, soit au niveau régional. Presque tous sont basés sur un système d invitation des femmes à se présenter pour une mammographie bisannuelle. Certains prévoient également un examen clinique. Des 19 programmes actuellement en cours, quatre recommandent le dépistage dès l âge de 40 ans et un à partir de 45 ans. En conclusion, les données scientifiques actuelles ne permettent pas de justifier l extension du programme national de dépistage du cancer du sein en Belgique aux femmes âgées de 40 à 49 ans. Le bénéfice du dépistage pour ces femmes est incertain et controversé. La priorité doit donc aller à la population cible des femmes de 50 à 69 ans. Il est nécessaire d optimaliser le programme pour cette tranche d âge, en répondant aux critères de qualité définis au niveau européen. En attendant les résultats des nouvelles études, le médecin devra nouer un dialogue avec chacune des femmes qui se trouve dans la tranche d âge ans. Les avantages et les inconvénients du dépistage seront discutés afin de permettre à la femme de prendre une décision en connaissance de cause. 6

21 Introduction 1. Introduction Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent et la principale cause de mortalité par cancer chez les femmes. L incidence est faible avant 35 ans, puis augmente jusqu à 80 ans. Cette augmentation est plus marquée entre 35 et 55 ans. Dès lors, il est important d identifier les mesures de prévention efficaces en matière de réduction de la mortalité liée à cette cause de maladie. Le seul outil de prévention qui a fait jusqu à présent preuve de son efficacité en terme de réduction de mortalité par cancer du sein est le dépistage par mammographie. Un dépistage consiste à identifier, dans une population supposée saine, une maladie à un stade précoce, voire un facteur de risque détectable avant le déclenchement de cette maladie. Suite au dépistage par mammographie dans le cadre de programmes de dépistage organisés, une réduction d environ 30% de la mortalité par cancer du sein est clairement démontrée et acceptée sans controverse chez les femmes âgées de 50 à 69 ans. Dans cette tranche d âge, le dépistage systématique est donc recommandé. La plupart des pays occidentaux ont donc établi leurs recommandations en matière de dépistage par mammographie pour les femmes de plus de 50 ans dès les premiers résultats significatifs des études contrôlées randomisées. Ces recommandations se sont vues ensuite confortées par les résultats des méta-analyses. Si l utilité du dépistage dans cette tranche d âge, malgré les nombreuses critiques des auteurs danois Gøtzsche et Olsen (1), est un fait acquis à présent il n en va pas de même pour le dépistage des femmes âgées de 40 à 49 ans: la question concernant l extension du dépistage à ces femmes plus jeunes reste un sujet de controverse. En Europe, sur les dix neuf pays ayant mis en place un programme de dépistage, seuls quatre pays ont fixé l âge d entrée dans le programme de dépistage à 40 ans (Islande, Suède, Portugal et Grèce). Un pays a fixé cette limite à 45 ans (Espagne). En Belgique, un programme de dépistage organisé du cancer du sein dans la population générale a été mis en place en 2001 selon les modalités recommandées par le programme européen «l Europe contre le Cancer». Les modalités du dépistage prévoient la réalisation d une mammographie tous les deux ans chez toutes les femmes âgées de 50 à 69 ans qui ne font pas encore l objet d un traitement pour cancer du sein et qui ne subissent pas de contrôle régulier du fait d un risque élevé de cancer du sein 1. Les décideurs politiques se sont posé la question de savoir si à l heure actuelle il ne serait pas opportun d étendre ce programme aux femmes âgées de 40 à 49 ans. 1 Moniteur belge 22/12/2000 Protocole visant une collaboration entre l Etat fédéral et les Communautés en matière de dépistage de masse du cancer du sein par mammographie 7

22 Introduction 8

23 Définitions, histopathologie, classifications 2. Définitions, histopathologie, classifications Lecture rapide Le terme "cancer ou tumeurs malignes du sein" représente un groupe très hétérogène de proliférations cellulaires dites néoplasiques de la glande mammaire qui diffèrent tant du point de vue histologique (morphologie et architecture tissulaire microscopique) que de leur potentialité évolutive. Toute prolifération cellulaire n est cependant pas maligne (potentiellement agressive) et certaines masses ou «boules» mammaires peuvent très bien correspondre à des tumeurs (terme dérivant de tuméfaction ou gonflement) bénignes telles les fréquents fibroadénomes et kystes. Le stade le plus précoce de cancer du sein, dit in situ, est une forme très particulière de prolifération cellulaire maligne qui reste confinée aux canaux galactophores et prend donc l aspect, non pas d une masse ou d une boule, mais plutôt d un réseau filiforme, capillaire microscopique. Ce groupe de cancer in situ constitue le précurseur des cancers invasifs qui sont alors capables de dissémination lymphatique ou sanguine. Cependant la forme in situ n évolue pas toujours inexorablement vers une forme infiltrante et peut même parfois stagner, peut être régresser. Ces cancers in situ sont le plus souvent impalpables mais sont décelés par la mammographie grâce aux microcalcifications qui les accompagnent. Plusieurs classifications des cancers in situ existent ; elles sont basées sur le type histologique, le grade nucléaire et la présence de nécrose. Le cancer in situ «canalaire» est le plus fréquent ; il représente environ 17% des cancers du sein. Le cancer in situ «lobulaire», actuellement dénommé néoplasie lobulaire in situ depuis 2004 par l OMS est beaucoup moins fréquent ; il ne représente que 1% des lésions malignes du sein et est plutôt considéré comme un facteur de risque que comme un véritable cancer. La capacité invasive de la forme classique de cancer du sein représente le principal signe de malignité, d agressivité d'une tumeur : celle-ci déborde son siège d'origine (c'est-à-dire les canaux galactophores de la forme in situ) pour s'étendre dans les tissus voisins (conjonctif adipeux ou fibreux du sein), les vaisseaux lymphatiques et sanguins puis à distance (métastase). Le type histologique du cancer invasif a une valeur pronostique reconnue. Le grade histologique (de I à III) des tumeurs est basé sur des paramètres morphologiques ; il indique le niveau de différenciation du cancer. Les cancers de grade I sont mieux différenciés tandis que les cancers de grade III le sont moins. Les cancers indifférenciés ont habituellement une évolution plus grave et plus rapide que les cancers différenciés, mais ils sont en général aussi plus sensible aux traitements. La classification TNM est basée sur le principe de l extension anatomique déterminé par la clinique et l histopathologie. A la base du système T (tumor-tumeur), N (nodes-ganglions), M (metastasismétastases) il y a l idée de coder l extension locale, régionale ou générale. La Classification Internationale des Maladies est utilisée pour le codage des causes de décès. Depuis 1998 c est la 10 ème version de cette classification qui est utilisée. La CIM-9 est encore utilisée en Belgique pour le codage des données relatives aux patients hospitalisés dans le cadre du Résumé Clinique Minimum. L ICD-O est une double classification qui prévoit des systèmes de codage à la fois pour la localisation (topographie) et l histologie (morphologie). Elle est actuellement à sa troisième version. 9

24 Définitions, histopathologie, classifications 2.1 Définition 2.2 Les tumeurs mammaires 2.3 La classification TNM pour les tumeurs malignes 2.4 Les cancers mammaires selon la Classification Internationale des Maladies (OMS) 2.5 Les cancers mammaires selon la Classification Internationale des maladies pour l oncologie (ICD-O, OMS) 2.1. Définition La notion de Cancer du sein relève d une nomenclature générique qui fait référence à tout un ensemble de proliférations néoplasiques de la glande mammaire qui diffèrent tant du point de vue histologique qu en ce qui concerne leur comportement évolutif. Le terme de cancer du sein ne désigne que les tumeurs malignes, potentiellement agressives, du sein tandis que le terme de tumeur du sein désigne à la fois les tumeurs malignes et bénignes. Le terme carcinome ou «épithélioma» est parfois utilisé, comme synonyme de cancer. En réalité carcinome est un terme spécifique de morphologie microscopique (histologique) qui désigne les plus fréquents des cancers du sein d origine épithéliale c est-à-dire dérivant des unités sécrétoires (lobules) ou des canaux lactifères (2). Le cancer du sein est une prolifération maligne des cellules épithéliales au niveau canalaire ou lobulaire (Figure 2-1). Le cancer du sein humain est une maladie clonale : une seule cellule transformée - le résultat final d'une série de mutations somatiques, acquises ou germinales (héritées) - peut exprimer le plein potentiel malin, dans une série d'événements qui se produisent d'une façon séquentielle et aléatoire. Ainsi, le cancer du sein peut exister pendant une longue période comme maladie localisée non invasive (in situ) ou bien invasive mais pas métastatique ou invasive et métastatique. 10

25 Définitions, histopathologie, classifications Figure 2-1: Dessin anatomique du sein Cellules lobulaires Lobule Canal galactophore Canaux galactophores Lobules Aréole Mamelon Tissu conjonctif Source: Les tumeurs mammaires La description des lésions utilise le lexique de l American College of Radiology (3) Tumeurs bénignes du sein Les tumeurs bénignes du sein se développent au détriment des structures épithéliales (canaux et lobules), conjonctives (tissu fibreux et adipeux) et parfois des deux. La généralisation du dépistage du cancer du sein, que ce soit le dépistage individuel ou un dépistage de masse organisé, amène à découvrir beaucoup de lésions ou tumeurs bénignes uniquement détectable par la radiologie notamment à cause des microcalcifications qui les accompagnent. Les adéno-fibromes ou fibroadénomes Ce sont les tumeurs bénignes les plus fréquentes. Elles apparaissent préférentiellement chez la femme jeune entre 15 et 30 ans et est découverte le plus souvent avant 30 ans. Ce sont des tumeurs nodulaires d origine mixte, épithéliale glandulaire (adéno) et conjonctive (fibrome) de tailles diverses, uniques ou multiples. 11

26 Définitions, histopathologie, classifications Il n'y a généralement pas de récidive après exérèse chirurgicale. Le risque de dégénérescence ultérieure ou l'association à un cancer est rare (0,1% des fibroadénomes). Certains régresseraient spontanément, d'autres pourraient se transformer en tumeur phyllode. Les kystes Les kystes sont les lésions mammaires parmi les plus fréquentes. Ils se présentent comme solitaires de grande taille ou comme kystes multiples. Ils sont remplis de liquide secrété par les cellules d un ou plusieurs canaux galactophores fermés. Le traitement le plus simple est l évacuation du liquide par ponction. Ils se constituent entre 25 et 45 ans avec une prédominance autour de la quarantaine. Leur transformation maligne est rare. Ils disparaissent classiquement au moment de la ménopause. Tumeur phyllode La tumeur phyllode représente 0,3 à 4% des tumeurs du sein chez la femme. Il existe 4 stades : du bénin (stade I) au malin (stade IV sarcome). Il s agit le plus souvent d une masse bénigne molle, bosselée ou polylobée, mobile. Elle refoule les tissus avoisinants et est parfois responsable d'anomalies inquiétantes de la peau, quand elle est de grande taille. Il n'y a pas d'atteinte ganglionnaire, mais les ganglions peuvent être augmentés de taille dans 20% des cas à cause de l'inflammation. Les 3/4 des cas surviennent entre 40 et 50 ans, mais, il n'y a pas d'âge préférentiel. Elle est exceptionnelle chez la jeune fille avant 20 ans contrairement au fibroadénome, lésion strictement bénigne appartenant à la même famille des tumeurs fibro-épithéliales. Le traitement est chirurgical, le taux de récidive étant inversement proportionnel à la taille de la marge de sécurité enlevée autour de la tumeur. Adénome L adénome est une prolifération épithéliale pure (adénome lacté chez la femme jeune avant 40 ans enceinte ou allaitante, ou adénome tubuleux). Le diagnostic est fait par l'histologie au cours d'une intervention chirurgicale. Il ne présente pas de risque de dégénérescence cancéreuse. Lipome Le lipome est une prolifération bénigne, assez rare, du tissu conjonctif graisseux; elle est entourée d'une capsule qui la limite du tissu adipeux ou fibreux normal. Il s agit d une masse molle et mobile ne nécessitant aucun traitement. Il ne présente pas de risque de dégénérescence cancéreuse. L age typique d apparition est aux alentours de 45 ans. 12

27 Définitions, histopathologie, classifications Papillome intracanalaire Le papillome intracanalaire est une tumeur bénigne développée à partir du canal galactophore et qui croît dans la lumière du canal à la manière d un bourgeon ou d une végétation. La tumeur est soit unique et souvent rétromamelonnaire (papillome solitaire) soit multiple et périphérique au niveau des lobules. Le papillome solitaire apparaît généralement après 50 ans alors que la papillomes multiples périphériques apparaissent plus tôt (40 ans). Ces derniers sont reconnus par certains auteurs comme un facteur de risque de développer un cancer du sein. Calcifications Les calcifications sont composées par un dépôt de sels de calcium dans les tissus (phosphate ou oxalate de calcium). Ces calcifications peuvent apparaître en cas de modification des sécrétions au niveau cellulaire avec une concentration plus élevée en sels calciques qui précipitent par exemple dans la lumière d un canal ou d un kyste.. Un autre mécanisme dans la genèse des calcifications est basé sur la mort cellulaire par suite, par exemple d'une hyperplasie (prolifération cellulaire non cancéreuse). La cellule voit augmenter sa teneur en calcium, qui est fixé au niveau des mitochondries et de la membrane cellulaire. Cette dernière peut même émettre des vésicules chargées de calcium qui contribuent à la genèse des microcalcifications (au sens histologique, c'est-àdire non visibles sur les clichés de mammographie). Il s'ensuit souvent la mort cellulaire et les débris de cellules amassées, chargées de sels calciques, peuvent constituer alors les calcifications irrégulières visibles à la mammographie. Dans ce cas les microcalcifications seront significatives d une mort cellulaire quelle qu en soit la cause: lésions bénignes ou malignes sous-jacentes. La taille, le nombre, la forme, la distribution et la répartition des calcifications sont très variables; il en résulte de multiples aspects radiologiques. Par exemple, par rapport à leur taille on parle de macrocalcifications quand elles mesurent 1mm ou plus, et de microcalcifications quand elles mesurent entre 0,1-0,2 à 1 mm. Les constatations radiologiques (3;4) ne permettent pas d établir avec une absolue certitude la nature maligne ou bénigne des lésions tissulaires associées aux calcifications; on peut toutefois distinguer dans la grande variété des calcifications, 3 catégories 2 : 1. Formes dont la bénignité est à peu près sûre (calcifications rondes, punctiformes, annulaires, multiples, ou en cupules correspondent le plus souvent à des kystes, microkystes, adéno-fibromes, etc). 2 Il existe plusieurs classifications des calcifications. Ici on a utilisée le système BI-RADS (Breast Imaging reporting and Data System) de l American College of Radiology (3) 13

28 Définitions, histopathologie, classifications 2. Formes qui sont le plus souvent associées à des lésions bénignes, avec des réserves (calcifications fines, très étendues, poussiéreuses correspondent souvent à des phénomènes hyperplasiques, à des modifications microscopiques fibrokystiques mais parfois à un carcinome canalaire in situ de bas grade) 3. Formes suspectes de malignité (groupes de microcalcifications, plus irrégulières, grossières, branchées souvent significative d un carcinome canalaire in situ de grade intermédiaire ou élevé) Cancers in situ On reconnaît deux formes de cancer in situ : le carcinome canalaire in situ (CCIS) et le carcinome lobulaire in situ (CLIS) actuellement dénommé néoplasie lobulaire in situ (NLIS) (5). Le CCIS est le plus fréquent parmi les formes de carcinomes non infiltrants ; il représente 3-4%des cancers asymptomatiques et 17% des cancers détectés à la mammographie (6). Il s agit d une lésion précancéreuse dont les cellules néoplasiques restent confinées à l intérieur du galactophore. Le CCIS se distingue du carcinome infiltrant par l absence d effraction de la membrane basale sur laquelle il repose et qui le sépare du tissu conjonctif et des vaisseaux lymphatiques et sanguins. Il n'y a donc pas d envahissement du tissu conjonctif raison pour laquelle on parle de lésion précancéreuse. Cependant un cancer in situ présente un risque élevé de devenir infiltrant ; ses cellules risquent en effet à tout moment de rompre et de traverser la membrane basale. Il n évolue pas toujours vers une forme infiltrante et parfois stagne ou éventuellement régresse. Plusieurs études ont déterminé le risque d évolution d un CCIS vers un cancer invasif en l absence de traitement (6): à peu près un tiers des femmes ont développé un cancer du sein invasif dans le même sein durant un suivi de ans. Plusieurs classifications histologiques du CCIS existent et sont basées sur le grade le grade nucléaire, la présence de nécrose et la polarisation cellulaire. La plus couramment utilisée est celle décrite par Van Nuys (7) selon laquelle 3 catégories sont définies : 1. CCIS de haut grade nucléaire (Grade III) Cellules à noyaux irréguliers, pléomorphes avec ou sans nécrose cellulaire 3 Les critères cités par les différents auteurs sont très nombreux: nombre de calcifications (<30 plutôt bénin); forme du groupement (arrondie plus rassurant que triangulaire ou linéaire); nombre des groupements (si plusieurs, méfiance); aspect des calcifications (punctiformes, arrondies vaut mieux qu anguleuses);formes hétérogènes dans le même groupe = douteux ;âge >40 ans incite à la prudence 14

29 Définitions, histopathologie, classifications 2. CCIS de bas grade nucléaire (Grade I) Cellules à noyaux monotones réguliers ou légèrement pléomorphes sans nécrose. 3. CCIS de grade nucléaire intermédiaire (Grade II) Cellules à noyaux monotones réguliers ou légèrement pléomorphes avec nécrose, en général focal, non étendue. D autres approches de classification comme celle de Holland et coll. (8) et de l European Community Working Group for Breast Pathology (9) se distinguent par l importance attribuée à certains critères. Il est apparu récemment que les lésions constituées de cellules de grade nucléaire 4 élevé étaient plus agressives. Il n y a pas actuellement de vrai consensus entre les anatomopathologistes pour différencier une hyperplasie 5 atypique et un CCIS de bas grade. Certains auteurs estiment qu une lésion qui ne mesure pas plus de 2-3 mm devrait être considérée comme une hyperplasie atypique et non pas comme un carcinome in situ de bas grade(6). La néoplasie lobulaire in situ (NLIS)est beaucoup moins fréquent que le CCIS; il représente 0,5% des cancers asymptomatiques et 1% des cancers détectés à la mammographie. Cette lésion est souvent une découverte microscopique fortuite dans un fragment de tissu mammaire réséqué pour une autre raison. Le CLIS évolue plus souvent vers une forme invasive. Seulement 15 à 20% des femmes avec un diagnostic de NLIS développent un cancer invasif dans le même sein ou dans le sein controlatéral (cancer dans l autre sein) (6), raison pour laquelle elle est plutôt considérée comme un facteur de risque bilatéral Les cancers infiltrants Les cancers infiltrants sont composés par des cellules qui rappellent celles des canaux galactophores ou des lobules et sont alors définis respectivement comme canalaires (forme la plus fréquente) et lobulaires. 4 Le grade nucléaire se réfère au grade d atypie du noyau : plus le grade est élevé plus les mitoses sont fréquentes. 5 L hyperplasie est en effet un état pré-néoplasique qui peut soit se stabiliser, soit créer des lésions non malignes sans se transformer obligatoirement en cancer (10). L'hyperplasie atypique a longtemps été considérée comme une étape dans l'histoire naturelle du cancer du sein, antérieure au carcinome in situ. Actuellement ce concept est mis en question par certains pathologistes. Plusieurs études ont démontré un risque accru du cancer du sein chez les patientes avec une hyperplasie atypique. 15