Chimiothérapie neoadjuvante des cancers du sein. N.Bedairia, M.Marty: 01/2012 1

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1 Chimiothérapie neoadjuvante des cancers du sein N.Bedairia, M.Marty: 01/2012 1

2 Indications et Objectifs de la Chimiothérapie Neoadjuvante des cancers du sein Situation Objectifs Type de traietement neoadjuvan Stade IV au diagnostic 1) Traiter l'extension metastatique Chimiothérapie 2) Evaluer la sensibilité Traitement ciblé associé 3) Permettre un traitement conservateur HT Cancer du Sein Inflammatoire1) Réduire le risque de métastases Chimiothérapie 2) Permettre un traitement loco-régional sûr Traitement ciblé associé 3) Evaluer la sensibilité T>3-4 cm 1) Permettre un traitement conservateur Chimiothérapie 2) Evaluer la sensibilité Traitement ciblé associé 3) Réduire le risque de métastases HT T1a-b, haut risque évolutif 1) Evaluer la sensibilité Chimiothérapie 2) Réduire le risque de rechute locale Traitement ciblé associé 3) Réduire le risque de métastases N.Bedairia, M.Marty: 01/2012 2

3 Les Fondements de la Chiothérapie Neoadjuvante Etudes NSABP B-18 et B-27 N.Bedairia, M.Marty: 01/2012 3

4 Rappel des Critères de Jugement Histologiques Chevallier 1 Absence de résidu tumoral (sein + ganglions) ; 2) Persistance de carcinome in situ seul CIS seulement 3) Carcinome invasif avec altérations stromales (sein + ganglions) 4 ) Pas de modifications ou mineures Sataloff 1)Sein A; cellules dispersées <5% surface tumorale B reponse>50% C reponse <50% D Pas de réponse 2 Ganglions A : pn0, effet therap. B: pn0, pas effet therap C pn+, effet therap D : pn+, pas effet therap N.Bedairia, M.Marty: 01/2012 4

5 Protocole NSABP B-18 CS localisé Operable Stratification Age Taille tumorale clinique N Clinique Chirurgie AC X4 + TAM si > 50 ans AC X4 + TAM if > si > 50 ans Chirurgie N.Bedairia, M.Marty: 01/2012 5

6 NSABP B-18: réponses (685pts.) 100% 80% cpr ccr 60% 40% 20% 0% 43% 36% Clin 27% 9% Path pcr Réponse partielle CCI DCIS 4 5 N.Bedairia, M.Marty: 01/2012 Pas Ca 6

7 Protocole B-27: Etude de phase 3 à 3 bras de cancers du sein opérables Stratification Age T Clin N Clin 804 pts AC/21jx4 Puis chirurgie 805 pts AC/21jx4 DOCE100/21jx4 Puis chirurgie 802 pts AC/21jx4 Chirurgie DOCE100/21jx4 N.Bedairia, M.Marty: 01/2012 7

8 NSABP B-27: réponses histologiques complètes 26.1%* % 12.8%* 14.3%* n=784 n=783 n=777 *p<0.001 test d hétérogénéité Entre les groupes N.Bedairia, M.Marty: 01/2012 8

9 Survie, survie sans rechute et survie sans évènements dans les études NSABP B-18 et B-27 studies N.Bedairia, M.Marty: 01/2012 9

10 Survie en fonction de la réponse histologique dans l étude B-18 (Gauche) et B-27 (Droite) N.Bedairia, M.Marty: 01/

11 meta-analyse de 9 Essais Randomisés Publiés ( Mauri et al, JNCI 2005) N.Bedairia, M.Marty: 01/

12 Conclusions des Etudes Prospectives Randomisées du NSABP de CNA Le même régime thérapeutique permet une survie similaire qu il soit neoadjuvant, en «split-course» ou adjuvant (NSABP B18, NSABP B27). La pcr (absence de carcinome invasif résiduel) est le meilleur prédicteur de la SSR et de la possibilité de traitement conservateur Des CNA prolongées (8 cycles) permettent des taux de pcr plus élevés que des CNA plus courtes (4 cycles) Des régimes Séquentiels à base d Anthracyclines suivies de docetaxel ont permis les taux les plus élevés de pcr des patients HER2-ve patients (20-30% vs 10-20%) (NSABP B27) Une réponse clinique est observée chez 60-80% des patients et 20-30% peuvent bénéficier d un traitement conservateur. N.Bedairia, M.Marty: 01/

13 CNA: Anthracycline et Taxane Ref N pts Study arms pcr% Buzdar et al FAC x 4 Paclitaxel x 4 Dieras et al ACx4 ADx4 Evans et al ACx6 ADx6 Steger et al ECx3 ECx6 von Minckwitz et al AD/15j x 4 AC/21jx4 D x 4 Untch et al EP/21j x4 E(150)/14jx3 P(250) )/14jx3 von Minckwitz et al CR 2cycles : 6 ACD 38 6 ACD 38 2 ACD 4 cape-vnb % N.Bedairia, M.Marty: 01/

14 Conclusions des études randoisées de CNA avec taxanes Des régimes identiques ou très proches donnent des résultats différents en terme de pcr (AC D: 14-26%) pcr (absence de carcinome invasif résiduel) est le meilleur prédicteur de 1) SSR; 2) traitement conservateur Des CNA prolongées (8 cycles) permettent des taux de pcr plus élevés que des plus courts La Dose-densification nécessite des études de confirmation Une réponse clinique est observée chez 60-80% des patients et 20-30% peuvent bénéficier d un traitement conservateur. N.Bedairia, M.Marty: 01/

15 CNA et trastuzumab dans les formes HER2+ve Ref N pts Bras de l étude pcr% Burstein et al, P+trastuzumab 18 Buzdar et al, Px4 FAC x 4 4P+trastu 4FAC+Trastuzumab GETN(A)-1, D-CBDCA x6 + Trastuzumab 39 Hurley et al, D-DDP + Trastuzumab 17 Limentani et al, D-VNB/2w x 6 + Trastuzumab 39 Sikov et al, P-CBDCA x4 + trastuzumab REMAGUS, EC 4D 4EC 4D +Trastuzumab Horiguchi,J.e al Weekly P +CBDCA x 6 Weekly P +CBDCA x 6 + trastuzumab ABCSG 24, ED+trastuzumab EDC+trastuzumab GepparQuattro, EC-trastu x4 D-trastu x4 EC-trastu x4 D-cape-trastu x EC-trastu x4 D-trastu x4 Cape-trastu x N.Bedairia, M.Marty: 01/

16 CNA + Trastuzumab dans les cancers du sein localisés HER2+ Augmentation du taux de pcr (17-70%) La précocité du trastuzumab (depuis le début de la CNA) peut entrainer des taux de pcr + élevés L administration ultérieure adjuvante- de Trastuzumab (total = 12 mois) ne permet pas d évaluer l effet sur la SSR ou la SG sauf dans Remagus 02 ou il y a un effet majeur sur SSR, Survie sans M+ Pas de toxicité additionnelle même en cas d administration simultanée d anthracyclines et de trastuzumab N.Bedairia, M.Marty: 01/

17 REMAGUS 002: Logigramme Titre du diagramme Pre-inclusion (Stratification) HER2+ve HER2-ve Randomisation Randomisation 4 EC then 4 D 4 EC then 4 D Trastuzumab with D No trastuzumab Celecoxib + Celecoxib - N.Bedairia, M.Marty: 01/

18 Chirurgie: Traitement après la CNA (2) j après le cycle 8 En fonction de l évaluation pré et post CNA (IRM pas obligatoire) Radiotherapie: Systématique en cas de traitement conservateur ou de pn+ Traitement médical adjuvant Trastuzumab pour tous les ptes HER2+ve Hormonothérapie si RH+ Chimiothérapie en fonction des centres pour les patients pn+ après chirurgie N.Bedairia, M.Marty: 01/

19 Etude REMAGUS 02: Répartition des patientes HER2-ve: 220 pts Celecoxib 108 Celecoxib randomisées (1 violation majeure) ITT: 340 HER2+ve: 120 pts Trastu- 58 Trastu+ 62 Chir Chir Chir Chir RXT RXT TXT+T RXT+T Hormono manipulation si RH+ Hormono manipulation si RH+ T 1 an± Hormono manipulation T 1 an± Hormono manipulation N.Bedairia, M.Marty: 01/

20 REMAGUS 02: Chirurgie Groupe A1 Groupe A2 Groupe B1 HER2+ Groupe B2 HER2+; T Conservatrice 58 (54%) 56 (50%) 27 (47%) 29 (47%) Radicale 46 (43%) 52 (46%) 30 (53%) 33 (53%) Pas de chirurgie Curage axillaire Pas de Curage axillaire 4 (4%) 4 (4%) 1 (2%) 0 (0%) 104 (96%) 106 (94%) 57 (98%) 62 (100%) 4 (4%) 6 (6%) 1 (2%) 0 (0%) N.Bedairia, M.Marty: 01/

21 REMAGUS 02: Réponse histologique (Critères de Chevallier) Groupe A1 Groupe A2 Groupe B1 HER2 Groupe B2 HER2 trastu Grade 1 8 (7%) 11 (10%) 4 (7%) 12 (19%) Grade 2 4 (4%) 3 (3%) 7 (12%) 4 (6.5%) pcr 12 (11%) 14 (13%) 11 (19%) 16 (25.5%) Grade 3 47 (43.5%) 51 (45.5%) 32 (55%) 31 (50%) Grade 4 49 (45%) 47 (42%) 15 (26%) 15 (24%) N.Bedairia, M.Marty: 01/

22 REMAGUS: Courbes de Kaplan-Meier selon les 4 groupes de l essai (pop. globale) N.Bedairia, M.Marty: 01/

23 Cancers du sein localement évolués ou inflammatoires: étude rétrospective N Pts 193 (199 tumors) 205 (209 tumeurs) Diagnostic RH HER2/neu Biopsie chirurgicale Tests d affinité (10fM/mg proteine) Retrospectif (IHC+FISH) chirurgicale microbiopsies LBA IHC (>10% + cel. ) Prospectif (IHC+FISH+RT-PCR) P53 (test levure) Bilan d extension Retrospectif sur fragments à -180 C RX thorax Echo Abd-pelvienne Scintigraphie os NFS, Ca++, BH, CA 15.3 Prospectif RX thorax Echo Abd-pelvienne Scintigraphie os NFS, Ca++, BH, CA 15.3 N.Bedairia, M.Marty: 01/

24 Cancers du sein localement évolués ou inflammatoires: CNA N Pts CNA Entretien HT (199 tumeurs) Ca Bilat non inclus pour SSR SIM - CPM : 1.2g/m 2 j1 - EDOX 75mg/m 2 j1 -Q2 semaines, - 6 cycles -Trastu non disponible -(CMF FOM FEC)x2 -Si RH>100fM/mg 205 (209 tumeurs) Ca Bilat non inclus pour SSR ECT regimen -CPM 750mg/m2 j1 -EDOX75mg/m2 j1, -4cycles/3 semaines -puis -docetaxel 100mg/m2-4cycles/3 semaines -Trastuzumab avec T -Non -Tous RH+ N.Bedairia, M.Marty: 01/

25 Caractéristiques à la présentation (1) Variable SIM EC-T P N pts N. tumeurs T, N. (%) <0.001 T1/T2 0 (0)/27 (14) 3 (1)/53 (25) T3 82 (41) 96 (46) T4 90 (45) 57 (27) N, N. (%) 0.02 N0 42 (21) 70 (33) N1 112 (57) 106 (51) N2 39 (20) 27 (13) N3 3 (2) 6 (3) Type histologique; N. (%) 0.48 Canalaire 180 (90) 181 (87) Lobulaire 13 (7) 20 (10) Autres 6 (3) 8 (4) N.Bedairia M.Marty/

26 Caractéristiques à la présentation 2 Variable SIM EC-T P Grade histo, N. (%) <0.001 Grade 1/2 0 (0)/89 (47) 13 (6)/103 (50) Grade (53) 88 (43) CS inflammatoires <0.001 LABC 108 (54) 176 (84) IBC 91 (46) 33 (16) ROα N. (%) 0.12 Negatif 83 (43) 74 (36) Positif 108 (57) 133 (64) RP, no. (%) 0.83 Negatif 122 (64) 135 (66) Positif 68 (36) 71 (34) N.Bedairia M.Marty/

27 Caractéristiques à la présentation 3 Variable SIM EC-T P cerb2, no. (%) 0.53 Negatif 152 (82) 162 (79) Positif 34 (18) 44 (21) Triple negatf N. (%) 0.21 Non 130 (70) 155 (75) Oui 57 (30) 51 (25) P53, N. (%) 0.30 WT 79 (51) 85 (58) MUT 75 (49) 62 (42) NA N.Bedairia M.Marty/

28 pcr: paramètres pronostiques N.Bedairia M.Marty/

29 SSR à 6 ans SIM ECT LABC/ IBC ER-/ER+ DFS: 74% vs 39% at 10 years, P=0.008 DFS:51% at 6 years vs 66%, P=0.001, Triple neg Oui/non N.Bedairia M.Marty/

30 Paramètres pronostiques de la CNA N.Bedairia, M.Marty: 01/

31 T Prédicteurs de l efficacité de la CNA pcr SSR SG <3cm Grade 3 <3 <3 Ca Lob. Invas. Non positive positive RH -ve +ve +ve HER2 Variable -ve -ve Triple Nul Oui Negatif Negatif Proliferation Elevée Basse Basse Top2A Non Non Non P53 mutation Non sauf si agents lésant l ADN à haute dose Negatif sauf si pcr Negatif sauf si pcr CTC Non Negatif Negatif N.Bedairia, M.Marty: 01/

32 RH et CR: 135 pts sans trastuzumab (Remagus 02) ER+ve ER-ve PR+ve PR-ve HER2+ve HER2-ve Triple Neg N (%) 84 (62) 52 (38) 58 (43) 77 (47) 30 (22) 110 (78) 36 (21) % pcr p < < NS < N.Bedairia, M.Marty: 01/

33 mutations de P53 et pcr avec EC dose-dense N.Bedairia, M.Marty: 01/

34 Survie sans métastases et SG des pts avec CTC positives et negatives avant CNA (Remagus 02) (Bidard et al, 2009) N.Bedairia, M.Marty: 01/

35 Profils d expression génique et Cancer du Sein Sorlie T et al, PNAS, 98,2001 N.Bedairia, M.Marty: 01/

36 Gene expression profiling dans REMAGUS N.Bedairia, M.Marty: 01/

37 Mais le profil d expression est instable en analyse supervisée si associé aux autres prédicteurs (Valet et al 2009) Gene 1 Gene 2 Gene 3 Gene 4 AIC Se Sp M M2 MTUS1 SLS27A2 WHSC1L1 PPM1H M2S1 PRKAA2 RZW1 BSPRY SR M2S2 COPZ1 BNIP3L SLC27A2 TMEM N.Bedairia, M.Marty: 01/

38 Profil d expression génique et CNA Author Platform Gene Set Pts, CT Validation Data Rouzier et al Oligo-nucleotide Breast Intrinsic 534 probe sets 82, P FAC 66 genes predict pcr in basal, erbb2 Valet et al Oligo-nucleotide 1391 EC D Y add the same information to clinical data Liedtke et al PCR PI3KC 140; FAC or P FAC Liedtke et al Oligo-nucleotide GGI (97 probe sets) Rody et al Oligo-nucleotide Breast Intrinsic GGI N No relation between PI3K status and pcr 229, P FAC N GGI associated with pcr 50, TAC N erbb2 subgroup predict for pcr, not topoi 2α or MAPT Tordai et al Oligo-nucleotide 852 probe sets 133, P FAC N Proliferation and GGI predictive of PCR Ayers et al DNA 42, P FAC Y 74 genes predict pcr Chang et al Oligo-nucleotide Unselected 24, D N 92 genes ^redict for sensitivity to D Farmer et al Oligo-nucleotide 9 metagenes selected 63, FAC Y Stromal metagene associated with N.Bedairia, M.Marty: 01/2012 chemoresistance 38

39 Conclusion 1: CNA «non individualisée) CNA (Traitement neoadjuvant comportant une CT) A amélioré l opérabilité des stades III puis la possibilité de traitement conservateur des Avec des résultats à long terme identiques à ceux obtenus par la même chimiothérapie adjuvante. Les essais d adaptation de la CNA à la réponse clinique à deux cyles ne sont pas conclusifs Il permet l étude de nouvelles stratégies sans perte de chance pour les patientes N.Bedairia, M.Marty: 01/

40 Conclusion 2: CNA «personnalisée» CNA personnalisée Basée sur l histologie et la biologie tumorale cerb2+: trastuzumab lors CNA Triple negatif: endoxan/alkylant dose dense Autres paramètres à confirmer Etudes Genomiques predictives de la stratégie à court terme Des taux de pcr >50% doivent être l objectif de nouvelles études N.Bedairia, M.Marty: 01/

41 Conclusion 3: Questions en suspens Trouver les prédicteurs en fonction du type de CNA EN l absence de pcr, exploiter les différences entre tissu initial et post CNA Proposer aux pts à haut risque (+++ atteinte ganglionnaire résiduelle) des entretiens non crossrésistants (jusque là sans bénéfice établi) N.Bedairia, M.Marty: 01/

42 BACKUP SLIDES N.Bedairia, M.Marty: 01/

43 Evaluation preopératoire de la réponse à une CNA N.Bedairia, M.Marty: 01/

44 Evaluation conventionnelle Techniques Clinique, mammographie Echographie Reposent sur les modification souvent tardives de la taille tumorale, Manque de sensibilité et specificité Correlation médiocre avecd pcr N.Bedairia, M.Marty: 01/

45 >Antenne mammaire IRM de Contraste Acquisition des séquences T2 tridimensionnelles à l équilibre Séquences T1 1 jeu avant injection 5-8 jeux après injection de gadolinium Soustraction dynamique, reconstruction 3D, cinétique de captation et de relarguage du gadolinium N.Bedairia, M.Marty: 01/

46 IRM et CNA: réponse partielle N.Bedairia, M.Marty: 01/

47 Captation et libération dugd- DTPA après CNA N.Bedairia, M.Marty: 01/

48 DCE RMN et CNA Essentiellement petites séries avec des procédures d acquisition et traitement de l image très variables Valeur prédictive négative de 00% en l absence de modifications majeures Valeur prédictive positive de la pcr discutable Du fait des limitations dans la détection de petits foyers tumoraux ou de cellules ou groupes de cellules épars N.Bedairia, M.Marty: 01/

49 PET-Scan and NAC Mostly small series with highly variable image acquisition and processing Only tumours with a high Tumor/background ratio>5 prone to PET-Scan assessment Early reduction in SUV could be a fair predictor of response Poor sensitivity in assessing final response (minimal size of detected lesions=7 mm and decrease in SUV) The best exam for whole body work-up N.Bedairia, M.Marty: 01/

50 Tomosynthèse mammaire et Etudes en cours CNA Pas de conclusions possibles N.Bedairia, M.Marty: 01/

51 PET-Scan avant CNA N.Bedairia, M.Marty: 01/

52 Histologie: définition de la réponse après CNA N.Bedairia, M.Marty: 01/

53 Classification des réponses histologiques après CNA Author BREAST NODES TUMOUR VOLUME/ARE A HSTOLOGICA L RESPONSE Catégories Chevallier et al Y Y N ± 1 Absence de résidu tumoral ; 2) CIS only ;3) Invasive with stromal alterations 4 ) No or minor alterations Sataloff et al Y Y ± Y 1)BREAST A; scattered cells <5% Tum area ; B response>50% ; C response <50% ;D no effect 2) NODES: A pn0, therap.effect ; B: pn0, no therap.effect ; C pn+, therap.effect D : pn+, no therap.effect Fisher et al Y N N Y pcr or (pinv) Honkoop et al Y Y Y N Résidu tumoral minime ou évident Kuerer et al Y Y Y ± pcr ; résidu tumoral <1cm 3 ; >1cm 3 (sein) Vincent-Salomon et al Y Y Y ± pcr ; Réponse majeure (<5% B/N) ; stabilité Van der Hage et al Y Y Y N pcr ; no pcr Ogston et al Y Y Y O pcr ;réduction tumorale >30% ; 30% Symmans et al Y Y Y O Résidu tumoral exprimé en valeur continue N.Bedairia, M.Marty: 01/

54 OS en fonction de la Classification de Sataloff N.Bedairia, M.Marty: 01/

55 Miller and Payne : grade de raponse histologique Grade 1: Pas de modification ou altérations de quelques cellules tumorales sans réduction de la cellularité Grade 2: < 30% de réduction des cellules tumorales. Grade 3: Entre 30% et 90% de réduction des cellules tumorales. Grade 4: >90% de réduction des cellules tumorales. Grade 5: Pas de cellules malignes identifiables dans le volume tumoral. Présence de Carcinome in situ acceptée N.Bedairia, M.Marty: 01/

56 Réponses histologiques post NAC Grade 3: 30-90% reduction Grade 4: >90% loss of Grade 5: pcr In tumour cells tumour cells N.Bedairia, M.Marty: 01/

57 Modifications de la cellularité selon la taille tumorale histologique après NAC (Rajan et al, 2004) N.Bedairia, M.Marty: 01/

58 Modification de la cellularité de tumeurs cliniquement stables N.Bedairia, M.Marty: 01/

59 Réponses histologiques Reproductibles Pronostiques pcr Réponse ganglionnaire+++ N.Bedairia, M.Marty: 01/

60 Conclusion 1: non individualized NAC NAC (CT containing Neo adjuvant therapy) Have improved resecability of stage III then BCS for large T2 Maintaining long term results achieved by similar adjuvant therapy Excellent area to study new strategies without loss of chances for the patients N.Bedairia, M.Marty: 01/

61 Conclusion 2: individualized NAC NAC (CT containing Neo adjuvant therapy) Has now to be based on tumour pathology and biology predictive of pcr GEP and Genomic studies predictive of the most accurate strategy pcr rates >50% should be the target of new studies with correlated improved DFS and OS N.Bedairia, M.Marty: 01/

62 Conclusion 3: Challenges with NAC To obtain accurate predictors according to the type of therapy To exploit in the absence of pcr informations from initial and resicual tumour tissue To propose to the poor risk patients (+++ residual nodal involvement) adequate non X-resistant regimens N.Bedairia, M.Marty: 01/