Néoplasies Myéloprolifératives et thromboses: Ou en est-on en 2015?

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1 Néoplasies Myéloprolifératives et thromboses: Ou en est-on en 2015? Pr Stéphane Giraudier Laboratoire d Hématologie, Hôpital Henri Mondor UMRS1131, IUH, Saint Louis.

2 Cet intervenant : a déclaré ses liens d intérêt estime qu ils ne peuvent pas influer sur cette présentation Tous les orateurs ont reçu une déclaration de liens d intérêt.

3 Définitions Vaquez: Polyglobulie, Ht > 54%, inflation de la masse sanguine et plasmatique, JAK2V617F, Epo basse. Thrombocytémie essentielle: Plaquettes > JAK2V617F (50-60%), CALR (15-25%), MPLw515 (1-5%), sans fibrose médullaire et sans atteinte de la lignée rouge. Myélofibrose: Dépots de collagènes dans la moelle osseuse lié à une métaplasie dysplasique mégacaryocytaire. (peut-être primitive ou secondaire aux deux autres NMP).

4 NMP Pathologie de la seconde moitié de la vie (âge moyen ans) Impacte peu l espérance de vie chez les sujets de plus de 60 ans (espérance de vie à 60 ans en 2010 en France = 26 ans et espérance de vie après diagnostic de maladie de Vaquez =25 ans. Mais en fait: Risque de transformation (MF2 ou MDS/LAM):10% à 10 ans - 20% à 20 ans Risque de thromboses artérielles ET veineuses: 7,5% / an. Incidence cumulée :64,7% à 10 ans. En pratique, la thrombose est la première cause de mortalité des NMP à égalité avec les autres cancers et 4 fois plus important que les transformations en LAM+MF. En pratique peut-être un peu plus de thromboses dans PV que dans TE que dans MF et plus de thromboses artérielles que veineuses.

5 Facteurs de Risque / Facteurs pronostiques 1- Age (PV et TE) 2- ATCD de thrombose (TE) 3- FdR vasculaires 4-Leucocytose, thrombocytose 5-JAK2V617F allele burden 6-CALR 7-Cytoréduction 8- Aspirine 9- autres.

6 Proposition de score pronostic dans la PV (2011): ASH 2011 abs 634 (Tefferi et al.) Monday, December 12, 2011: 7:00 AM Room 6B (San Diego Convention Center) 1,263 Patients with Polycythemia Vera: Score : age: >70 ans (3 pts) 60-69ans (2 pts) <60ans (0 pt) GB> (1 pt) Classification survie médiane Bas risque : 0 pt 26,8 ans Int-1: 1-2 points 17,3 ans Int-2: 3 points 11 ans High: 4 points 7,5 ans

7 fact prono TOUS cohorte 1 (oligo) cohorte 2 (nationale) n age_diag <0, JAK2 >31% 0, triple neg 0, plaquettes non non non Hb <0, Ht <0, GB 0, PNN <0, Lympho 0, ND Mono 0, score ELN high 0, ATCD vasculaires non non non Evolution hemato 0, Splénomégalie 0,0244 ND + L. Roy, SFH 2014

8 Facteurs de Risque / Facteurs pronostiques 1- Age (PV et TE) 2- ATCD de thrombose (TE) 3- FdR vasculaires 4-Leucocytose, thrombocytose 5-JAK2V617F allele burden 6-Autre anomalie moléculaire 7-Cytoréduction 8- Aspirine 9- autres.

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12 Si les CV risk factors augmentent le risque, c est surtout vrai à partir de l association d au moins deux FdR p=0,0072 versus p=0,014 dans l étude de Montanaro.

14 Si les CV risk factors augmentent le risque, c est surtout vrai à partir de l association d au moins deux FdR p=0,0072 versus p=0,014 dans l étude de Montanaro. Les Taux de leucocytes? Ça dépend des études mais plutôt dans PV et probable dans TE si Leuco >

17 Relationship between blood counts during follow-up and risk of thrombosis. Campbell, Blood, 2012

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20 Tail Bleeding Time Collagen induced in vitro thrombosis In vivo thrombosis induced by FeCl3 Déficit en formation de thrombus, déficit modéré en GPVI, plaquettes peu réactives, déficit en multimères de VWF, temps de saignement allongé, et formation rapide mais peu stable de thrombi sous FeCl3 chez les souris JAK2V617F. Lamrani, Blood, 2014

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23 Calreticulin mutation does not modify the IPSET score for predicting the risk of thrombosis among 1150 patients with essential thrombocythemia. Finazzi, Blood, However, CALR-mutated patients were significantly younger (median age 53.5 vs 60.8 years, P =.001) and presented with less previous thrombosis (8% vs 17%, P =.005) than JAK2V617F-mutated patients (Table 1). In multivariable models, CALR mutation did not retain the association with the risk of thrombosis. This was demonstrated in the entire population (HR 0.81; 95% CI, ; P =.674), as well as in the low-risk (HR 1.01; 95% CI, ; P =.987) and intermediate-risk categories (HR 1.80; 95% CI, ; P =.317); the high-risk category was not evaluable owing to the low proportion of CALR-mutated patients in this group. JAK2 + : n=121 (52.6%) n=88 JAK2 <31% 5.6% TA et 7.9% Thromboses n=33 JAK2>31% 12.1% TA et 9% Thromboses MPL+: n=8 (3.4%) Cohorte locale Créteil, % TA et 0% Thromboses CALR + n=40 (17%) 7.5% TA et 7.5% Thromboses

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28 365 patients assigned to Ht <45% versus Ht: 45-50% :Total Cardiovascular Events. Ht 44,4% (low) Ht 47,5% (High) Ht 44,4% (low) Ht 47,5% (High) Résultats surprenants car en France la mortalité de la pop générale de 65 ans est de 1 à 2,6/ % des Décès sont liés aux causes vasculaires soit: 0,2 à 0,5 DC/100 Or dans l étude La MORBIDITE ici n est que de 1,1/100 dans le bras Ht <45%... => 50% de mortalité? Ou risque très faible? Marchioli R et al. N Engl J Med 2013;368:22-33.

30 Landolfi, R. et al. N Engl J Med 2004;350:

32 Anti-agrégant? Dans la PV: doute sur cette étude qui peut conclure alors que la vitesse d inclusion est mauvaise et que l analyse finale est réalisée avec seulement la moitié des effectifs initialement prévus Dans l étude de Cortelazzo dans la TE: 5 accidents Hémorragiques: (tous sous Aspirine ou ticlopidine) Il n est pas retrouvé en rétrospectif, de rôle de l aspirine sur la prévention des thromboses (alors que HU et tabac oui) Dans la TE: L Europe du Nord n utilise pas l ASA alors que l Europe du Sud si => comparatif étude PT-1 (bras HU+ASA) et étude ANAHYDRET (bras HU seul): Aucune différence en terme de thrombose ou d accident hémorragique.

33 Etude de N. Ajzenberg sur des pts NMP traités par Aspirine 75 mg/j: 23% de patients «résistants» contre 8% chez les patients traités à 100mg/J (NS). Sensibles n=41 Résistants n=12 Thromboses artérielles n ( %) 6 (15%) 3 (25%) Thromboses veineuses n (%) 3 (7%) 0(0%) Hémorragies n (%) 4 (10%) 3 (25%) Pas de différence entre groupes Pas de récidive de thrombose dans le suivi (>6mois) Pas d hémorragie N. Ajzenberg ASH 2014.

34 FAST Study Design Enrollment 24 months Screening Stratification JAK2V617F R:1-1 HU without ASA (n=700) HU+ASA maintenance (n=700) 2250 pts Inclusion Criteria Age >18, High risk ET: (WHO 2008), Diagnosis of ET< 5y HU therapy first line 6 Months Confirmed CHR (ELN 2009) on HU therapy CI to ASA OR Required antithrombotic therapy Observational arm 2 years 5 years Primary endpoint Cumulative incidence of thrombotic and hemorragic events (combined parameters) afer 2 years

36 SMP et Thromboses: Certains patients NMP thrombosent mais pas tous. La Physiopathologie de la thrombose est complexe: Multiples acteurs décrits: facteurs cellulaires: GR, PNN, monocytes, plq, CE, facteurs plasmatiques: activateurs/inhibiteurs coagulation Actuellement les facteurs de risque de thromboses retenus sont: Age, ATCD thrombose, JAK2, Hyperleucocytose Probable rôle des leuco (PNN) dans la physiopathologie de la thrombose (via lesnet??). Probable rôle des Cellules Endothéliales dans la physiopathologie de la thrombose des NMP aussi Soit car JAK2VF est présent dans les CE et active les cellules. Soit JAK2 normal et CE activées par les plaquettes ou les NET

37 Les NETs PNN PAD4 -/- Histones ADN

38 Design de l étude (C. James, FIM 2015) sans ATCD de thrombose avec ATCD de thrombose «classique» avec ATCD de thrombose splanchnique INCLUSION (1 an) 417 patients SUIVI (2 ans) (10% perdus de vue: 375) Un bilan complet au diagnostic bilan suivi stocké bilan suivi stocké

39 Au total LES NMP: Quand l hématopoïèse maligne commence à s intéresser à la coagulation Merci de votre attention!