- Bronchite : C est une inflammation, aiguë ou chronique, de la muqueuse des bronches.

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1 I- INFECTIONS BACTERIENNES [2, 35, 52] - Angine : C est une inflammation aiguë et diffuse de la muqueuse du pharynx. Dans l usage courant, on désigne par ce nom l amygdalite aiguë. Elle est d origine streptococcique dans 20 à 30% des cas et le Streptocoque bêta hémolytique du groupe A est de loin le plus fréquent puisqu il est à l origine de 80% des angines streptococciques. - Bronchite : C est une inflammation, aiguë ou chronique, de la muqueuse des bronches. - Otite : C est toute inflammation de l oreille, affectant soit la caisse du tympan (otite moyenne), soit le conduit auditif externe (otite externe). L OMA (otite moyenne aiguë) fréquente surtout chez l enfant, représente l infection ORL aiguë où la prescription d antibiotiques est la plus fréquente. Les deux bactéries le plus souvent en cause sont H. influenzae (40 à 45%des cas) et S. pneumoniae (25 à 30% des cas). Moraxella catarrhalis représente de 5 à 10% des cas. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes et différentes entérobactéries sont rencontrées dans moins de 5% des cas. - Pneumonie : C est toute inflammation du poumon due à des germes infectieux, se manifestant sous la forme d un foyer unique ou de foyers multiples, et plus particulièrement la pneumonie lobaire, provoquée par le pneumocoque. - Rhino-pharyngite : C est une inflammation du rhino-pharynx. La rhino-pharyngite de l enfant, qui est une maladie surtout virale, motive paradoxalement environ 3 millions de prescription d antibiotiques par an. Or, les espèces bactériennes colonisant le rhino-pharynx (principalement Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae) évoluent de façon croissante vers la résistance aux principales classes d antibiotiques prescrites. 2

2 - Sinusite : C est une inflammation de la muqueuse tapissant les sinus de la face ; elle peut être aiguë ou chronique, purulente ou non, et d après sa localisation : maxillaire, frontale, ethmoïdale, sphénoïdale. Haemophilus, pneumocoque, Moraxella et le staphylocoque représentent les 2/3 des bactéries isolées des sinusites aiguës purulentes. II- GERMES BACTERIENS EN CAUSE II-1- HAEMOPHILUS INFLUENZAE [16, 22] H. influenzae est une espèce classée dans le genre Haemophilus au sein de la famille des Pasteurellaceae. II-1-1- Habitat-Pouvoir pathogène H. influenzae fait partie de la flore normale des muqueuses des voies respiratoires supérieures de l enfant et de l adulte. H. influenzae est avant tout responsable d infections communautaires de la sphère ORL de l enfant et de l adulte et de surinfections broncho-pulmonaires de l adulte (plus rarement de l enfant lors de différentes anomalies, dilatation de bronches, mucoviscidose). Ces infections sont provoquées par des souches non capsulées, exceptionnellement par des souches capsulées. H. influenzae se place en tête ou partage avec le pneumocoque (parfois associés) cette première place et joue donc un rôle majeur dans une pathologie communautaire très fréquente (infection de tous les jours, de tout le monde, de tous les âges de la vie). II-1-2-Caractères bactériologiques H. influenzae se présente sous la forme de petits bacilles (coccobacilles) à Gram négatif. Il existe aussi des formes longues, traduisant un polymorphisme qui 3

3 peut être observé dans certains produits pathologiques comme le liquide céphalorachidien. La culture se caractérise par l exigence en facteurs de croissance intervenant dans les enzymes de la chaîne respiratoire, le facteur X ou hémine et le facteur V ou NAD présents dans le sang. Des milieux de culture particuliers, dits enrichis sont nécessaires comme la gélose chocolat supplémenté en X et V. H. influenzae possède une catalase et une oxydase. Il fermente le glucose, maltose, ribose et xylose mais pas le lactose ni le saccharose. La recherche des besoins en X et V est une étape importante pour distinguer H. influenzae et H. parainfluenzae. II-2- MORAXELLA CATARRHALIS [13, 50] M. catarrhalis est une espèce classée dans le genre Moraxella au sein de la famille des Neisseriaceae II-2-1 Habitat-Pouvoir pathogène M. catarrhalis est strictement humain. Il fait partie de la flore commensale du nez et du rhino-pharynx. M. catarrhalis est responsable d infections aiguës localisées telles que l otite moyenne, la sinusite et des broncho-pneumopathies qui peuvent être mortelles, de maladies systémiques incluant endocardites et méningites. Il est aussi responsable de plusieurs cas d infections respiratoires basses chez les patients âgés souffrant d une obstruction pulmonaire chronique, d une bronchite chronique ou d une pneumonie franche. 4

4 II-2-2- Caractères Bactériologiques M. catarrhalis se présente sous la forme de diplocoques Gram négatif. La culture se fait sur gélose chocolat supplémentée en facteurs X et V à 37 C sous une atmosphère enrichie en 5% de CO 2. Après 18 à 24h d incubation les colonies apparaissent non pigmentées de couleur grise, rosâtre ou marronne, non hémolytiques sur gélose au sang, avec une surface lisse, des bords nets et une consistance friable. M. catarrhalis possède une oxydase et une catalase. La bactérie est asacharrolytique (contrairement au genre Neisseria) et possède peu de caractères positifs mis à part l hydrolyse du tributyrate de glycérol, la sécrétion d une DNAse extracellulaire et la réduction des nitrates en nitrites. II-3- LES STREPTOCOQUES [54] Streptococcus pneumoniae et Streptococcus pyogenes sont des espèces dans le genre Streptococcus au sein de la famille des Streptococcaceae. II-3-1- Streptococcus pneumoniae II Habitat-Pouvoir pathogène Les pneumocoques sont des hôtes normaux des voies respiratoires supérieures de l'homme. Ils se transmettent d'homme à homme par voie aérienne. On ne les trouve pas dans la nature et très rarement chez l'animal qui est, dans ce cas, contaminé par l'homme. La pneumonie franche lobaire aiguë est la plus classique des pneumococcies ; elle cède bien aux traitements antibiotiques mais reste redoutable chez le sujet âge ou immunodéprimé. 5

5 Parfois l'infection respiratoire à pneumocoques est une bronchite catarrhale grave chez le nourrisson (bronchite capillaire), le vieillard ou l'immunodéprimé. Les séreuses peuvent être infectées : pleurésie avec risque d'empyème, péricardite, synovite ou péritonite. Les pneumocoques sont également responsables d'infections ORL (otites, mastoïdites, sinusites) mais aussi d'angines, pharyngites ou laryngites. Ces infections sont plus fréquentes chez l'enfant. La bactérie peut atteindre les méninges par contiguïté ou par voie hématogène provoquant une méningite purulente d'évolution souvent sévère ou compliquée par la survenue de cloisonnements de l'espace sous-arachnoïdien. Le pouvoir pathogène des pneumocoques dépend de la présence de la capsule qui les rend résistants à la phagocytose. En se fixant à la capsule, les anticorps protecteurs rendent la phagocytose plus facile (ce sont des opsonines). II Caractères bactériologiques Les pneumocoques sont des diplocoques à Gram positif en forme de flamme de bougie ou de 8 et parfois associés en courtes chaînes. Les formes virulentes sont capsulées. La culture exige des milieux riches et sur gélose au sang, ils forment de petites colonies entourées d une zone d hémolyse α. Une atmosphère anaérobie est préférable mais non indispensable. Les pneumocoques sont dépourvus de catalase et d oxydase comme tous les streptocoques. Les colonies ont tendance à s autolyser et cette tendance est accélérée par la présence d agents tensioactifs comme les sels biliaires. La culture est inhibée par l optochine qui est un antiseptique. 6

6 II-3-2- Streptococcus pyogenes Généralités II Habitat-Pouvoir pathogène Les streptocoques hémolytiques du groupe A sont la principale cause d'infections à streptocoques chez l'homme mais on peut en trouver dans la gorge des sujets bien portants. Les streptococcies aiguës sont bénignes ou sévères mais sont susceptibles d'occasionner des affections non suppuratives redoutables à pathogénie auto-immune regroupées sous l'appellation de syndromes post-streptococciques telles que le rhumatisme articulaire aigu (RAA), la glomérulonéphrite aiguë post-streptococcique (GNA) entre autres. II Caractères bactériologiques S. pyogenes se présente sous la forme de cocci à Gram positif,disposées en chaînettes, immobiles, non sporulées, apparaissant parfois capsulées. Sur gélose au sang ordinaire, les colonies sont moyennes et entourées d une zone d hémolyse franche et complète (c est une β hémolyse). La température optimale de croissance se situe entre 35 et 37 C. L absence de catalase et d oxydase confirme le genre Streptococcus et l étude antigénique caractérise le groupe A. Les Streptocoques du groupe A se distinguent parmi les Streptocoques ß hémolytiques par leur sensibilité à la bacitracine. II-4- LES AUTRES GERMES BACTERIENS [2] D autres bactéries peuvent être responsables d IRA. On rencontre ainsi les Staphylocoques en l occurrence Staphylococcus aureus qui représente 4% des OMA et 8% des sinusites aiguës ; les Streptocoques déficients responsables de pharyngites et de 9% des sinusites aiguës ; les Entérobactéries responsables de 5% des OMA. Chlamydia pneumoniae et Mycoplasma pneumoniae sont rarement à l origine des IRA. 7

7 III- RESISTANCE BACTERIENNE La résistance bactérienne aux antibiotiques est apparue rapidement après leur introduction dans le traitement des maladies infectieuses. Cette résistance est un facteur majeur compliquant le traitement des infections bactériennes et la dissémination des souches multi résistantes. La résistance bactérienne aux antibiotiques se caractérise par son caractère naturel ou acquis, son mécanisme et son support génétique [57]. III-1- DEFINITION [25] La résistance bactérienne aux antibiotiques a deux définitions : - une souche est dite «résistante» lorsque la concentration d antibiotique qu elle est capable de supporter est notamment plus élevée que la concentration atteignable in vivo ; - une souche est dite «résistante» lorsqu elle supporte une concentration d antibiotique notamment plus élevée que celle qui inhibe le développement de la majorité des autres souches de la même espèce (rapport technique numéro 210 de l organisation mondiale de la santé 1961). III-2 LES DIFFERENTS TYPES DE RESISTANCE [12] D une manière générale, la résistance des bactéries aux antibiotiques est de déterminisme génétique. Elle est soit naturelle, soit acquise. Elle peut aussi être clinique. III-2-1- La résistance naturelle La résistance naturelle d une espèce ou d un genre est : - Une caractéristique propre, concernant l ensemble des souches de l espèce ou du genre ; 8

8 - Portée par un chromosome donc toujours transmissible à la descendance : transmission verticale ; - Un caractère permettant de définir le phénotype sauvage de l espèce ; - Une aide à l identification d une espèce. III-2-2- La résistance acquise La résistance acquise, pour sa part : - ne concerne qu une proportion plus ou moins importante des souches d une espèce ; - résulte d une modification génétique par mutation ou par acquisition de plasmides ou transposons, (résistance extra chromosomique) transmissible horizontalement, parfois entre espèces différentes ; - définit des phénotypes «résistants». Les résistances croisées s expriment au sein d une même classe d antibiotiques et sont dues au même mécanisme de résistance. III-2-3- La résistance clinique Elle se traduit par l échec thérapeutique. Plusieurs facteurs entrent en cause dans ce type de résistance : - des facteurs environnementaux (cations, protéines inhibitrices etc.) - la pharmacocinétique - le choix judicieux de l antibiotique - les mécanismes développés par les bactéries. III-3- SUPPORT GENETIQUE [33] Au plan génétique, la résistance acquise peut survenir par mutation ponctuelle, par remaniement du génome ou par acquisition de matériel génétique étranger. 9

9 III-3-1- Résistance chromosomique Résistance chromosomique par mutation Il peut s agir d une mutation ponctuelle dans un gène de résistance entraînant par exemple une hypersécrétion d enzymes inactivant les antibiotiques ou dans un gène de structure qui modifie le spectre d une enzyme. Une mutation se caractérise par : - la rareté, - la spontanéité, - la discontinuité, - la spécificité et l indépendance, - la stabilité Résistance chromosomique par remaniement Il peut s agir d un remaniement du génome. A titre d exemple, il peut s agir de l insertion de séquences apportant un promoteur permettant d exprimer des gènes silencieux ou alors de l acquisition de fragments de chromosomes étrangers par transformation. III-3-2- Résistance extra chromosomique L information génétique est portée par des plasmides transférables à d autres bactéries par conjugaison, par transduction ou par transformation. L ensemble de ces gènes peut être sur des fragments d ADN appelés <<transposons>> qui peuvent s intégrer soit dans des plasmides, soit dans le chromosome en allant de l un à l autre. 10

10 III-4- PHENOTYPES DE RESISTANCE Généralités C est un groupe, un ensemble d antibiotiques permettant au mieux, avec le plus de précision possible de préjuger des mécanismes de résistance dont dispose une bactérie donnée et notamment mais pas exclusivement de son équipement enzymatique [39]. Au sein de chaque espèce, on distingue le phénotype sauvage, déterminé par les mécanismes naturels de résistance, et les phénotypes résistants déterminés par des mécanismes acquis de résistance [27]. III-5- LES MECANISMES DE RESISTANCE [37] Trois mécanismes permettent d expliquer la résistance aux antibiotiques : Modification de la cible des antibiotiques ; il peut s agir : - de la substitution de la cible au profit d une autre cible - de la diminution de l affinité de la cible pour l antibiotique Synthèse d enzymes inactivant les antibiotiques; Diminution de la quantité d antibiotique à l intérieur de la bactérie. Elle peut être due à : - Une diminution de la perméabilité bactérienne vis à vis de l antibiotique ; - Un efflux actif de l antibiotique de l intérieur vers l extérieur de la bactérie. Plusieurs de ces mécanismes peuvent coexister chez une même bactérie et agir «en synergie», conférant une résistance plus élevée non seulement aux antibiotiques d une même famille, mais également à des antibiotiques de familles différentes, surtout en cas de modification de la perméabilité. 11

11 IV- PROFIL DE RESISTANCE DES BACTERIES IV-I- HAEMOPHILUS INFLUENZAE H. influenzae est une espèce naturellement sensible à de nombreux antibiotiques : ß-lactamines, phénicolés, tétracyclines, sulfamides, fluoroquinolones. La résistance naturelle concerne les macrolides comportant un cycle de 16 atomes, les lincosamines, l oxacilline et les glycopeptides [16]. IV-1-1- Résistance aux ß-lactamines [22, 23] Le mécanisme le plus fréquent est la production de ß-lactamase de type TEM. L activité des aminopénicillines est restaurée en présence d un inhibiteur de ß- lactamase. Un mécanisme non enzymatique est aussi observé reposant sur une modification de la cible des ß-lactamines, les PLP ou protéines de liaison à la pénicilline, ayant subi des mutations ponctuelles entraînant des substitutions d acides aminés et une diminution d affinité pour les ß-lactamines. Par contre quelque soit le mécanisme, toutes les souches sont sensibles aux céphalosporines de troisième génération. Des résistances aux tétracyclines, chloramphénicol et kanamycine sont souvent associées. 12

12 Tableau I : Phénotypes de résistance aux β-lactamines de H. influenzae [37] Phénotype de Mécanisme de Gènes β-lactamines résistance résistance produits Pénicilline C III G CIII R Diminution de l affinité de la PLP 1a et 2x mutation S R Diminution de Ampi R/BL- l affinité de la PLP 3A et/ou Fts I R 3B Ampi R/BL+ Excrétion β lato sensu TEM 1 plasmidique R CIII : Céphalosporine de 3 ème génération Ampi : Ampicilline Tableau II : Phénotypes de résistance aux MS de H. influenzae [37] Phénotype de résistance Gène produit Profil de résistance M14-15 M16 L S B K M et MS Fts I R S ou R S S S M : Macrolides S : Streptogramines 13

13 IV-1-2- Résistance au chloramphénicol De nature plasmidique, elle est liée à la production d une enzyme, le chloramphénicol acétyl transférase (CAT), qui inactive l antibiotique. IV-1-3- Résistance à la tétracycline Il s agit d une résistance plasmidique liée à l insuffisance de concentration intracellulaire d antibiotique, due à un efflux excessif de l antibiotique hors de la membrane cytoplasmique du germe [31]. IV-2- MORAXELLA CATARRHALIS [50] La majorité des souches est sensible aux céphalosporines, aux tétracyclines et au triméthoprime-sulfaméthoxazole, mais résistant au triméthoprime. On estime que 90% des souches sont productrices de ß-lactamase plasmidique TEM1, sensibilité restaurée par l acide clavulanique. Il est indispensable de rechercher la production de ß-lactamase pour toutes les souches isolées en situation pathologique. Si la ß-lactamase est positive, les céphalosporines de 1 ère génération sont inefficaces. IV-3 STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE Les pneumocoques étaient encore récemment réputés sensibles à tous les antibiotiques sauf les aminosides et on recommandait la pénicilline, l ampicilline et le cotrimoxazole pour traiter les pneumococcies. Toutefois des pneumocoques résistants à la pénicilline ont été isolés [17]. 14

14 IV-3-1- Résistance aux ß-lactamines La première description de pneumocoque à sensibilité diminuée à la PénicillineG a été faite par HANSMAN en 1967 à Sydney en Australie [21]. En 1977, des souches possédant un haut niveau de résistance à la Pénicilline G et des souches multirésistantes sont décrites en Afrique du Sud [14]. La résistance aux Céphalosporines de troisième génération est beaucoup plus récente [9]. En effet elle est signalée dans de nombreux pays avec une fréquence croissante. Ces résistances, d origine chromosomique, ne sont pas dues à une production de bêta-lactamases ; elles résultent de modifications dans les protéines cibles de la bactérie : les protéines liant la Pénicilline (PLP). Le pneumocoque possède six PLP dont cinq de haut poids moléculaire (PLP1a, PLP1b, PLP2x, PLP2a, PLP2b) et une de bas poids moléculaire (PLP3). Chaque bêta-lactamine semble agir par l intermédiaire de plusieurs PLP préférentielles, qui sont différentes selon les molécules. La résistance de bas niveau à la Pénicilline semble être due à la diminution de l affinité de la PLP2x et 2b. Le haut niveau de résistance requiert une diminution de l affinité de PLP supplémentaires : les PLP2b, 1a et 2x. La résistance aux Céphalosporines de troisième génération est liée à des modifications de deux PLP : les PLP2x et 1a [41]. 15

15 Tableau III : Phénotypes de résistance aux β-lactamines de S. pneumoniae [37] Phénotype de résistance Mécanisme de résistance Gènes produits Pénicilline β-lactamines C III G Péni G Diminution de l affinité de la PLP 2x et 2b mutation r S PENI G CIII R Diminution de l affinité de la PLP 2x, 2b, 1a Diminution de l affinité de la PLP 1a et 2x mutation R S mutation S R IV-3-2- Résistance aux MLS B [37] Elle est apparue en 1967 et ne cesse de croître dans de nombreux pays. Deux principaux mécanismes sont à la base de cette résistance : - Une modification de la cible (sous-unité 50S du ribosome) par une méthylase ribosomale codée par le gène ermb. Ce gène est associé à la résistance de haut niveau aux Macrolides Lincosamides - Streptogramines B. Les germes résistants par ce gène expriment le phénotype MLS B constitutif (cmls B ) ou inductible (imls B ) ; 16

16 - Un efflux actif de l antibiotique vers l extérieur de la bactérie, lié au gène mefa. Ce gène est responsable de la résistance de bas niveau aux macrolides et détermine le phénotype M. Les bactéries résistantes par ce gène sont sensibles à la clindamycine et aux streptogramines B. D autres mécanismes ont été récemment décrits. Il s agit : - d un mécanisme de résistance codé par le gène erma (ermtr) ; - d altérations des protéines ribosomales L4 et L22, et de mutations de l ARN ribosomal 23S. IV-3-3- Résistance aux Kétolides Les kétolides sont considérées comme une alternative face aux pneumocoques multirésistants. En effet, la littérature est unanime sur l excellente activité des kétolides sur les pneumocoques sensibles et résistants à la Pénicilline et aux macrolides, indépendamment des mécanismes de résistance [11, 42, 58]. Cependant, on observe in vitro après une exposition répétée du germe à l antibiotique, le développement d une résistance à la télithromycine [18]. Le mécanisme évoqué est une modification de la cible, notamment une diméthylation de l'arnr par le gène erme [32]. 17

17 Tableau IV : Phénotypes de résistance aux MLSK de S. pneumoniae [37] Phénotypes de résistance MLS B ML ML (bas niveau) MS B Gènes produits rrl (domaine V de la sous unité 23S de l ARNr) rrl (domaine V de la sous unité 23S de l ARNr) rrl (domaine V de la sous unité 23S de l ARNr) rrl (domaine V de la sous unité 23S de l ARNr) rpld (protéine L4) Profil de résistance M14-15 M16 L S B K R R r ou R r ou R S R R R S S R S R S S R S S R S MLS B K MS rrl (domaine V de la sous unité 23S de l ARNr) rplv(protéine L22) R R R R R R R S S S M14-15 = Macrolides à 14 et 15 atomes S B = streptogramine B M16 = Macrolides à 16 atomes K = kétolides L = Lincosamides 18

18 IV-3-4- Résistance aux autres antibiotiques [33] La résistance au chloramphénicol est liée à une enzyme inactivatrice : le chloramphénicol acétyl transférase. La résistance au fluoroquinolone est surtout due à des mutations des gènes codant pour les enzymes : la topo-isomérase et l ADN gyrase. La résistance aux sulfamides est liée à la présence d un gène suld codant pour une dihydropteroate - synthéase altérée. La résistance au triméthoprime est due à une dihydropteroate réductase altérée. La résistance aux tétracyclines est due à un phénomène d efflux de l antibiotique hors de la membrane. Il a été également découvert chez des souches résistantes le gène tetm responsable de la synthèse d une protéine liant les ribosomes empêchant ainsi l antibiotique de se fixer au niveau de son site d action. IV-4 STREPTOCOCCUS PYOGENES [17] Les Streptocoques A sont toujours sensibles à la pénicilline qui est l antibiotique de choix pour le traitement et la prophylaxie des infections à Streptocoques A. En cas d allergie à la pénicilline, on a recours aux macrolides. Comme tous les Streptocoques, les Streptocoques A résistent aux macrolides. IV-4-1- Résistance aux MLS B Les mécanismes de résistance sont les mêmes que ceux du pneumocoque. Cependant le mécanisme de type MLS B constitutif ou inductible est plus fréquent que le mécanisme par efflux. 19

19 IV-4-2- Résistance aux autres antibiotiques La résistance au kétolides est influencée par la résistance aux MLS B, ils ont une excellente activité, aussi bien sur les souches sensibles que sur les souches résistantes erma et mef A de Streptococcus pyogenes. La télithromycine est inactive sur les souches résistantes ErmB par des mécanismes inconnus [5, 42]. La résistance au fluoroquinolone est due à la mutation d une enzyme : la topoisomérase. La résistance aux tétracyclines est fréquente (50 à 70%). 20