SubScript, une base de donnžes dždiže aux expžriences de transcriptome chez Bacillus subtilis.

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1 SubScript, S. JOBIM Moreira, 2002 une L. base Marisa, de données A. Danchin dédiée et aux I. Moszer expériences de transcriptome chez Bacillus subtilis SubScript, une base de donnžes dždiže aux expžriences de transcriptome chez Bacillus subtilis. Sandrine Moreira *,à, Laetitia Marisa *, Antoine Danchin,*, Ivan Moszer * * UnitŽ de GŽnŽtique des GŽnomes BactŽriens, Institut Pasteur, 28 rue du Docteur Roux, Paris Cedex 15, France à Plateau Technique 4 Annotation, GŽnopole, Institut Pasteur, 28 rue du Docteur Roux, Paris Cedex 15, France Hong Kong University-Pasteur Research Center, Dexter HC Man Building, 8 Sassoon Road, Pokfulam, Hong Kong, China RŽsumŽ Dans le cadre du projet BACELL Network dždiž ˆ l'analyse des ržseaux de ržgulation chez Bacillus subtilis, notre unitž a ŽtŽ chargže de gžrer les activitžs bioinformatiques. Ce projet de grande ampleur comprend l'analyse du transcriptome de B. subtilis par le biais de membranes ˆ haute densitž. Nous avons ŽlaborŽ un site Web, SubScript, qui permet la soumission des expžriences du consortium, leur archivage dans une base de donnžes, l'interrogation des donnžes et leur analyse gr ce ˆ des outils statistiques intžgržs. Cet article džcrit le schžma de la base de donnžes SubScript, l'interface du site Web et les outils d'analyse en cours d'implžmentation. Les ržflexions suscitžes par chacune de ces Žtapes s'inscrivent dans un contexte international de džfinition de mod les et d'ontologies des expžriences de transcriptome, tout en incluant des spžcificitžs ližes ˆ l'organisme ŽtudiŽ et au support utilisž. Mots clžs : mod le conceptuel, base de donnžes, transcriptome, membranes haute densitž, Bacillus subtilis Abstract The BACELL Network is a consortium of laboratories dedicated to the study of regulatory networks in Bacillus subtilis. Our laboratory belongs to this consortium and is in charge of the bioinformatic part of the project. This large scale project includes the transcriptome analysis of B. subtilis by macroarray experiments. We have developed SubScript, a database intended to submit, to store, to query and to analyse macroarray experiments, through a Web interface. SubScript integrates statistical tools to perform data analysis. This article describes the schema of the database, the Web site interface and the statistical tools currently in development. The reflections on every step of the elaboration of the SubScript Web site are performed in the context of the international definition of models and ontologies for DNA-array experiments, but also include some specificities related to the organism studied and the type of array used. Keywords: conceptual model, database, transcriptome, macroarray, Bacillus subtilis 1 Introduction L'analyse de l'expression des g nes par membranes haute densitž ou puces ˆ ADN rec le, en tant que mžthode d'analyse globale, un fort potentiel quant ˆ la quantitž de ržsultats qu'elle peut gžnžrer. L'obtention de ržsultats pertinents est cependant loin d' tre triviale, chacune des Žtapes participant de la qualitž globale de l'expžrience et donc de la fiabilitž des ržsultats. On peut džgager au moins trois conditions permettant une analyse correcte des expžriences de transcriptome. (i) Les expžriences doivent tre effectužes dans des conditions extr mement contr lžes afin de ne pas introduire de biais lors de la ržalisation des ržplicats. (ii) L'ensemble de l'expžrience doit tre stockže dans une base de donnžes aussi compl te que possible, permettant une structuration, une interrogation et une manipulation aisžes des donnžes. (iii) Les donnžes doivent tre analysžes avec des outils complexes tenant compte de leur variabilitž. Le projet BACELL Network ržunit un consortium de laboratoires chargžs de l'analyse de l'expression des g nes de la bactžrie mod le Bacillus subtilis par membranes ˆ haute densitž. Dans le cadre de ce projet, notre laboratoire a ŽtŽ chargž de mettre en place la partie bioinformatique des expžriences de transcriptome, ce qui comprend la gestion et lõanalyse des donnžes. Ainsi, nous avons ŽlaborŽ une base de donnžes relationnelle, SubScript, afin de gžrer lõensemble des informations ližes aux expžriences et ˆ leurs ržsultats. JOBIM

2 2 Structuration des donnžes 2.1 Choix techniques Mod le conceptuel Afin de džcrire les expžriences de transcriptome dans leur ensemble, ce qui comprend la džfinition des diffžrents ŽlŽments et de leurs relations, nous utilisons le langage UML (Unified Modeling Language). CÕest un langage graphique orientž objet permettant la ržalisation de mod les structuraux de syst mes. La vue dõun syst me comprend des objets physiques ou conceptuels, les classes, caractžrisžes par leurs attributs et relations. Nous avons choisi UML en raison de ses nombreux atouts parmi lesquels on peut citer!: la simplicitž dõapprentissage, la richesse du langage, lõexistence de nombreux outils de conception de schžmas ainsi que sa standardisation au niveau international par lõomg (Object Management Group). UML poss de de nombreux ŽlŽments graphiques de description des entitžs et de leurs associations, ce qui permet dõžlaborer des mod les tr s proches de la ržalitž par leur richesse et leur complexitž. Plus le degrž dõabstraction nžcessaire ˆ la conception du mod le est faible, plus il est facile ˆ Žlaborer. Par exemple, le fait quõune membrane soit composže de spots identiques deux ˆ deux (deux spots correspondent au m me g ne), se traduit simplement en UML comme montrž figure 1. CaractŽristiques de la membrane AggrŽgation composite. La membrane est c o m p o s Ž e de spots, chacun ne pouvant appartenir quõˆ u n e membrane Fig. 1 - ModŽlisation de la membrane en UML. Association reliant deux s p o t s " i d e n t i q u e s " (duplicates) LÕutilisation dõun langage standardisž est un point crucial. En effet, si le mod le que nous avons ŽlaborŽ est utilisž pour džvelopper notre propre syst me, il pourra Žgalement permettre dõalimenter la ržflexion sur la modžlisation des expžriences de transcriptome et ainsi contribuer pour partie ˆ dõautres projets. Ce partage de connaissance nžcessite lõutilisation dõun langage qui, comme UML, obžit ˆ des r gles pržcises et non Žquivoques connues de tous. Structure relationnelle Les diffžrentes bases de donnžes džveloppžes au laboratoire utilisent le syst me de gestion de bases de donnžes (SGBD) relationnel Sybase. Nous avons Žtendu ce choix ˆ la nouvelle base de donnžes SubScript pour plusieurs raisons. Tout dõabord, lõhomogžnžisation des SGBD simplifie lõadministration des diffžrentes bases. DÕautre part, Sybase est un SGBD performant. Ce crit re est fondamental lorsque lõon travaille avec des donnžes de transcriptome. Ce type dõexpžrience gžn re une grande quantitž de valeurs numžriques et leur gestion met en jeu des requ tes simultanžes sur plusieurs tables, ce qui peut tre tr s pžnalisant en terme de temps de ržponse en fonction du SGBD choisi. MalgrŽ tout, ce choix peut tre remis en question ˆ tout instant et nous pouvons facilement changer de SGBD. En effet, lõenvironnement de džveloppement et de džploiement utilisž pour le programme applicatif, WebObjects džveloppž par Apple Computer, est indžpendant du SGBD, il est notamment compatible avec Sybase, OpenBase, Oracle et MySQL. Nous avons donc ŽlaborŽ, ˆ partir du schžma conceptuel UML, la structure relationnelle de la base, en utilisant des r gles de traduction des mod les conceptuels en mod les de type relationnel. 2.2 Choix conceptuels Dans une base de donnžes de type relationnel, les donnžes doivent tre structuržes de fa on ˆ modžliser de mani re aussi fid le que possible le monde ržel. La ržflexion sur la conceptualisation des expžriences de transcriptome est menže, dans le monde, par des scientifiques ržunis au sein de structures comme le MGED ("Microarray Gene Expression Database") dont les travaux sont consultables ˆ l'adresse MGED est un groupe destinž ˆ faciliter l'adoption de standards pour l'annotation des expžriences de puces ˆ ADN, la repržsentation des donnžes et les mžthodes de normalisation. Ce groupe est structurž en quatre projets!: 310 JOBIM 2002

3 "MIAME" (Minimal Information About Microarray Experiment) pour džterminer les informations indispensables afin d'interpržter, de vžrifier et de reproduire les expžriences de transcriptome (Brazma et al. Nat. Genet. 2001, 29: )!; "MAGE" (MicroArray and Gene Expression) qui se džcompose en deux sous projets!: "MAGE-ML" (MicroArray and Gene Expression - Markup Language) pour l'žtablissement d'un format d'žchange des donnžes et "MAGE-OM" (MicroArray and Gene Expression - Object Model) pour la džfinition d'un mod le orientž objet džcrivant les expžriences!; "Ontologies" pour le džveloppement d'une ontologie permettant la description des expžriences et du matžriel biologique!; "Normalisation" pour les recommandations concernant les contr les expžrimentaux et les mžthodes de normalisation. Les spžcifications džgagžes par ces diffžrents groupes nous ont servi de point de džpart pour l'žlaboration du mod le conceptuel de donnžes de SubScript. Le mod le a Žgalement bžnžficiž de la contribution des expžrimentateurs confrontžs ˆ la ržalisation pratique des expžriences. Cette interaction forte entre les parties humides et in silico est essentielle afin de confronter le mod le ˆ la ržalitž et de l'enrichir. Cette confrontation permet parfois de džceler des incohžrences entre la ržalitž biologique, la perception que nous en avons et sa modžlisation. Il est intžressant de constater que la cause essentielle de ces incohžrences est sžmantique. Pour des termes aussi simples a priori quõ"expžrience", "condition", "ržplicat", nous n'avons pas la m me džfinition selon notre domaine d'žtude. Ceci justifie encore, s'il en est besoin, la nžcessitž de la džfinition d'une ontologie pour les expžriences de transcriptome. Nous avons fait le choix de structurer et de džtailler l'information autant que possible dans un souci d'exhaustivitž et de pržcision. Ce choix est motivž par la prise de conscience de la multitude de facteurs pouvant influer sur l'expžrience, de la culture bactžrienne initiale jusqu'ˆ l'obtention de donnžes brutes. Implicitement, ces choix ržv lent que le mod le, que nous pržsenterons plus loin, modžlise les expžriences telles quõelles sont per ues du point de vue de lõexpžrimentateur biologiste. Ainsi une expžrience est džcrite chronologiquement, en commen ant par une vue gžnžrale, puis en džcrivant pržcisžment chaque Žtape jusquõˆ lõobtention de donnžes utilisžes pour lõanalyse de lõexpression des g nes. Nous aurions pu Žgalement faire le choix de centrer le schžma sur lõanalyse des donnžes en nõaccordant quõune plus faible importance au protocole global de lõexpžrience. DÕailleurs, le mod le džveloppž pour SubScript nõest pas figž et Žvolue vers un enrichissement de lõžtape dõanalyse des donnžes, sans pour autant nžgliger la description de lõexpžrience. La richesse de la structure permet de poser des questions complexes et originales, et dõidentifier lõorigine de biais dans une expžrience. Par exemple, Sekowska et al. (GenomeBiology 2001, 2: ) mettent en Žvidence une relation entre la reproductibilitž d'une expžrience et la date ˆ laquelle la culture cellulaire a ŽtŽ effectuže. Cette relation ne peut pas tre trouvže si lõinformation correspondante est absente de la base. 2.3 Description du mod le Nous proposons un mod le composž de quatre parties!: la phase expžrimentale "humide", la phase d'hybridation, la phase d'analyse de l'image et la phase d'analyse des donnžes, auxquelles s'ajoutent trois parties džcrivant les membranes haute densitž, les protocoles biologiques et les outils informatiques d'analyse. Une vue simplifiže du mod le ržduit aux classes essentielles est pržsentže figure 2. JOBIM

4 Fig. 2 - SchŽma conceptuel simplifiž de la base de donnžes SubScript. Les classes sont symbolisžes par des tableaux dont le titre est le nom de la classe. Les attributs sont listžs sous le nom de l'objet. Les classes sont reližes entre elles par des liens qui symbolisent les relations qui les unissent. Description gžnžrale d'une expžrience Une expžrience de transcriptome džcrit le profil d'expression des g nes ŽtudiŽs dans diffžrentes conditions. La classe "Experiment" stocke les informations gžnžrales concernant une expžrience particuli re. Celle-ci est caractžrisže par un ou plusieurs param tres (temps, gžnotype,...) pouvant prendre diffžrentes valeurs (10 min, 20 min, 30 min pour le temps ; mutant, sauvage pour le gžnotype). Une condition est džfinie par la combinaison des diffžrentes valeurs de param tres. Le tableau 1 pržsente ˆ titre d'exemple une expžrience comparant deux souches bactžriennes, une sauvage et l'autre mutže dans un g ne d'intžr t sur deux milieux soufržs. Le tableau 2 pržsente les conditions dõžtude. Parametres Type Description Valeurs GŽnotype GŽnotype de la souche bactžrienne Sauvage Mutant Milieu Milieu de culture!: source de soufre Sulfate MŽthionine Tab. 1 Ð Param tres dõune expžrience fictive dõžtude de deux souches bactžriennes sur deux milieux dont la source de soufre diff re 312 JOBIM 2002

5 Param tre (type) Conditions Condition 1 Condition 2 Condition 3 Condition 4 GŽnotype Sauvage Sauvage Mutant Mutant Milieu Sulfate MŽthionine Sulfate MŽthionine Tab. 2 Ð Conditions dõžtude Phase expžrimentale et hybridation Cette phase comprend les diffžrentes Žtapes d'une expžrience, de l'žchantillon initial ˆ l'hybridation sur la membrane, ce qui inclut les phases de croissance bactžrienne, d'extraction des ARN, de synth se des ADNc et dõhybridation. Ces Žtapes sont modžlisžes par les classes "Source", "Sample", "RNAExtract", "cdna" et "Hybridised Array" qui džcrivent les Žtats de la phase expžrimentale et les classes "Growth", "Extraction", "Labelling" et "Hybridisation" džcrivant les actions permettant de passer d'un Žtat au suivant. Chacune de ces actions est reliže ˆ un protocole. Il nous a paru important de structurer les protocoles biologiques de mani re plus ŽlaborŽe que dans un simple champ texte. La structure dždiže aux protocoles permet de les regrouper par familles (e.g. "Extraction d'arn"). Chaque protocole est džcrit par les Žtapes qui le composent. Par ailleurs, les protocoles peuvent džriver les uns des autres et tre organisžs de fa on hižrarchique. La figure 3 pržsente des copies dõžcran de la fen tre de gestion des protocoles. Fig. 3 - Gestion des protocoles. JOBIM

6 DiffŽrentes options sont pržvues pour džcrire un protocole. La plus courante consiste ˆ sžlectionner le protocole utilisž (si celui-ci est džjˆ pržsent dans la base). Durant le protocole, l'utilisateur peut avoir introduit, volontairement ou non, une lžg re variation. Dans ce cas, il peut, ponctuellement, enregistrer cette modification en sžlectionnant lõžtape concernže et en džcrivant ce changement assorti Žventuellement dõun commentaire. Dans lõexemple choisi, lõutilisateur a sžlectionnž la version 1 du protocole dõextraction "BsIPExtract". Pour la premi re Žtape, il a pržfžrž incuber les cellules 12 heures plut t que 8 heures. LÕutilisateur peut Žgalement cržer une nouvelle version de protocole qui se distingue du protocole dont il džrive par lõinsertion, la modification ou la džlžtion dõune ou plusieurs Žtapes. LÕensemble de ces variations est stockž dans la base afin de conserver un historique de cržation des diffžrentes versions de protocoles. LÕutilisateur peut ainsi džfinir un protocole personnalisž, sans avoir ˆ džcrire ˆ chaque fois les modifications quõil a introduites. Si son protocole ne ressemble ˆ aucun de ceux pržsents dans la base, il peut cržer un nouveau type de protocole. Celui-ci, ainsi que lõensemble des versions qui en džriveront, seront regroupžs au sein dõun "Protocol Set" džfini par le cržateur de la premi re version. L'analyse de l'image et la gžnžration des donnžes Les membranes hybridžes sont numžrisžes puis analysžes par des logiciels d'analyse dždižs. Nous avons Žtendu la notion de protocole biologique aux Žtapes informatiques d'une expžrience. Les classes "Scanning" et "Quantification" sont reližes ˆ ce que nous avons appelž, par extension, des protocoles informatiques. NŽanmoins la nature de ces protocoles ne permet pas de les džcrire par les Žtapes qui les composent mais plut t par les valeurs des diffžrentes options (la valeur de ržsolution pour l'žtape de numžrisation par exemple). Nous avons fait le choix de stocker les images et les donnžes brutes obtenues apr s quantification. On peut en effet envisager de rž-analyser une image ou bien d'appliquer diffžrentes mžthodes de normalisation aux m mes donnžes brutes. DÕautres classes permettent de stocker les donnžes normalisžes et une valeur finale par sonde. Ces diffžrentes entitžs sont ržunies par la classe "Image analysis" et ližes ˆ la classe "Analysis" qui stocke la procždure globale d'analyse de l'image. L'analyse des donnžes Les donnžes obtenues ˆ l'žtape pržcždente servent de base aux calculs permettant de mettre en Žvidence les g nes ržgulžs par comparaison de deux conditions de l'expžrience. Nous Žtudions, ˆ l'heure actuelle, diffžrentes mžthodes statistiques que nous int grerons ˆ l'application finale. Ces mžthodes sont soumises ˆ controverse et notre objectif n'est pas de proposer "la meilleure mžthode", mais plut t de mettre ˆ disposition des utilisateurs un large panel d'outils d'analyse!: libre ˆ lui de choisir la mžthode qu'il juge la plus pertinente ou de tester diffžrentes approches. Les mžthodes que nous envisageons d'implžmenter dans un proche avenir sont le test non-paramžtrique de Wilcoxon basže sur des statistiques de rang et la mžthode ANOVA d'analyse de la variance. La classe "ExpValue" associe pour chaque g ne et pour deux conditions donnžes une valeur de ratio (condition1/condition2), une valeur d'annotation qui est la valeur obtenue par la mžthode statistique utilisže, une valeur de significativitž, et enfin un champ texte indiquant si cette valeur a ŽtŽ validže par des expžrimentations ultžrieures, comme des analyses par fusion avec un g ne rapporteur. 3 PrŽsentation des donnžes La base de donnžes SubScript doit tre accessible aux diffžrents laboratoires du consortium pour la soumission de donnžes, l'analyse et l'interrogation. Nous avons džveloppž un serveur Web pour gžrer ces diffžrents aspects. L'acc s au serveur SubScript est limitž dans un premier temps aux seuls laboratoires du consortium, puis sera accessible ˆ l'ensemble de la communautž scientifique 3.1 Choix informatiques La base de donnžes SubScript utilise le syst me de gestion de bases de donnžes (SGBD) Sybase. Nous avons utilisž WebObjects, un environnement de džveloppement et de džploiement proposž par Apple Computer, pour džvelopper le programme applicatif permettant la communication entre le SGBD et le navigateur du poste client. Le programme applicatif est džveloppž en Java. L'interface est Žcrite en HTML et utilise de fa on ponctuelle du JavaScript. 3.2 Interface dõinterrogation L'organisation gžnžrale de l'interface de SubScript est basže sur le m me mod le que les serveurs GenoList džveloppžs au laboratoire ( GenoList regroupe un ensemble de serveurs dždižs au stockage et ˆ l'analyse de gžnomes microbiens, dont Bacillus subtilis ( Comme pour les serveurs GenoList, la fen tre du navigateur est divisže en 314 JOBIM 2002

7 trois cadres. Celui de gauche donne acc s aux fonctions de recherche les plus fržquentes et permet d'accžder aux pages de soumission et de modification des expžriences. La figure 4 montre un exemple de requ te. Fig. 4 Ð Recherche de lõensemble des g nes ržgulžs pour une expžrience donnže. Les ržsultats des requ tes sont affichžs sous forme de listes dans le cadre en haut ˆ droite. Lorsqu'une ligne de la liste est sžlectionnže, les informations correspondantes sont affichžes en bas ˆ droite de mani re plus džtaillže. Nous avons inclus dans le cadre de gauche quatre types de requ tes!: (i) la recherche de l'ensemble des ržsultats concernant un g ne donnž, (ii) la recherche de l'ensemble des g nes significativement ržgulžs pour une expžrience donnže, (iii) la recherche d'une expžrience particuli re par nom, date, auteur, type, description ou condition d'žtude, (iv) des recherches Žtendues par combinaison de plusieurs crit res complexes. Le premier type de requ te (par nom de g ne) peut tre limitž aux ržsultats pour lesquels le g ne est ržgulž de fa on significative. Notons que la valeur de significativitž attribuže aux donnžes est džpendante de la mžthode statistique utilisže. En dõautres termes, une mžthode pourra džsigner un g ne comme Žtant ržgulž de fa on significative, alors qu'une autre mžthode ne permettra pas de le sžlectionner. Ceci pose la question de la pertinence des mžthodes!: leur Žtude n'est cependant pas l'objet de cet article. NŽanmoins, lorsque le consortium aura intžgrž de nombreuses expžriences dans la base, SubScript constituera un jeu de donnžes qui permettra de tester de fa on appropriže les diffžrentes mžthodes. SubScript poss de ˆ ce titre plusieurs atouts!: (i) le mod le de donnžes a ŽtŽ ŽlaborŽ en vue de pouvoir ržaliser ces analyses et stocke donc toutes les donnžes, en particulier les donnžes brutes, (ii) le mod le est tr s džtaillž et peut donc permettre d'identifier les facteurs de variation systžmatique, (iii) tous les g nes de B. subtilis ont ŽtŽ inactivžs et fusionnžs avec un g ne rapporteur par un consortium du groupe BACELL, ce qui permet de vžrifier leur expression indžpendamment, (iv) rappelons enfin que B. subtilis est un organisme mod le dont la biologie a ŽtŽ largement ŽtudiŽe. 3.3 Interface de soumission des donnžes L'interface du serveur Web permet Žgalement d'intžgrer les expžriences dans la base de donnžes. La soumission d'expžriences est limitže, pour l'heure, aux laboratoires du consortium qui acc dent au site par un mot de passe. LÕinterface de soumission contient de nombreux contr les permettant de vžrifier la cohžrence des donnžes. Tout dõabord, lõutilisateur ne peut bien Žvidemment pas enregistrer de valeurs aberrantes, comme une quantitž dõarn nžgative. De plus, des contr les plus subtils assurent la cohžrence globale des donnžes. Par exemple, lõutilisateur ne peut pas džcrire des conditions en utilisant des param tres quõil nõaurait pas džfinis dans la description globale de lõexpžrience. Nous avons Žgalement spžcifiž des champs obligatoires. DÕun point de vue gžnžral, plus les donnžes soumises sont pržcises et abondantes, plus les analyses ultžrieures seront JOBIM

8 pertinentes et permettront de džtecter des biais systžmatiques, comme une corržlation entre des ržsultats incohžrents et un m me lot de membranes. La soumission des donnžes se fait par Žtapes successives qui correspondent au džroulement chronologique dõune expžrience. Les expžriences de transcriptome contiennent deux types de donnžes!: la description de l'expžrience et les ržsultats numžriques. Pour la partie descriptive, l'utilisateur saisit les donnžes en suivant les Žtapes de soumission. En ce qui concerne les donnžes numžriques, la quantitž de ržsultats gžnžržs pour une seule expžrience (plusieurs centaines de milliers), ne permet pas de les saisir suivant cette procždure. Ces donnžes doivent tre tžlžchargžes, analysžes puis importžes dans la base de fa on automatique. En r gle gžnžrale, l'utilisateur poss de un fichier Excel gžnžrž automatiquement par le logiciel de quantification, avec l'ensemble des ržsultats numžriques. Afin de faciliter la soumission des donnžes, nous avons intžgrž une librairie Java, ExcelRead ( qui permet de lire les fichiers Excel. Ainsi, l'utilisateur n'a pas besoin de transformer son fichier Excel en fichier texte de type CSV ("Comma Separated Values") ou TSV ("Tabulated Separated Values"). Ce type de facilitžs participe de la convivialitž gžnžrale de l'interface. Forts de l'expžrience du laboratoire en mati re de base de donnžes, nous avons essayž de džvelopper l'interface avec un souci constant de convivialitž et d'intuitivitž. De la m me fa on que le schžma conceptuel a ŽtŽ ŽlaborŽ en Žtroite relation avec les biologistes pratiquant les expžriences, nous avons tenu compte des remarques et critiques d'un Žchantillon d'utilisateurs pour la construction de l'interface. Nous avons pržvu dõintžgrer une fonction dõimportation et dõexportation des expžriences sous forme de fichiers XML ("extensible Markup Language"), afin de faciliter lõžchange de donnžes entre laboratoires et avec dõautres syst mes de repržsentation des donnžes dõexpression (e.g. les banques de donnžes internationales en cours dõžlaboration). Nous nous appuierons pour cela sur le standard džveloppž par le groupe dõžtude MAGE- ML ( du consortium MGED. 4 Vers une base de donnžes intžgrže SubScript est une Žtape d'un projet de plus vaste envergure qui consiste ˆ džterminer les ržseaux de ržgulations chez B. subtilis. La džtermination de ces ržseaux passe par l'intžgration de donnžes de diffžrentes natures qui comprennent!: les donnžes gžnomiques issues de l'annotation, les donnžes transcriptomiques des analyses par puces ˆ ADN, les donnžes protžomiques issues de l'analyse en gels bidimensionnels, et enfin les donnžes phžnotypiques obtenues par inactivation en masse de l'ensemble des g nes. Le projet BACELL a organisž plusieurs programmes ržunissant des consortiums de laboratoires pour l'obtention de ces donnžes. Ë l'heure actuelle, il existe plusieurs base de donnžes indžpendantes gžrant chacun un de ces aspects. Toutes ces donnžes devront tre intžgržes pour permettre de croiser les informations et gžnžrer de nouvelles connaissances, dont font partie les ržseaux de ržgulation. Cette intžgration peut se traduire techniquement par la ržunion de toutes les bases de donnžes au sein dõune seule entitž (entrep t de donnžes), ou par la džfinition de syst mes de communication entre des bases distribužes (interopžrabilitž). Des contraintes dõordres varižs existant pour chacune de ces solutions, nous Žtudions actuellement les meilleures options pour leur mise en Ïuvre. 316 JOBIM 2002