Traitement. des metastases hepatiques. de cancer colorectal : quoi de neuf? Treatment of liver colorectal metastases: what s new? Dossier thematique

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1 Treatment of liver colorectal metastases: what s new? Audrey Payance (1), Thierry Lecomte (2)(3) 1 CHU d Angers, service d hepato-gastroenterologie, 4, rue rrey, Angers cedex 9, France 2 Universite François-Rabelais, Tours cedex 1, France 3 CHU de Tours, service d hepato-gastroenterologie et de cancerologie, Tours cedex 9, France <audrey.payance@gmail.com> Le cancer colorectal (CCR) est la troisieme cause de cancer dans le monde avec environ un million de nouveaux cas par an diagnostiques, tous stades confondus. Le foie est le site metastatique le plus frequent, suivi des poumons et du peritoine. En l absence de possibilite de resection, les metastases (MH) sont associees a une augmentation significative de la mortalite. Depuis trente ans, les avancees therapeutiques telles que l utilisation des therapies ciblees ou de la radiologie interventionnelle et les progres realises en chirurgie hepatique ont permis d ameliorer la survie globale (SG) de ces patients, avec des series rapportant une SG a cinq ans et a dix ans respectivement de 40 et 20 %. Ces differentes approches imposent une prise en charge pluridisciplinaire des metastases du cancer colorectal. selection des travaux rapportes pour cette revue a ete realisee sur la periode chimiotherapie peri-operatoire selon le schema FOLFOX en cas de metastases resecables du cancer colorectal est le standard Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al. Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term Traitement de cancer colorectal : quoi de neuf? results of a randomised, controlled, phase 3 trial. ncet Oncol 2013 ; 14 : En cas de metastases resecables d emblee de CCR, une chimiotherapie perioperatoire par FOLFOX4 estunstandarddepuislesresultatsdel essaieuropeen de phase III EPOC de l EORTC publies dans le ncet en Cette etude avait montre une amelioration significative de la survie sans progression (SSP) a trois ans(critere de jugement principal de l etude) dans le bras chimiotherapie perioperatoire. Cet article publiedanslencet Oncology rapporte les resultats a long terme de cette etude avec les donnees de SG. Avec un suivi median de 8,5 ans, la SG, bien que meilleure dans le bras chimiotherapie perioperatoire, n etait pas statistiquement differenteentrelesdeuxbras(61,3moisdesg mediane versus 54,3 mois). En revanche, le benefice en SSP etait confirme (20,9 mois de mediane de SSP versus 12,5 mois). chirurgie curative de cancer colorectal resecables d emblee associee a une chimiotherapie selon le schema FOLFOX perioperatoire est la strategie medicochirurgicale a mettre en œuvre dans cette situation. Pour citer cet article : Payance A, Lecomte T. Traitement de cancer colorectal : quoi de neuf? Hepato Gastro 2014 ; 21 : doi : /hpg doi: /hpg HEPATO-

2 Traitement adjuvant par chimiotherapie intraarterielle hepatique apres resection chirurgicale de metastases de cancer colorectal Goere D, Benhaim L, Bonnet S, et al. Adjuvant chemotherapy after resection of colorectal liver metastases in patients at high risk of hepatic recurrence: a comparative study between hepatic arterial infusion of oxaliplatin and modern systemic chemotherapy. Ann Surg 2013 ; 257 : Il s agit d une etude prospective qui a evalue chez 98 patients l inter^et de la chimiotherapie intra-arterielle (CIA) en traitement adjuvant apres resection chirurgicale de metastases de CCR. Les patients ont ete randomises en deux groupes et ont reçu, soit une CIA a base d oxaliplatine associee a du 5-FU intraveineux (groupe CIA) soit une association standard intraveineuse (IV) de chimiotherapie cytotoxique et de therapies ciblees (groupe IV). Le nombre median de CIA reçues par patients etait de 7. Apres un suivi median de 60 mois (51-81 mois), la SG a trois ans etait comparable dans les deux groupes (75 % dans le groupe CIA versus 62 % dans le groupe IV, p = 0,17). En revanche, il existait une difference significative de SSP a trois ans dans le groupe CIA comparativement au groupe IV (33 % versus 5%, p < 0,0001). En analyse multivariee, l utilisation de la chimiotherapie adjuvante intra-arterielle hepatique et le statut R0 de la resection hepatique etaient des facteurs predictifs independants de meilleure SSP. Revue bibliographique majorite des recidives apres resection de metastases sont localisees dans le foie, ce qui rend conceptuellement pertinente l approche de la chimiotherapie intra-arterielle. A la fin des annees 1990, l inter^et potentiel de la chimiotherapie intra-arterielle en adjuvant apres resection de metastases a ete rapporte dans deux etudes randomisees qui comparaient la chimiotherapie intra-arterielle, d une part, a une chimiotherapie systemique par 5-FU et, d autre part, a la chirurgie seule. Ces deux etudes etaient en faveur de la chimiotherapie intraarterielle pour la survie sans recidive hepatique. L etude prospective non contr^olee rapportee par Goere et al. suggere unbenefice sur la survie sans progression chez des patients traites par chimiotherapie intra-arterielle comparativement a une chimiotherapie systemique intraveineuse «moderne» a base de traitements cibles. Les auteurs soulignent egalement la faisabilite de la technique et la relative bonne tolerance de la chimiotherapie intra-arterielle a base d oxaliplatine. Pour la pratique courante, il serait interessant de developper de nouveaux biomarqueurs afin de selectionner les patients les plus a risque de recidive apres resection chirurgicale de metastases pour qu ils puissent beneficier de cette option therapeutique actuellement limitee a des centres experts. Un nouveau traitement locoregional qui semble prometteur : la radioembolisation Hendlisz A, Van den Eynde M, Peeters M, et al. Phase III trial comparing protracted intravenous fluorouracil infusion alone or with yttrium-90 resin microspheres radioembolization for liver-limited metastatic colorectal cancer refractory to standard chemotherapy. J Clin Oncol 2010 ; 28 : Les auteurs ont evalue l inter^et et la tolerance de la radioembolisation hepatique au moyen du radionucleotide Yttrium-90 fixe sur des microspheres de resines dans le traitement de metastases de CCR. Dans cette etude randomisee de phase III, les patients ont reçu, soit un traitement par radioembolisation (bras B) associe a un traitement par 5-FU intraveineux continu (j1 a j14 toutes les 3 semaines), soit un traitement par 5-FU seul (bras A). mediane de temps jusqu a progression hepatique etait de 2,1 mois dans le groupe A et 5,5 mois dans le groupe B, et la difference etait statistiquement significative (HR = 0,38 ; IC 95 % 0,20-0,72 ; p = 0,003). Aucune difference de SG ou de taux de reponse n a ete mise en evidence entre les deux bras de traitement. L incidence des effets secondaires apres randomisation etait faible et comparable entre les deux groupes. L absence de difference de survie globale dans cet essai, qui n etait pas le critere de jugement principal, peut ^etre expliquee par un switch rapide vers une deuxieme ligne de traitement dans le bras contr^ole. A noter que les resultats de cette etude montraient des limites dans l utilisation des criteres RECIST comme moyen d evaluation de la reponse tumorale apres radioembolisation. Les auteurs suggerent que le recours a des techniques d imagerie fonctionnelle au moyen de l IRM ou du TEP-scan est plus adapte pour evaluer ce type de traitement local «cible» comme cela a ete egalement rapporte pour les therapies ciblees systemiques antiangiogeniques. Malgre un effectif de 44 patients, cette etude de phase III a montrele benefice de la radioembolisation a l yttrium associe au 5-FU en termes de survie sans recidive. Bien que non accessible dans tous les centres français, la radioembolisation a l Yttrium est une HEPATO HEPATO- 539

3 option therapeutique efficace et bien toleree qui doit ^etre proposee chez des patients atteints de metastases isolees, ne pouvant beneficier d un traitement curatif. Valeur pronostique de la tumeur primitive en place dans le cancer colorectal metastatique Ferrand F, Malka D, Bourredjem A, et al. Impact of primary tumour resection on survival of patients with colorectal cancer and synchronous metastases treated by chemotherapy: results from the multicenter, randomised trial Federation Francophone de Cancerologie Digestive Eur J Cancer 2013 ; 49 : En cas de CCR metastatique avec primitif en place, asymptomatique, la resection de la tumeur primitive est controversee. Dans le cadre de l essai randomise multicentrique FFCD 9601 qui avait pour objectif de comparer quatre schemas de chimiotherapie en premiere ligne dans le CCR metastatique, les auteurs ont etudie, dans le sousgroupe des patients avec synchrones (n = 216 patients), la valeur pronostique de la resection de la tumeur primitive. Parmi ces patients, 70 % avaient eu une resection du primitif avant l inclusion. Les patients dont la tumeur primitive avait ete resequee ou non resequee etaient comparables a l inclusion en ce qui concerne l ^age, le statut OMS, le nombre de sites metastatiques, les phosphatases alcalines. Tres logiquement, la localisation rectale du primitif etait significativement moins frequente chez les patients ayant eu une resection (14 % versus 35 %). Les medianes de SSP et de SG etaient significativement plus elevees dans le groupe des patients avec une tumeur primitive resequee (5,1 versus 2,9, p = 0,001 et 16,3 versus 9,6, p < 0,0001). En analyse multivariee, la resection de la tumeur primitive etait le facteur pronostique le plus significativement associe a une meilleure SSP (HR = 0,5, IC 95 % : 0,4-0,8, p = 0,0002) et ainsi qu a une meilleure SG (HR = 0,4, IC 95 % : 0,3-0,6, p < 0,0001). Ce travail fonde sur l analyse retrospective de donnees enregistrees de façon prospective suggere que la resection de la tumeur primitive est associee a un benefice de survie chez les patients pris en charge pour synchrones de cancer colorectal. Des biais sont cependant possibles tels que l exerese du primitif plus frequente en cas d extension limitee de la maladie metastatique comme le laisse suggerer une concentration plus elevee d ACE dans le groupe des patients sans resection de la tumeur primitive. Un essai randomise français qui va evaluer l inter^et de la resection du primitif sur la survie en cas de metastases synchrones de cancer colorectal devrait prochainement debuter. Elargissement du spectre d alterations moleculaires tumorales de la voie RAS comme facteur predictif de l efficacite des anticorps monoclonaux therapeutiques anti-egfr Douillard JY, Oliner KS, Siena S, et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med 2013 ; 369 : Le statut mutationnel tumoral de l exon 2 de l oncogene KRAS dans le CCR metastatique (mute dans environ 40 % des cas) a ete valide comme le premier biomarqueur moleculaire predictif de la reponse a un traitement anti- EGFR (epidermal growth factor receptor) par cetuximab ou panitumumab. Cependant, sa capacite de predire l effet de ces traitements anti-egfr est relativement limitee dans la mesure ou, parmi les patients traites pour une tumeur non mutee KRAS, environ 50 % seulement vont repondre au cetuximab ou au panitumumab. Compte tenu de ce resultat, d autres alterations moleculaires tumorales, en particulier au niveau d autres acteurs de la voie «RAS», pourraient ^etre associees a la resistance aux anti-egfr. Les auteurs ont reanalyse l essai de phase 3 PRIME, qui avait demontre la superiorite de l association FOLFOX-panitumumab sur le schema FOLFOX seul en premiere ligne de traitement du CCR metastatique non mute sur l exon 2 de KRAS. L analyse moleculaire des tumeurs des patients inclus dans l etude a ete etendue aux exons 3 et 4 de KRAS, aux exons 2, 3 et 4 de NRAS et a l exon 15 de BRAF pour les patients avec les tumeurs KRAS non mutees. Une mutation supplementaire de «RAS»aete trouvee chez 17 % des patients classes initialement KRAS non mute (KRAS exon 3:4%;exon4:6%;NRAS exon2:3%;exon3: 4%;exon4:0%).ChezlespatientsNRAS et KRAS non mutes (dit «RAS» sauvage), la mediane de SSP (critere de jugement principal de l essai) etait significativement meilleure dans le bras FOLFOX-panitumumab que dans le bras FOLFOX seul (10,1 versus 7,9 mois, HR = 0,72 ; IC 95 % = 0,58-0,90, p = 0,004), de m^eme que la SG (26,0 versus 20,2 mois, HR = 0,78 ; IC 95 % = 0,62-0,99, p = 0,04). prise en compte de ces nouvelles mutations de KRAS et NRAS ameliore la selection des patients atteints d un cancer colorectal 540 HEPATO-

4 metastatique candidats a un traitement par panitumumab. A noter que lors de l analyse initiale, la difference de survie globale n etait pas significative chez les patients non mutes sur l exon 2 de KRAS alors qu avec celle-ci, qui tenait compte d une caracterisation plus elargie de RAS, la survie globale etait significativement meilleure avec l association FOLFOX-panitumumab. Les plateformes de biologie moleculaire financees par l INCa se sont rapidement adaptees a ces nouveaux resultats pour proposer ces analyses supplementaires chez les patients candidats a un anti-egfr. Quelle therapie «ciblee» en premiere ligne de traitement dans le cancer colorectal metastatique? Heinemann V, von Weikersthal LF, Thomas Decker T, et al. Randomized comparison of FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: German AIO study KRK-0306 (FIRE-3). J Clin Oncol 2013 ; (Suppl. LBA 3506). (Donnees actualisees et presentees lors du dernier congres europeen ESMO 2013). L etude contr^olee randomisee multicentrique FIRE 3 est la premiere qui a compare en premiere ligne metastatique deux therapies ciblees actives dans le traitement des CCR metastatiques. Heinemann et al. ont evalue le taux de reponse objective (RO) qui etait l objectif principal, la SG et la SSP chez 592 patients traites en premiere ligne metastatique pour un CCR metastatique par l association FOLFIRI/bevacizumab versus l association FOLFIRI/cetuximab. Le taux de RO ainsi que la SSP etaient comparables dans les deux groupes. SG etait significativement amelioree dans le groupe des patients traites par FOLFIRI/cetuximab (28,7 mois versus 25 mois, p = 0,017). Le statut tumoral «RAS» a ete etudie chez 455 patients. Les patients avec une tumeur «RAS» sauvage avaient une SG significativement augmentee dans le groupe FOLFIRI/cetuximab comparativement au groupe FOLFIRI/bevacizumab (33,1 mois versus 25,9 mois, p = 0,01). Aucune difference de SSP et de taux de RO n a ete mise en evidence chez les patients «RAS sauvage» entre les deux groupes de traitement. Il Revue bibliographique s agit d une etude negative puisque l objectif principal n a pas ete atteint. Le double cross over realise pour la deuxieme ligne de traitement (48 % des patients traites dans le bras a base de cetuximab ont reçudubevacizumab en 2 e ligne et 42,9 % des patients traites dans le bras a base de bevacizumab ont reçu un anti-egfr en 2 e ligne) complique toutefois l interpretation des resultats. L analyse restreinte aux patients «RAS sauvage» suggere que la detection precoce et systematique du statut mutationnel tumoral «RAS» permettrait de selectionner des patients chez qui les anti-egfr en premiere ligne de traitement metastatique du cancer colorectal pourraient apporter un benefice de survie par rapport a l administration d un traitement a base de bevacizumab en premiere ligne. Cependant, l amelioration de la survie globale sans amelioration de la survie sans progression n a pu ^etre expliquee clairement. Dans l attente d une hypothese biologique satisfaisante pour expliquer ces resultats, les donnees de cette etude ne permettent pas de conclure que l association FOLFIRI/cetuximab est le schema le plus efficace en premiere ligne metastatique chez les patients traites pour une tumeur «RAS sauvage» Apres echec d une premiere ligne de chimiotherapie a base de bevacizumab, inter^et du maintien du blocage de l angiogenese lors de la ligne suivante Bennouna J, Sastre J, Arnold D, et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. ncet Oncol 2013 ; 14 : L etude TML18147 de phase III a evalue, chez 820 patients, l inter^et de poursuivre un traitement antiangiogenique anti-vegf (vascular endothelial growth factor) (le bevacizumab) chez des patients traites pour un CCR metastatique en progression apres une premiere ligne de chimiotherapie a base de bevacizumab. Apres echec d une premiere ligne de chimiotherapie du type FOLFOX ou FOLFIRI associe aubevacizumab, une seconde ligne de traitement etait debutee a base d oxaliplatine pour les patients qui avaient reçu de l irinotecan en premiere ligne, et inversement, en association au bevacizumab dans un bras de traitement, sans bevacizumab dans le second bras. Dans le groupe de patients traites en deuxieme ligne par bevacizumab, la SG etait significativement amelioree (11,2 mois versus 9,8 mois, HR = 0,83 [0,71-0,97], IC 95 % = 0,69-0,94 ; p = 0,0062), de m^eme, que la SSP (5,7 mois versus 4,1 mois, HR = 0,68, IC 95 % = 0,59-0,78 ; p < 0,0001). Les taux de reponse objective et la tolerance n etaient pas statistiquement differents entre les deux bras de traitement. HEPATO HEPATO- 541

5 L essai TML suggere l inter^et d un blocage prolonge de la voie du VEGF en association aux chimiotherapies standard au-dela de la premiere ligne de traitement. Cette etude pose la question du mecanisme de resistance du bevacizumab qui semble different de celui des chimiotherapies standard. Les resultats de plusieurs autres etudes plaident en faveur de cette hypothese selon laquelle l inhibition de la voie du VEGF est efficace au-dela de la premiere ligne malgre l apparition de resistances a l irinotecan ou a l oxaliplatine. Ces resultats sont particulierement interessants pour les patients «RAS mute» ne pouvant avoir des anti-egfr apres echec des anti-vegf. Le benefice est toutefois modeste sur la survie et la question de l evaluation du «co^ut-efficacite» de cette strategie merite d ^etre posee. Apres l echec de plusieurs lignes de chimiotherapies «modernes» Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al. CORRECT Study Group Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. ncet 2013 ; 381 : Les resultats de cette etude randomisee multicentrique de phase III ont abouti a l autorisation de mise sur le marcheen 2013 du regorafenib en monotherapie en derniere ligne metastatique du CCR. Les auteurs ont evalue chez 760 patients l effet du regorafenib associe aux soins de support comparativement au placebo associe aux soins de support, apres echec d au moins trois lignes de chimiotherapie. Le regorafenib, une petite molecule antiangiogenique inhibitrice multi-cibles de recepteurs a activite tyrosine kinase dont les recepteurs du VEGF (VEGF-R), etait administre a la dose de 160 mg/j, trois semaines sur quatre. Les patients inclus etaient particulierement selectionnes car leur Performance Status etait 0 ou 1 au moment de l inclusion. tumeur etait KRAS mute chez 57 % des patients. mediane de SG etait significativement amelioree dans le groupe regorafenib comparativement au groupe placebo (6,4 mois versus 5 mois, HR = 0,77, IC 95 % = 0,64-0,94 ; p = 0,0052). tolerance de ce traitement etait plut^ot moyenne car une diminution des doses a ete necessaire chez plus de la moitie des patients inclus. Les effets secondaires de grade 3 etaient principalement le syndrome main-pied (17 %), la fatigue (10 %), la diarrhee (7 %) et l hypertension arterielle (7 %). Bien que le benefice apporte par ce traitement est modeste, le regorafenib (Stivarga 1 ) apporte tout de m^eme un benefice de survie chez les patients en bon etat general apres echec des therapies modernes en derniere ligne de traitement du cancer colorectal metastatique KRAS sauvage ou mute. Le regorafenib constitue un traitement de choix dans cette indication chez les patients avec un etat general conserve. Intensification de la chimiotherapie dans les formes non resecables ou potentiellement resecables : des resultats prometteurs Ychou M, Rivoire M, Thezenas S, et al. A randomized phase II trial of three intensified chemotherapy regimens in first-line treatment of colorectal cancer patients with initially unresectable or not optimally resectable liver metastases. The METHEP trial. Ann Surg Oncol 2013 ; 20 : Le but de cette etude de phase II randomisee etait d evaluer l inter^et d une intensification de chimiotherapie chez des patients avec de CCR potentiellement resecables ou non resecables, selon quatre bras de traitement : chimiotherapie par FOLFOX4 ou FOLFIRI (groupe temoin, n = 30), par FOLFIRI haute dose (n =32), FOLFOX haute dose (n = 30) et FOLFIRINOX (n =30). Les taux de reponse objective selon les criteres RECIST apres quatre cures (critere principal de jugement) etaient respectivement de 33 %, 47 %, 43 % et 57 % associes a des taux de resecabilite secondaire de 40 %, 59 %, 53 % et 67 %. morbidite operatoire etait la plus elevee dans le groupe FOLFIRINOX (23 % versus 7 % dans le groupe temoin). Les resultats de cette etude suggerent que la strategie d intensification de la chimiotherapie au moyen du schema FOLFIRINOX chez des malades selectionnes avec la perspective d une resection secondaire en cas de reponse tumorale marquee permet d obtenir les taux de reponse et de resecabilite secondaire les plus eleves au prix d une toxicite acceptable. Des etudes sont actuellement en cours avec des schemas d intensification de la chimiotherapie associee aux therapies ciblees. Liens d inter^ets : les auteurs declarent ne pas avoir de liens d inter^ets en rapport avec l article. & 542 HEPATO-