Dr. Djellali-Zemni Safia, Dr.Ragmoun Houssem Gynécologues obstétriciens - Tunisie. SAERM, ALGER Mai 2010

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Delphine Martel
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1 Dr. Djellali-Zemni Safia, Dr.Ragmoun Houssem Gynécologues obstétriciens - Tunisie SAERM, ALGER Mai 2010

2 INTRODUCTION Ménopause ou insuffisance ovarienne physiologique Phénomène inéluctable de l espèce humaine Si insuffisance ovarienne avant 40 ans = insuffisance ovarienne prématurée (IOP) Grande détresse QUEL SORT? QUELLE SOLUTION?

Si insuffisance ovarienne avant 40 ans = insuffisance

3 Insuffisance ovarienne: survient en moyenne à l âge de 51 ans : ménopause.

4 une aménorrhée primaire, ou secondaire (4-6 mois) survenant avant l âge de 40 ans associée à un taux de FSH > 30mUI/ml (2 reprises)

5 L IOP est de l ordre de 1 a 3 % de la population féminine 80% idiopathiques Physiopathologie : mythe ou réalité?

6 Patientes et méthodes 1000 patientes, service de Cytogénétique et de Biologie de la Reproduction(H.U. Farhat Hached Sousse),jan à déc patientes: étude prospective de fév à sept Critères d exclusion: Syndrome de Turner clinique, antécédents d hystérectomie, d ovariectomie, de radiothérapie pelvienne ou de chimiothérapie.

2008 80 patientes: étude prospective de fév. 2006 à sept.

7 Une échographie pelvienne (examinateur exclusif) La détection ou non de follicules ou de kystes ovariens a été précisée La surface des ovaires (S) est calculée à partir de la longueur (L) et la largeur (l) des ovaires: S= L x l x 0,8. La surface normale de l ovaire varie de 2 à 6 cm 2 Halligan et al., 2000

est calculée à partir de la longueur (L) et la largeur (l) des ovaires: S= L

8 Dosages hormonaux La FSH, la LH, la TSH et l IGF I ont été dosés par technique immunoradiométrique (IRMA) L Oestradiol, la Testostérone, la SDHEA et la Delta-4 androstènedione ont été dosés par technique radio immunologique (RIA)

Oestradiol, la Testostérone, la SDHEA et la Delta-4

9 les anticorps anti-thyroïdiens Les anticorps anti-peroxydase (RIA) Les anticorps anti-thyroglobuline (IRMA) les anticorps anti-surrénale et les anticorps anti-ovaire La détection des anticorps anti-surrénale et des anticorps anti-ovaire par immunofluorescence indirecte (IFI) chez les patientes ayant un caryotype normal

anticorps anti-ovaire La détection des anticorps anti-surrénale et des

10 Une analyse chromosomique a été réalisée par l établissement du caryotype Lorsque la formule chromosomique s avérait normale, nous avons recherché une monosomie X en faible mosaïque par la technique d Hybridation In Situ Fluorescente (FISH) sur noyaux interphasiques. Recherche de prémutation du gène FMR1 chez les patientes n ayant pas de remaniements chromosomiques

mosaïque par la technique d Hybridation In Situ Fluorescente (FISH) sur noyaux

11 1. Profil clinique 2. Profil hormonal 3. Données de l échographie pelvienne 4. Profil génétique 5. Profil immunologique

12 Répartition selon l âge (âge moyen 26,78 ± 7,86 ans) Age en années

13 Les antécédents familiaux: Notion d aménorrhée primaire ou secondaire: 26,3% Notion de stérilité ou d infertilité: les apparentés de 20%patientes Notion de retard mental: 6,3% Consanguinité parentale: 33,8% patientes Maladie auto-immune: 12,5%

apparentés de 20%patientes Notion de retard mental: 6,3%

14 Les antécédents personnels: Maladie auto-immune: 15 cas (18,75%) 2 patientes sont atteintes d une acromégalie 25 patientes sont mariées: Grossesses (11 patientes) Avortements à répétition (1 cas) Infertilité (13 patientes)

25 patientes sont mariées: Grossesses (11 patientes)

15 Répartition selon le type d aménorrhée Aménorrhée primaire: 43,2% Aménorrhée secondaire: 56,8% patientes p e s aménorrhée primaire aménorrhée secondaire Age en années Répartition des patientes selon le type de l aménorrhée et l âge

0 16-20 21-25 26-30 31-35 36-40 aménorrhée primaire aménorrhée

16 Distribution en fonction des paramètres clinique Le groupe A: patientes atteintes d aménorrhée primaire avec impubérisme (n=13) Le groupe B: patientes ayant une aménorrhée primaire avec une puberté incomplète (n=24) Le groupe C: patientes ayant une aménorrhée secondaire (n=43)

groupe B: patientes ayant une aménorrhée primaire avec une puberté

17 Paramètres cliniques chez les 3 groupes Développem. pubertaire Groupe A (n=13) Groupe B (n=24) Groupe C (n=43) absent partiel normal Aménorrhée primaire primaire secondaire Age du diagnostic Taille IMC 20,15±3,93 (16-30) 158,46±7,82 ( ) 20,45±2,72 (17,31-25,96) 24,83±5,62 (17-37) 158,54±6,34 ( ) 21,22±2,57 (16,18-25,63) 29,88±8,28 (17-40) 158,81±7,07 ( ) 23,59±4,94 (17,85-44,53) p <10-3 0,98 0,01

primaire secondaire Age du diagnostic Taille IMC 20,15±3,93 (16-30) 158,46±7,82 (150-175) 20,45±2,72

18 Caractéristiques cliniques de l IOP selon les études Massin et al., 2004 Massin et al., 2006 Ben Ali et al., 2006 Notre étude Nombre de patientes Age (médiane) (26) 20,4± (27, 5) (25) Aménorrhée primaire 16 (26%) 41 (65%) 11 (37%) 37 (46,3%) Aménorrhée secondaire 45 (74%) 22 (35%) 19 (63%) 43 (53,8%) Puberté normale 56 (92%) 22 (35%) 30 (100%) 43 (53,75%) Maladie auto-immune associée 5 (8,19%) 6 (9,5%) - 15 (18,75%) ATCD familiaux d IOP 9 (14,75%) 10 (16%) 3 (10%) 21 (26,3%) ATCD familiaux de maladies Autoimmune (12,5%)

(65%) 11 (37%) 37 (46,3%) Aménorrhée secondaire 45 (74%) 22 (35%) 19 (63%) 43 (53,8%) Puberté normale 56 (92%) 22 (35%) 30 (100%) 43 (53,75%)

19 Résultats des explorations hormonales Moyenne ± DS extrêmes FSH (mui/ml) 76,26 ± 36, LH (mui/ml) 31,04 ± 12, Estradiol (pg/ml) 22,13 ± 14, Testostérone (ng/ml) 0,49 ± 0,22 0,1-1,1 Androstènedione (ng/ml) 1,16 ± 1,12 0,1-8,3 DHEA Sulfate (ng/ml) 1296,78 ± 736, TSH (mui/l) 3,43 ± 5,73 0,01-50 IGF I (ng/ml) 255,25±109,

(ng/ml) 0,49 ± 0,22 0,1-1,1 Androstènedione (ng/ml) 1,16 ± 1,12 0,1-8,3 DHEA Sulfate

20 Résultats des explorations hormonales Groupe A (n=13) Groupe B (n=24) Groupe C (n=43) P FSH (mui/ml) 91,9±33,42 70,14±35,05 74,88±37,77 0,21 LH (mui/ml) 27,96±10,33 29,9±10, 32,06±14,26 0,55 Estradiol (pg/ml) 25,23±12,54 21,66±17,7 21,46±12,64 0,69 Testostérone (ng/ml) 0,45±0,18 0,52±0,15 0,5±0,25 0,58 Δ4androstènedione (ng/ml) 0,92±0,45 1,32±1,15 1,22±1,42 0,62 DHEAS (ng/ml) 831,33±608, ±547,8 1293,16±875,96 0,14 TSH (mui/ml) 3,39±3,27 2,85±1,52 3,77±7,59 0,85 IGF I (ng/ml) 265,61±127,83 229,16±101,86 266,67±107,34 0,38

Testostérone (ng/ml) 0,45±0,18 0,52±0,15 0,5±0,25 0,58 Δ4androstènedione (ng/ml) 0,92±0,45 1,32±1,15 1,22±1,42 0,62 DHEAS (ng/ml)

21 La FSH: FSH > 30 mui/ml vérifiée à deux reprises à 4 à 6 semaines d intervalle diagnostic de l IOP. Ce taux est comparable à celui retrouvé dans la majorité des études rapportées Massin et al., 2004 ; Massin et al., 2006 L œstradiol taux souvent < 50 pg/ml du fait de la déplétion des follicules. Lorsqu il est normal activité folliculaire résiduelle La LH Le taux de LH élevé souvent > 10 mui/ml Massin et al., 2006 Dans notre série, le taux de LH était entre mui/ml

22 Données de l échographie pelvienne (3 groupes) Groupe A Groupe B Groupe C p Longueur des ovaires (cm) 1,77±0,2 1,45±0,63 2,34±1,14 0,16 Surface des ovaires (cm 2 ) 1,85±0,57 1,83±1,25 2,34±1,14 0,46 Présence de follicules Ovaires non vus 7,69% 8,33% 46,51% < ,92% 66,66% 32,55% 0,002

23 La présence de follicules à l échographie: prédictive d une reprise du fonctionnement ovarien Conway et al., 1996 En cas d aménorrhée primaire: des ovaires en bandelettes à l échographie dans 50% En cas d aménorrhée primaire avec des ovaires normaux à l échographie, des follicules (< 10 mm) peuvent se voir (mutation du récepteur à la FSH) Beck-Peccoz et al., 2005 Des kystes de l ovaire peuvent être observés en cas de mutation du récepteur à la LH

24 BUT: Évaluer la prévalence des anomalies chromosomiques (monosomie X en faible mosaïque ) chez une large série de 1000 tunisiennes atteintes d IOP a caryotype normal. Période: Janv 96 à dec 2OO8 Comment: Hybridation In Situ Fluorescente (FISH)

25 Fréquence des anomalies chromosomiques

26 Résultat de FISH Moyenne du taux de mosaicisme chez la population témoin = 2,33 % ± 1,34 23 patientes avaient un taux de mosaicisme supérieur à 4 %

27 Liées aux autosomes : Mutation du récepteur de la FSH Syndrome du blépharophimosis / ptosis Syndrome APCED Ataxie Télangiectasie Galactosémie, Syndrome de Perrault Mutations du gène de l aromatase Liées au chromosome X : Anomalie de nombre: Syndrome de Turner Triple X Anomalie de structure: Chromosome X en anneau Délétion, translocation du chromosome X Anomalie génique Gène FMR1 ( syndrome de X fragile) Géne BMP 15.

28 Recherche de la prémutation du gène FMR1 20 % : évoque un risque de prémutation. Répartition de la prémutation du gène FMR1 Groupe A (n=13) Groupe B (n=24) Groupe C (n=43) p Amplification seul allèle d un 2/13 (15,38%) 4/24 (16,66%) 10/43 (23,25%) 0,73

29 Anticorps anti-thyroïdiens: détectés chez 20 patientes Les anticorps anti-ovaire: détectés chez 8 patientes (5 avaient des anticorps anti-surrénale) Chez 3 autres patientes, nous avons uniquement détecté la présence d anticorps anti-surrénale A B A : détection des anticorps anti-zone pellucide des follicules ovariens (IFI) B : détection des anticorps anti-surrénale (IFI)

30 LES ANTICORPS ANTI-OVAIRE Aucune des patientes atteintes de thyroïdite d Hashimoto ou de maladie de Basedow n avait d anticorps anti-ovaire Actuellement les méthodes immuno-enzymatiques: préférables à l IFI sur coupes tissulaires meilleure standardisation des antigènes à tester et leur lecture est automatisable Kelkar et al., 2005 De plus, l IFI: peu spécifique pour détecter les anticorps anti-ovaire (taux de faux positifs peut atteindre 30%) Novosad et al., 2003

31 Conclusion L IOP n est pas une pathologie exceptionnelle. Souvent après une enquête clinique exhaustive, aucune étiologie n est retrouvée d où l intérêt de l étude cytogénétique en particulier la technique FISH pour évaluer le taux réel de mosaicisme (monosomie X en faible mosaïque) Un conseil génétique doit être prodigué aux patientes et à leurs familles lorsque une anomalie chromosomique ou génique est retrouvée.ceci doit tenir compte du risque de récurrence de l IOP dans la famille et surtout d un déséquilibre chromosomique plus grave pouvant donner des pathologies polymalformatives.

32 Diagnostic positif : FSH > 30 mui/ml à 2 reprises à 4 semaines d intervalle LH Estradiol Echographie Pelvienne Caryotype Normal Anomalie chromosomique Recherche monosomie X par FISH pas de mosaïcisme mosaïcisme Étude du gène FMR1 FMR1 normal FMR1 prémuté Contexte auto-immun ou TSH > 5 mui/l Étude immunologique Traitement substitutif Conseil génétique

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